TORVACARD 20 tbl flm 30x20 mg (blis.Al/Al)

k z pomocných látok tohto lieku,
– s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz
na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt,
– počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa
zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu TORVACARDOM ukončiť (pozri časť 4.8).
TORVACARD by sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo
alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

V „post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy [CK] (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota
kreatínkinázy (CK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
– renálne poškodenie
– hypotyreóza
– pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie
– pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi
– pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu
– u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od
prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, v ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, napr. pri interakciách (pozri časť 4.5) a u špeciálnych skupín pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej
možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby
– Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť
zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo horúčkou.
– Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty
CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
– Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK
zvýšené na ≤5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
– Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie
atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
– Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10-krát
ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi
Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako napríklad inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade CYP3A4 inhibítorov, sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča a preto je nutné zvážiť pozastavenie liečby atorvastatínom, keď sa pacientovi podáva kyselina fusidová (pozri časť 4.5).


Liečba detí

Bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Intersticiálna pľúcna choroba

Pri užívaní statínov, zvlášť pri dlhodobej terapii boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej pľúcnej choroby (pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie na vznik intersticiálnej pľúcnej choroby liečba statínmi sa má prerušiť.

Pomocné látky
TORVACARD obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, s deficitom Lapp-laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a je substrátom transportných proteínov napr. transportéra OATP1B1. . Súbežné podávanie liečiv, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportnými proteínmi, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám
atorvastatínu v plazme a k zvýšenému riziku myopatie. Zvýšené riziko môže byť aj v prípade súbežného podávania atorvastatínu s liečivami, ktoré majú potenciál na indukciu myopatie, ako napríklad fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4
 
Ukázalo sa, že silné CYP3A4 inhibítory vedú k výraznému zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liečiv s atorvastatínom, sa má zvážiť nižšia počiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).
 
Stredné silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie, ktoré vyhodnocujú účinok amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín, neboli vykonané. Amiodarón aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto sa v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie po začatí liečby a po následnej úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. S ohľadom na duálny mechanizmus interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia vychytávania prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov) odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom, pretože podanie atorvastatínu s oneskorením po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinky rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je však neznámy a ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, pacienti sa majú pozorne sledovať
z hľadiska účinnosti.

Transportérové inhibítory

Transportérové inhibítory (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície pečeňového vychytávania transportérov na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, je nutné znížiť dávku a pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska účinnosti (pozri Tabuľku 1).

Gemfibrozil/fibráty

Použitie samotných fibrátov je spojené s poruchami svalovej sústavy, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri súbežnom podávaní fibrátov a atorvastatínu. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, atorvastatín sa má podávať v najnižšej možnej dávke, pri ktorej je dosiahnutý terapeutický cieľ a pacient sa má sledovať (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie samotného ezetimibu je spojené s poruchami svalovej sústavy, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto ochorení môže byť vyššie pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Títo pacienti sa majú klinicky monitorovať.
 
Kolestipol

Keď sa kolestipol podal spolu s TORVACARDom, plazmatická koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa znížila (približne o 25 %). Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podaní TORVACARDu a kolestipolu vyšší než pri samostatnom podaní týchto liečiv.

Kyselina fusidová
 
Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Tak ako pri iných statínoch, svalové poruchy, vrátane rabdomyolýzy, boli hlásené v priebehu postmarketingového sledovania kombinácie atorvastatínu a kyseliny fusidovej. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.


Účinky atorvastatínu na iné súbežne užívané lieky
 
Digoxín
Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva
Súbežné podávanie TORVACARDu a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu plazmatickej koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.
 
Warfarín
 V klinickej štúdii u pacientov, ktorí boli chronicky liečení warfarínom, súbežné podávanie atorvastatínu 80 mg denne spôsobilo počas prvých 4 dní liečby mierne skrátenie protrombínového času o 1,7 sekundy, ktorý sa však do 15 dní znormalizoval. Aj keď boli hlásené iba ojedinelé prípady klinicky významných interakcií antikoagulačných liečiv, u pacientov, ktorým sú podávané kumarínové antikoagulanty sa má protrombínový čas určovať pred začatím liečby atorvastatínom a u starších pacientov dostatočne často, aby bolo možné sa uistiť, že nedošlo k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Ako náhle sa zaznamená stabilný protrombínový čas, možno protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávkovanie atorvastatínu alebo je jeho podávanie prerušené, je nutné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanty, sa liečba atorvastatínom nespája s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času.



Tabuľka 1: Účinky súbežne podávaných liečiv na farmakokinetiku atorvastatínu
 

Súbežne podávané liečivo a dávkovanie	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dní (dni 14 až 21)	40 mg v 1. dni, 10 mg v 20. dni	↑ 9,4 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nevyhnutné, dávka atorvastatínu nesmie presiahnuť 10 mg denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg raz denne počas 28 dní	↑ 8,7 násobne
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg raz denne počas 4 dní	↑ 5,9 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nutné, odporúča sa nižšia udržiavacia dávka atorvastatínu. Ak dávka presiahne 20 mg, odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg raz denne počas 8 dní	↑ 4,4 násobne
Sakvinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID (od dní 5-7, zvýšenie na 400 mg BID v 8. dni), dni 5-18, 30 min po podaní atorvastatínu	40 mg raz denne počas 4 dní	↑ 3,9 násobne	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu nutné, odporúča sa nižšia udržiavacia dávka atorvastatínu. Ak dávka presiahne 40 mg, odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 3,3 násobne
Itrakonazol 200 mg raz denne, 4 dni	40 mg jediná dávka	↑ 3,3 násobne
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 2,5 násobne
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 4 dní	↑ 2,3 násobne
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 dní	10 mg raz denne počas 28 dní	↑ 1,7 násobne^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Grapefruitová šťava , 240 ml raz denne *	40 mg, jediná dávka	↑ 37%	Počas liečby atorvastatínom sa neodporúča pitie veľkého množstva grapefruitovej šťavy.
Diltiazem 240 mg raz denne, 28 dní	40 mg, jediná dávka	↑ 51%	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
Erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, jediná dávka	↑ 33%^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Amlodipín 10 mg, jediná dávka	80 mg, jediná dávka	↑ 18%	Žiadne špeciálne odporúčania.
Cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg raz denne počas 4 týždňov	↓ menej ako 1%^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Antacidá v tekutej forme obsahujúce horčík a hydroxid hlinitý, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg raz denne počas 4 týždňov	↓ 35%^	Žiadne špeciálne odporúčania.
Efavirenz 600 mg raz denne, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41%	Žiadne špeciálne odporúčania.
Rifampicín 600 mg raz denne, 7 dní (súbežné podávanie)	40 mg jediná dávka	↑ 30%	Ak je súbežné podávanie nutné, odporúča sa podávať atorvastatín a rifampicín simultánne a s klinickým monitorovaním.
Rifampicín 600 mg raz denne, 5 dní (separované dávky)	40 mg jediná dávka	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg jediná dávka	↑ 35%	Odporúča sa nižšia počiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
Fenofibrát 160 mg raz denne, 7 dní	40 mg jediná dávka	↑ 3%	Odporúča sa nižšia počiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

orvastatin Zentivations (see section 5.2).s may occur, such as interactions (see section 4.5) and special populations includin& Dáta určujúce x-násobnú zmenu predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním samotného atorvastatínu (napr. 1-násobok = žiadna zmena). Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).
# Pozri časti 4.4 a 4.5 pre klinický význam.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných CYP3A4. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 % a k zníženiu AUC aktívneho ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Veľké množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) však spôsobuje 2,5‑násobné zvýšenie AUC atorvastatínu a 1,3‑násobné zvýšenie AUC aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy (atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov).
^ Celková ekvivalentná aktivita atorvastatínu
Nárast je označený “↑”, pokles “↓”
BID = dvakrát denne; QID = štyrikrát denne



Tabuľka 2: Účinky atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liečiv

Atorvastatín a dávkovanie	Súbežne podávané liečivo
	Liečivo/Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg raz denne počas 10 dní	Digoxín 0,25 mg raz denne, 20 dní	↑ 15%	Pacientov liečených digoxínom treba starostlivo sledovať.
40 mg raz denne počas 22 dní	Perorálne kontraceptíva raz denne, 2 mesiace - noretindrón 1 mg -etinylestradiol 35 µg	↑ 28% ↑ 19%	Žiadne špeciálne odporúčania.
80 mg raz denne počas 15 dní	* Fenazón, 600 mg jediná dávka	↑ 3%	Žiadne špeciálne odporúčania.

& Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).
* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo
nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Nárast je označený “↑”, pokles “↓”

Deti a dospievajúci

Interakčné štúdie liek-liek boli vykonané iba u dospelých pacientov. Rozsah interakcií u detí nie je známy. U detí sa majú brať do úvahy hore spomenuté interakcie pre dospelých a varovania v časti 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).
 
Gravidita
TORVACARD je kontraindikovaný počas gravidity. (pozri časť 4.3). Bezpečnosť počas gravidity sa nestanovila. Neboli vykonané žiadne klinické štúdie s atorvastatínom u gravidných žien. Zriedkavo boli hlásené vrodené anomálie po vnútromaternicovej expozícii inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy v gravidite má malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov nemajú TORVACARD užívať gravidné ženy, ženy, ktoré chcú otehotnieť,
a pri podozrení na graviditu. Liečba TORVACARDom sa má prerušiť počas trvania gravidity alebo pokiaľ sa nestanoví, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná (pozri časť 5.3). Kvôli možným závažným nežiaducim účinkom, ženy užívajúce Atorvastatin Zentiva nemajú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

 V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách na 16 066 pacientoch (8755 atorvastatín vs. 7311 placebo) bol priemerný čas liečby 53 týždňov, 5,2% pacientov, ktorým bol podávaný atorvastatín, liečbu prerušilo kvôli nežiaducim účinkom v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.
Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi
z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami.
Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté
(≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé
(≤ 1/10 000).

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.
 
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.


Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.
 
Psychické poruchy
Menej časté: nočné mory, nespavosť.
 
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, porucha chuti, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie.
Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, krvácanie z nosa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: urtikária, vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém, Stevensov‑Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuchy kĺbov, bolesti chrbta.
Menej časté: bolesti krčnej chrbtice, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy skomplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi.
Menej časté: moč pozitívny na biele krvinky.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených TORVACARDom
pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali
prerušenie liečby. Klinicky významné (viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených TORVACARDom}, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených TORVACARDom (pozri časť 4.4.)

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· Sexuálna dysfunkcia
· Depresia
· Výnimočné prípady instersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie
Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu,
pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby pridružiť podpornú liečbu. Majú sa vykonať
pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG-CoA reduktázy,

ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento enzým katalyzuje premenu3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.
V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL)a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDLa sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc.
Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % –50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
 
V 8-týždňovej multicentrickej otvorenej štúdii s možnosťou predĺženia o variabilný čas a podávaním atorvastatínu z humanitárnych dôvodov, bolo 335 pacientov, z ktorých 89 malo homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu. U týchto 89 pacientov bolo priemerné zníženie LDL‑cholesterolu približne 20%. Atorvastatín bol podávaný v dávkach až do 80 mg/deň.
 
Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia
aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.
Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) - 0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).
V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).
Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.
Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledovanie kardiovaskulárnej mortality a morbidity. Preto nie je známy klinický význam týchto pozorovaní pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebon = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).
Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený
v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 - 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.
Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď
atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).'
Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika  (%)	Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika (%) *	p-hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36%	100 oproti 154	1.1%	0.0005
Všetky kardiovaskulárne príhody a revaskularizačné zákroky	20%	389 oproti 483	1.9%	0.0008
Všetky koronárne príhody	29%	178 oproti 247	1.4%	0.0006

 
*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám,
p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientiek (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).
Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval
v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS
(“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri
diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez pozitívnej anamnézy
kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas
priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika  (%)	(Počet príhod (atorvastatín oproti placebu)	Zníženie absolútneho rizika (%) *	p-hodnota
Závažné kardiovaskulárne príhody (fatálny a nefatálny AIM, tichý IM, akútna smrť pri ICHS, nestabilná angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizácia, mŕtvica)	37%	83 oproti 127	3.2%	0.0010
IM (fatálny a nefatálny akútny IM, tichý IM)	42%	38 oproti 64	1.9%	0.0070
Mŕtvica (fatálna a nefatálna)	48%	21 oproti 39	1.3%	0.0163

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba
srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.
Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Predošlá náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL‑ cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 roka.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).
· Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 6 - 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov
a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.
U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo veku 10 - 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 - 9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom
v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.
Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality
v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín
v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z ≥98 % na
plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne
betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii
atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy sa pripisuje
biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie
u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli
porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Deti a dospievajúci:
V otvorenej 8 týždňov trvajúcej štúdii sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg
a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu
po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali
v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie:
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií
u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú
klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy
medzi mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia:
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Pečeňová insuficiencia:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi
16-násobne u C_max a AUC asi 11-násobne ) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie).

SLOC1B1 polymorfizmus:
Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1 c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). Geneticky poškodené vychytávanie prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov je možné u týchto pacientov. Možné dopady na účinok nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štyroch štúdiách in vitro a v jednej štúdii in vivo atorvastatín nevykazoval mutagénne a klastogénne účinky. Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny, ale vysoké dávky u myší (6 až 11-krát vyššie
po prepočítaní na hodnotu AUC_0–24h u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke), stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc.
Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývoj embrya alebo plodu. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny. Avšak po podaní maternálne toxických dávok bola pozorovaná fetálna toxicita u potkanov a králikov. Vývoj mláďaťa potkana bol oneskorený a bola znížená miera postnatálneho prežitia, keď boli samice vystavené vysokým dávkam atorvastatínu.
U potkanov existujú dôkazy o prestupe placentou. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
mikrokryštalická celulóza (E460), ťažký oxid horečnatý, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát, hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/Al blister, papierová skladačka;

Veľkosť balenia:

TORVACARD 10: 30 a 90 tabliet
TORVACARD 20: 30 a 90 tabliet
TORVACARD40: 30 a 90 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva, k. s., Praha, Česká republika


8. registračné číslA

10 mg: 31/0205/05-S
20 mg: 31/0206/05-S
40 mg: 31/0207/05-S


9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie
14.07.2005


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2011