TOPILEX 50 MG tbl flm 30x 50 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Použitie u detí
Existuje len málo informácií o použití tohto lieku u detí mladších ako 12 rokov.

Pacienti s pečeňovým a/alebo renálnym poškodením:
Pre pacientov so stredne závažným (klírens kreatinínu 30-69 ml/min) a závažným (klírens kreatinínu < 30 ml/min) renálnym poškodením sa odporúča začať polovicou dennej dávky a upravovať ju menšími krokmi a pomalšie ako obvykle. Ako pri všetkých pacientoch, rozvrh úpravy dávky sa má riadiť klinickým výsledkom s vedomím, že dosiahnutie rovnovážneho stavu u pacientov s renálnym poškodením môže pri každej zmene dávky trvať dlhšie. Pacientom so stredne závažným až závažným poškodením pečene môže dosiahnutie rovnovážneho stavu trvať 10 až 15 dní v porovnaní s 4 až 8 dňami u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
U pacientov s poškodením pečene treba topiramát podávať s opatrnosťou, keďže klírens topiramátu môže byť znížený.

Pacienti podrobujúci sa hemodialýze:
Topiramát sa odstraňuje z plazmy hemodialýzou a preto sa má v dňoch hemodialýzy podať dodatočná dávka topiramátu zodpovedajúca približne polovici dennej dávky. Dodatočná dávka topiramátu sa má podať v rozdelených dávkach na začiatku a po ukončení hemodialyzačnej procedúry. Dodatočná dávka sa môže líšiť v závislosti od druhu dialýzy a použitého zariadenia. Tak ako u ostatných pacientov, úprava dávky prebieha na základe klinickej odpovede (napr. kontrola záchvatov, predchádzanie nežiaducich účinkov).

Vysadenie dávky:
Antiepileptiká, vrátane topiramátu, treba vysadzovať postupne, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa dávky znižovali v týždňových intervaloch o 50-100 mg/deň.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

Liečba na profylaxiu migrény: V gravidite a u fertilných žien, ak sa nepoužíva účinná metóda antikoncepcie. V gravidite znamená výskyt záchvatov značné riziko pre matku a plod. Prevencia záchvatov topiramátom, za podmienky, že je podaný v tejto indikácii, preváži riziko vzniku malformácií. Avšak prevencia záchvatov migrény toto riziko nepreváži. Z tohto dôvodu je topiramát na profylaxiu migrény počas gravidity a u fertilných žien, ak sa nepoužíva účinná metóda antikoncepcie, kontraindikovaný (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek
Hlavná cesta eliminácie topiramátu a jeho metabolitov ide cez obličky. Opatrnosť je potrebná u pacientov so stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek. Z dôvodov zníženej eliminácie sa môže vyskytnúť akumulácia a dosiahnutie rovnovážneho stavu môže trvať dlhšiu dobu. Úpravu dávky treba vykonať
pomalšie ako zvyčajne (pozri časť 4.2).

Hydratácia
Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia. Hydratácia môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Liečba topiramátom môže znížiť potenie a to hlavne u detí. Aktivity ako sú cvičenie alebo expozícia teplému prostrediu môžu počas užívania topiramátu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov
súvisiacich s teplom (pozri časť 4.8).

Nefrolitiáza
Najmä u pacientov s predispozíciou na nefrolitiázu, existuje zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým súvisiacich príznakov a symptómov, akými sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku.

Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúca tvorba kameňov, výskyt nefrolitiázy v rodine a hyperkalciúriu. Žiaden z týchto rizikových faktorov nemôže počas liečby topiramátom spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov. Topiramát, ak sa užíva súčasne s inými liečivami, ktoré spôsobujú náchylnosť na nefrolitiázu (acetazolamid, triamteren, vitamín C >2g/deň), môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy. Počas

užívania topiramátu sa treba takejto liečbe ako aj ketogénnej diéte kvôli zvýšenému riziku výskytu fyziologických podmienok pre tvorbu obličkových kameňov vyhýbať.

Znížená funkcia pečene
U pacientov s poškodením pečene sa má topiramát používať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu môže byť znížený.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm so zatvoreným uhlom
U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal sekundárny glaukóm so zavoreným uhlom s akútnou myopiou (pozri tiež časť 4.8). Liečba zahŕňa vysadenie topiramátu a to tak rýchlo, ako sa len dá, podľa
uváženia ošetrujúceho lekára a primerané opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku.

Metabolická acidóza
S liečbou topiramátom sa spája hyperchloremická metabolická acidóza (t.j. zníženie bikarbonátu v sére pod rozsah normálnych hodnôt v neprítomnosti respiračnej alkalózy). Tento pokles bikarbonnátu v sére je
dôsledkom inhibičného účinku topiramátu na karboanhydrázu obličiek.
Vo všeobecnosti sa pokles bikarbonátu objavuje počas včasnej liečby, ale môže sa objaviť aj kedykoľvek počas liečby. Tento druh poklesu sa vyskytuje často, avšak zvyčajne býva mierny až stredne závažný (priemerný pokles o 4 mmol/l pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších u dospelých a približne 6mg/kg/deň u pediatrických pacientov). Zriedkavo pacienti zažili pokles hladín pod 10 mmol/l. Stavy, alebo liečby, ktoré sú predisponujúcimi faktormi pre acidózu (ako napríklad ochorenie obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, hnačka, chirurgické výkony, ketogénna diéta alebo niektoré liečivá) môžu mať aditívny účinok na zníženie bikarbonátu topiramátom.
Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov.

Chronická metabolická acidóza u pediatrických pacientov môže spôsobiť osteomaláciu (rachitídu) a spomaľovať rýchlosť ich rastu Účinok topiramátu na rast a kostné zmeny neboli u populácie pediatrických alebo dospelých pacientov systematicky skúmané.

V závislosti na základnom ochorení alebo liečbe, ktoré predisponujú metabolickej acidóze, sa odporúčajú pri liečbe topiramátom vyšetrenia bikarbonátu v sére. Ak sa vyvinie a perzistuje metabolická acidóza, je potrebné prehodnotiť dávku alebo topiramát vysadiť (s postupným znižovaním dávky).

Poruchy nálad/depresia
Počas liečby topiramátom bol pozorovaný zvýšený výskyt porúch nálad a depresie (pozri časť 4.8). Pacientov treba sledovať na príznaky depresie a ak je to potrebné, odporučiť im vhodnú liečbu.

Samovražedné sklony
V štádiu dvojito zaslepených klinických štúdií s topiramátom sa v schválených a skúmaných indikáciách menej často vyskytli samovražedné sklony (pozri časť 4.8). Pacientov (a opatrovateľov pacientov) treba poučiť, aby ihneď ako sa takéto myšlienky objavia, vyhľadali lekársku pomoc.

Profylaxia migrény u dospelých
Pacienti na dlhodobej liečbe prevencie migrény majú byť pravidelne vážení a sledovaní pre pretrvávajúcu stratu hmotnosti. Ak sa objaví klinicky významná strata hmotnosti, treba zvážiť prerušenie liečby.

Strata hmotnosti
U pacientov s úbytkom hmotnosti počas liečby treba zvážiť doplnkovú výživu.
Deti liečené topiramátom musia byť pravidelne vážené a rast váhy sa má porovnať so štandardnými grafmi. Laktóza
Topilex 25 mg, 50 mg a 200 mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitom Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Oranžová žlť(E110)

Topilex 100 mg obsahuje oranžovú žlť (E110). Oranžová žlť (E110) môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok topiramátu na iné antiepileptiká
Pridanie topiramátu nemá žiadny alebo len malý vplyv na rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie karbamazepínu, valproovej kyseliny alebo lamotrigínu. U niektorých pacientov liečba topiramátom a fenytoínom môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií fenytoínu. Preto treba plazmatické koncentrácie fenytoínu u pacientov so symptómami fenytoínovej toxicity sledovať.

Účinok iných antiepileptík na topiramát
Súčasná liečba fenytoínom alebo karbamazepínom, pravdepodobne prostredníctvom indukcie metabolizmu, znižuje plazmatickú koncentráciu topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu k liečbe topiramátom môže vyžadovať úpravu dávkovania topiramátu. To sa má uskutočniť titráciou na
základe klinického účinku.
Pridanie alebo vysadenie valproovej kyseliny alebo lamotrigínu nespôsobuje klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií topiramátu. U pacientov liečených topiramátom so sprievodnou liečbou s kyselinou valproovou alebo inými antiepileptikami boli hlásené zriedkavé prípady encefalopatie s hyperamonémiou alebo bez hyperamonémie.

Iné liekové interakcie
Digoxín: v dôsledku súčasného podávania topiramátu s jednou dávkou digoxínu poklesla plocha pod krivkou (AUC) o 12%. Ak sú pacienti súčasne liečení digoxínom a topiramátom, je potrebné starostlivo sledovať digoxín v sére. Digoxín v sére sa má starostlivo monitorovať aj po vysadení topiramátu.

Kontraceptíva: V štúdii farmakokinetických interakcií na zdravých dobrovoľníkoch dávka topiramátu 50 mg/deň až 200 mg/deň v monoterapii neovplyvnila expozíciu (AUC) kombinovanej perorálnej antikoncepcie (obsahujúcej 1 mg noretisterónu a 35 mikrogramov etinylestradiolu). Avšak v ďalšej štúdii expozícia etinylestradiolu bola významne znížená, a to o 18% pri dávke 200 mg/deň topiramátu, o 21% pri dávke 400 mg denne a o 30% pri dávke 800 mg denne, pričom sa topiramát podával ako prídavná liečba k valproovej kyseline a pričom expozícia norethisterónu nebola ovplyvnená. Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. U pacientok so súčasným užívaním antikoncepcie s obsahom estrogénu a topiramátu je potrebné zobrať do úvahy možnosť poklesu účinnosti antikoncepcie a zvýšené medzimenštruačné krvácania.
Pacientky užívajúce estrogénovú perorálnu antikoncepciu treba poučiť, aby hlásili svojmu ošetrujúcemu lekárovi akúkoľvek zmenu menštruačného krvácania.

Hydrochlorotiazid (HCTZ): Expozícia topiramátu sa s hydrochlorotiazidom zvyšuje približne o 30%. Klinický význam tejto zmeny nie je známy, ale pridanie hydrochlorotiazidu k liečbe topiramátom môže vyžadovať úpravu dávkovania topiramátu. Súčasné podávanie topiramátu významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu. Klinické laboratórne výsledky ukazujú pokles hladín draslíka v sére po podaní topiramátu alebo hydrochlorotiazidu, pričom pokles bol výraznejší, keď sa hydrochlorotiazid a topiramát podávali spolu.

Metformín: Interakčná štúdia uskutočnená na zdravých dobrovoľníkoch, skúmala farmakokinetiku rovnovážneho stavu v plazme s 500 mg metformínu dvakrát denne a 100 mg topiramátu dvakrát denne, pričom metformín sa podával samostatne a taktiež súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že priemerná Cmax metformínu stúpla o 18% a priemerná AUC0-12h stúpla o 25%, zatiaľ čo priemerný CL/F poklesol o 20%, keď sa metformín podával súčasne s topiramátom. Klinický význam účinku topiramátu na farmakoinetiku metformínu nie je známy. Plazmatický klírens perorálneho topiramátu sa zdá byť znížený, ak sa podáva s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam účinku metformínu na farmakoinetiku topiramátu je nejasný. Ak sa topiramát pridáva alebo vysadzuje pacientom na metformínovej liečbe, treba venovať dôkladnú starostlivosť rutinnému sledovaniu adekvátnej kontroly ich diabetického stavu.

Interakcie s alkoholom: Pri súčasnom požívaní alkoholu sa môžu zvýšiť centrálne nervové účinky. Neodporúča sa užívať topiramát v kombinácii s alkoholom alebo inými tlmičmi CNS.

Pioglitazón: Súčasné podávanie pioglitazónu významne neovplyvnilo farmakokinetiku topiramátu v rovnovážnom stave. Topiramát spôsobuje 15% pokles expozície pioglitazónu a pokles expozície aktívnych (ale menej účinných) hydroxymetabolitov o 16% a ketometabolitov o 60%. Klinický význam týchto nálezov nie je známy. Keď sa topiramát pridáva k liečbe pioglitazónom alebo ak sa piogliotazón pridáva k liečbe topiramátom, alebo sa vysadzuje z liečby, je potrebné venovať veľkú pozornosť bežnému monitorovaniu pacientov za účelom kontroly stavu ich diabetu.

Doplnkové štúdie o farmakokinetike liekových interakcií: Topiramát nemení expozíciu amitriptylínu. Topiramát však zvyšuje expozíciu aktívneho metabolitu amitriptylínu, nortriptylínu o 20%. Klinický význam tohto nálezu nie je známy.
Topiramát nemení expozíciu haloperidolu. Topiramát však zvyšuje expozíciu aktívneho redukovaného metabolitu haloperidolu o 31%. Klinický význam tohto nálezu nie je známy.

Medzi topiramátom a propanololom, dihydroergotamínom alebo pizotifenom nie sú farmakokinetické interakcie.

Topiramát neovplyvňuje farmakokinetiku sumatriptánu (podávaného perorálne alebo subkutánne).

Možné, neskúmané interakcie:
Topiramát inhibuje enzým CYP2C19 a môže ovplyvniť iné liečivá, ktoré sú metabolizované týmto enzýmom, napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol. Tieto účinky sa však neskúmali. Súčasný príjem inhibítorov karboanhydrázy (napr. sultiam, zonisamid) a topiramátu neboli v klinických štúdiách preskúmané. Kombinácia týchto liekov môže zvýšiť vedľajšie účinky z dôvodu inhibície karboanhydrázy.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Ukázalo sa, že frekvencia malformácií (napr. malformácie dolných končatín a kranio-faciálne malformácie, zlyhanie srdca) sa zvyšuje pri užívaní niektorých antiepileptík počas prvého trimestra gravidity. Zdá sa, že
kombinovaná liečba zvyšuje riziko malformácií a preto je dôležité vždy, keď je to možné, v praxi
uprednostniť monoterapiu.
Topiramát preukázal teratogénne účinky na skúmaných druhoch (myšiach, potkanoch a králikoch). U potkanov topiramát prechádza placentárnou bariérou.
Špecialista má poučiť ženy, ktoré môžu otehotnieť alebo sú vo fertilnom veku. Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku užívali vhodnú antikoncepciu.
Ak žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej liečby treba znovu zvážiť.

Indikácia epilepsie
Neexistujú štúdie o použití Topilexu u gravidných žien. Avšak, Topilex sa má používať v gravidite len vtedy, keď potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko.

V praxi po uvedení lieku na trh bola u dojčiat mužského pohlavia vystavených topiramátu in-utero, či už ako prídavok k iným antiepileptikám alebo ako monoterapia, hlásená hypospádia. Kauzálny vzťah s topiramátom nebol preukázaný.
Ak sa však prevencia záchvatov poruší alebo úplne preruší, môže to spôsobiť značné riziko pre matku ako aj pre plod, čo môže byť závažnejšie než je riziko malformácií. Pri predpisovaní antiepileptickej liečby počas gravidity je potrebné zobrať do úvahy vyššie uvedené fakty.

Indikácia profylaxie migrény
Liečba na prevenciu migrény: Topilex je počas gravidity a taktiež u fertilných žien, ak sa nepoužíva vhodná antikoncepcia, kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Laktácia
Topiramát sa vylučuje do materského mlieka. Limitované pozorovania svedčia o tom, že pomer liečiva v plazme a materskom mlieku 1:1. Preto je potrebné uvažovať o význame dojčenia s tým, že sa zoberie do úvahy význam lieku pre ochorenie matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topilex má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Topiramát účinkuje na centrálny nervový systém a môže spôsobiť ospanlivosť, závrate a iné súvisiace príznaky. Tieto nežiaduce účinky môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.



4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov topiramátu sa zakladá na údajoch od 1800 osôb v klinických štúdiách. Veľmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100, < 1/10) Menej časté: (≥ 1/1000, < 1/100) Zriedkavé: (≥ 1/10000, < 1/1000)

Systém orgánových tried	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia, epistaxia, purpura, leukopénia, trombocytopénia		neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy	úbytok na hmotnosti	metabolická acidóza
Psychické poruchy	problémy s pamäťou, anorexia, zmätenosť a spomalenie psychomotoriky, depresia, poruchy koncentrácie, úzkosť	apatia, asténia, eufória, emocionálna labilita, agitácia, kognitívne poruchy, znížené libido, agresívne reakcie, psychóza a psychotické symptómy	halucinácie, poruchy osobnosti, samovražedné predstavy, pokusy o samovraždu
Poruchy nervového systému	ataxia, parestézia, poruchy reči, afázia	tras, abnormálna koordinácia, abnormálna chôdza, nystagmus, zvrátené chute	Hypokinézia, stupor
Poruchy oka	Diplópia, abnormálne videnie			Akútna myopia a sekundárny glaukóm so zatvoreným uhlom, bolesť oka
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu		zápcha, bolesť brucha	hnačka, vracanie a sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest				Zvýšenie pečeňových enzýmov
Poruchy kože a podkožného tkaniva		alopécia	folikulitída a pruritus
Poruchy obličiek a močových ciest		inkontinencia moču, nefrolitiáza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Menštruačné poruchy, impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	závrate, únava, ospanlivosť, nervozita, bolesti hlavy, nauzea	bolesti kostry, alergická reakcia, nespavosť

U pacientov liečených topiramátom ako prídavkom v liečbe sa zaznamenal približne jeden prípad
tromboembolickej príhody na sto pacientských rokov. Väčšina týchto pacientov bola liečená viac ako pol roka, pričom mala aspoň jeden rizikový faktor. Kauzálny vzťah s podávaním topiramátu sa nepotvrdil.

Topimarát sa zvyčajne podával súbežne s inými antiepileptikami, preto je ťažké posúdiť, ktoré z antiepileptík, ak vôbec niektoré, je spojené s hlásenými nežiaducimi účinkami.

Kvalitatívne boli nežiaduce účinky pozorované v monoterapeutických štúdiách zvyčajne podobné príznakom zaznamenaným v štúdiách s prídavnou liečbou. Okrem parestéz a únavy sa v monoterapeutických štúdiách zaznamenal podobný alebo nižší výskyt týchto nežiaducich účinkov. V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa pozorovali u 10% a viac dospelých pacientov liečených topiramátom nasledovné klinicky významné nežiaduce účinky: parestézia, bolesť hlavy, únava, závrate, ospanlivosť, strata na hmotnosti, nauzea a anorexia.

U pacientov liečených topiramátom po uvedení produktu na trh bolo zriedkavo hlásené zvýšenie pečeňových enzýmov, metabolická acidóza a v individuálnych prípadoch hepatitída a pečeňové zlyhanie, rovnako ako kŕče po vysadení topiramátu (aj u pacientov bez epilepsie v anamnéze). Údaje z klinických skúšok indikujú spojenie topiramátu s priemerným poklesom 4 mmol/l bikarbonátu v sére (pozri tiež časť 4.4). S užívaním topiramátu bola zriedkavo hlásená oligohidróza, niekedy so sprievodnými príznakmi horúčky a začervenaním. Väčšina týchto hlásení bola u detí. Prípady súvisiace so samovraždou boli hlásené menej často (pozri časť 4.4).'

Taktiež boli prijaté izolované hlásenia na pľuzgierovitú kožu a reakcie slizníc (vrátane multiformného erytému, pemfigusu, Steven-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy). Väčšina týchto hlásení sa objavila u pacientov užívajúcich aj iné lieky, taktiež spojené s pľuzgierovitou kožou a reakciami na slizniciach.

U pacientov liečených topiramátom boli zriedkavé hlásenia akútnej myopie a sekundárneho glaukómu so zatvoreným uhlom (pozri tiež časť 4.4). Symptómy zahŕňajú akútny nástup zhoršenia zrakovej ostrosti a/alebo bolesť očí, ktoré sa typicky objavujú počas prvého mesiaca liečby topiramátom. Takéto prípady boli hlásené u detí aj u dospelých.

Z požívania po uvedení lieku na trh boli prijaté len veľmi zriedkavé hlásenia prechodnej slepoty. Avšak kauzálny vzťah s liečbou topiramátom sa nepotvrdil.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách na migrénu, bol výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s dávkou vo všeobecnosti nižší ako v epileptických štúdiách, pretože v štúdiách na migrénu sa použili nižšie dávky.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy
Predávkovanie topiramátom bolo zaznamenané. Príznaky a symptómy zahŕňajú ospanlivosť, poruchy reči, zahmlené videnie, diplópiu, poruchy duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, bolesti brucha, podráždenosť, závrate, depresiu a kŕče. Klinické dôsledky neboli vo väčšine prípadov závažné, ale pri predávkovaní viacerými liekmi, vrátene topiramátu, boli zaznamenané úmrtia. Predávkovanie topiramátom môže vyústiť do závažnej metabolickej acidózy (pozri časť 4.4).
Pacient, ktorý požil dávku vypočítanú medzi 96 a 110 g topiramátu, bol prijatý do nemocnice v kóme trvajúcej 20 – 24 hodín, po ktorej nasledovalo kompletné zotavenie po 3 až 4 dňoch.

Liečba
Liečba má byť primerane podporná. Neabsorbované liečivo sa má odstrániť z gastrointestinálneho traktu výplachom žalúdka alebo aktívnym uhlím, ak sa to z klinického hľadiska považuje za potrebné. Hemodialýza sa ukázala byť účinným prostriedkom na odstránenie topiramátu z tela. Pacient má byť dobre hydratovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká
ATC kód: N03AX11.

Topiramát je klasifikovaný ako sulfamátom substituovaný monosacharid.
Boli identifikované tri farmakologické vlastnosti topiramátu, ktoré môžu prispievať k jeho antikonvulzívnemu účinku.

Topiramát znižuje frekvenciu, pri ktorej sa vytvárajú akčné potenciály, keď sú neuróny vystavené pretrvávajúcej depolarizácii naznačujúcej „state-dependent“ blokádu sodíkových kanálov citlivých na napätie.

Topiramát zvyšuje účinok GABA na niektorých druhoch GABA receptorov. Topiramát slabo antagonizuje excitačnú aktivitu kainátového/AMPA podtypu glutamátového receptoru avšak bez zjavného účinku na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na podtype NMDA receptorov.

Okrem toho topiramát inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento účinok sa však nepokladá za hlavnú zložku antiepileptickej aktivity topiramátu.

Účinok topiramátu v prevencii migrény bol hodnotený v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúškach s paralelným usporiadaním skupín. Získané súhrnné výsledky skúšok hodnotiacich dávky topiramátu našli stredný percentuálny pokles primárneho účinku, priemernej periódy mesačného výskytu migrény, pri dávke 50 mg/deň (N=233) o 35 %, 100 mg/deň (N=244) o 51 % a pri dávke 200 mg/deň (N=228) o 49 % v porovnaní s 21% z placebo skupiny (N=229). Dávky 100 a 200 mg/deň topiramátu boli štatisticky lepšie ako placebo, pričom rozdiely pri dávke 50 mg/deň v porovnaní s placebom neboli štatisticky významné. 27 % pacientov, ktorým bol podaný topiramát 100 mg/deň dosiahli minimálne 75 % zníženie v početnosti výskytu migrény (placebo 11%), kým 52 % dosiahlo minimálne 50 % zníženie. (placebo 23 %).

V tretej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnou skupinou sa ukázalo, že mesačná frekvencia epizód migrény (primárny koncový ukazovateľ) sa znížila o -0,8 periódy/mesiac v porovnaní so základnou periodou pri užívaní placeba. Zníženie s topiramátom 100 mg/deň bolo -1,6 periódy/mesiac a s topiramátom 200 mg/deň -1,1 periódy/mesiac. Tieto rozdiely neboli štatisticky významné.

V ďalšej doplnkovej štúdii sa v základnej analýze účinku nenašli žiadne štatisticky významné rozdiely medzi cieľovou dávkou topiramátu 200 mg a placebom (zmena v časnosti výskytu mesačných epizód migrény oproti normálu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Topiramát sa rýchlo absorbuje. Po perorálnom podaní 400 mg sa Cmax dosiahne po približne 2 hodinách. Topiramát má lineárnu farmakokinetiku s nárastom plazmatickej koncentrácie úmerným dávke v testovanom dávkovacom rozmedzí 200-800 mg/deň.
Nie sú žiadne informácie o intravenóznom podaní. Na základe opätovne získanej rádioaktivity z moču bola priemerná rozsah absorpcie 100 mg dávky 14C topiramátu minimálne 81%. Na základe zistení dosiahnutých z moču sa môže biologická dostupnosť odhadnúť na približne 50%. Nie je žiaden klinicky významný vplyv jedla na absorpciu topiramátu. Kinetická variabilita je 25-35%. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná po opakovanom dávkovaní 100 mg dvakrát denne je približne 7 mikrogramov/ml.

Distibúcia
Priemerný zjavný distribučný objem bol zmeraný na 0,55 až 0,8 l/kg. Na distribučný objem má vplyv pohlavie, pričom distribučný objem u žien je približne 50% objemu u mužov. Topiramát sa viaže na červené krvinky, ale väzbová kapacita je najviac saturovaná pri plazmatických koncentráciách 3-10 µg/ml.. Miera väzby na plazmatické bielkoviny je 13-17%. Nie sú žiadne informácie o distribúcii do mozgovo-miešneho
moku.

Metabolizmus
U zdravých dobrovoľníkov je topiramát metabolizovaný mierne (približne 20%). Po súčasnom podaní antiepileptík so známym indukčným účinkom na enzýmy sa metabolizmus môže zvýšiť až na 50%. Bolo izolovaných 6 metabolitov, popísaných a identifikovaných z plazmy, moču a stolice.

Eliminácia
Renálny klírens je približne 18 ml/min. Toto je menej ako sa očakávalo, čo svedčí o tubulárnej reabsorpcii topiramátu. Celkovo je po perorálnom podaní plazmatický klírens približne 20 až 30 ml/min. Najdôležitejšou cestou eliminácie topiramátu a jeho metabolitov sú obličky.

Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný polčas približne 21
hodín. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie za 4 až
8 dní, pričom u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením obličiek môže byť potrebných 10 až 15 dní liečby. Plazmatický a renálny klírens topiramátu je u pacientov s poškodenou funkciou obličiek znížený.

Špeciálne skupiny pacientov
Poškodenie obličiek:
V porovnaní s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 70 mg/min) bol klírens topiramátu o 42%
nižší u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu 30-69 ml/min) a o 54% nižší u pacientov so závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min). U niektorých pacientov so závažným poškodením obličiek môže byť pokles klírensu ešte väčší. Vo všeobecnosti sa u pacientov s mierne závažným alebo závažným poškodením pečene odporúča polovica zvyčajnej dennej dávky.

Poškodenie pečene:
U pacientov so stredne závažným a závažným poškodením pečene je plazmatický klírens topiramátu znížený o 20-30%.


Farmakokinetika u detí do 12 rokov

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých liečených prídavnou terapiou topiramátom, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky a rovnovážnym stavom plazmatických koncentrácií zvyšujúcich sa proporcionálne vzhľadom na dávku. Avšak deti majú vyšší klírens a kratší polčas vylučovania. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní
s dospelými. Tak, ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážny stav plazmatických koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách všeobecnej toxicity bola pozorovaná topiramátom vyvolaná toxicita v cieľových orgánoch: žalúdok, obličky, močový mechúr a krv (anémia). Toxicita bola zjavná pri systémových expozíciách zvierat, pričom boli nižšie ako očakávané u pacientov s odporučenou liečbou. Klinická závažnosť týchto zistení nie je známa, ale nemôže sa vylúčiť.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali teratogénny účinok topiramátu v štúdiách na niektorých druhoch (myši, potkany a králiky) pri systémových hladinách vystavenia nižších ako očakávané hladiny u pacientov s odporúčanou liečbou. Riziko u ľudí nie je známe, ale nemôže sa vylúčiť.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Manitol
Sodná soľ karboxymetylškrobu A hydrolyzát kukuričného škrobu Krospovidón
Povidón Magnéziumstearát Karnaubský vosk

Obal tablety, 25 mg filmom obalená tableta:
Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy Makrogol 4000
Oxid titaničitý (E171)

Obal tablety, 50 mg filmom obalená tableta:
Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy Makrogol 4000
Mastenec
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171) Chinolínová žltá (E104)

Obal tablety, 100 mg filmom obalená tableta:
Hypromelóza (E464) Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171) Oranžová žlť (E110)

Obal tablety, 200 mg filmom obalená tableta:
Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy Makrogol 4000
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

HDPE fľaša: 3 roky. PVC/PE/PVDC/Al blister: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE fľaša: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. PVC/PE/PVDC/Al blister: 100 mg: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
25 mg, 50 mg and 200 mg: Nie sú žiadne špeciálne podmienky na
uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša s vysúšacím vreckom: Každé balenie obsahuje 60 tabliet. PVC/PE/PVDC/Al blister:
Každé balenie obsahuje 28, 30 alebo 60 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
GEROT Pharmazeutika Ges.m.b.H., A-1160 Viedeň, Arnethgasse 3, Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA Topilex 25 mg: 21/0400/08-S
Topilex 50 mg: 21/0401/08-S Topilex 100 mg: 21/0402/08-S Topilex 200 mg: 21/0403/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

12.8.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
September 2008