TOLAK crm 1x20 g (tuba Al)

).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Použitie TOLAKU v pediatrickej populácii nie je relevantné. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pediatrickej populácii, keďže deti nemajú aktinickú keratózu.

Starší pacienti
Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na starších pacientov. Na základe výsledkov klinických štúdií sa u starších pacientov (65 rokov a starší) nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie pečene a obličiek
U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

TOLAK je kontraindikovaný:

· u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.;
· u pacientov s alergiou na arašidy alebo sóju (pozri časť 6.1);
· počas gravidity (pozri časť 4.6);
· počas dojčenia (pozri časť 4.6);
· pri súbežnom podávaní s brivudínom, sorivudínom a analógmi, pretože môže viesť k významnému zvýšeniu plazmatickej hladiny 5-FU a súvisiacich toxických účinkov. Antivírusové nukleozidové liečivá brivudín a sorivudín sú silné inhibítory dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD), enzýmu metabolizujúceho 5-FU (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nenanášajte TOLAK priamo do očí, nosa, úst alebo iné sliznice, pretože sa môže objaviť podráždenie, miestny zápal a ulcerácie.

TOLAK sa nemá nanášať na otvorené rany alebo poškodenú kožu, kde je kožná bariéra oslabená.

Normálny priebeh odpovede na liečbu zahŕňa: skorú zápalovú fázu (charakterizovanú typickým erytémom, ktorý môže byť intenzívny a škvrnitý), apoptickú fázu (charakterizovanú kožnou eróziou) a konečnú hojacu fázu (keď sa objaví epitelizácia). Klinická manifestácia odpovede sa obvykle prejavuje počas druhého týždňa liečby. Niekedy však môžu byť tieto účinky liečby závažnejšie (pozri časť 4.8). V prípade závažného nepríjemného pocitu počas liečby alebo kožných reakcií trvajúcich dlhšie ako 4 týždne je potrebné poskytnúť symptomatickú liečbu (ako napríklad emolienciá alebo lokálne kortikosteroidy) (pozri časť 4.2).

Okluzívny zábal môže zosilniť zápalové reakcie kože.

Nežiaduce účinky na oči
Pri používaní lokálneho 5-FU sa objavili poruchy funkcie rohovky a spojovky. Vyhnite sa naneseniu na periokulárnu oblasť. Vyhnite sa preneseniu lieku do očí a/alebo kontaktných šošoviek a periokulárnej oblasti počas a po nanesení; pacienti si majú dôkladne umyť ruky po použití TOLAKU. Ak dôjde k náhodnej expozícii, pacient si má vypláchnuť oko (oči) veľkým množstvom vody.

Reakcie z precitlivenosti
Alergická kontaktná dermatitída (oneskorený typ reakcie z precitlivenosti) sa zaznamenala pri použití lokálnych liekov s 5-FU. V prípade závažného svrbenia alebo ekzému v mieste podania alebo vo vzdialenejšom mieste sa má predpokladať výskyt oneskoreného typu reakcie z precitlivenosti.
Hoci existuje potenciálna možnosť vzniku oneskorenej reakcie z precitlivenosti na 5-FU, náplasťový test potvrdzujúci precitlivenosť môže byť nejednoznačný.

Fotosenzitivita
Lokálne podávaný 5-FU je spojený s fotosenzitívnymi reakciami. Počas liečby TOLAKOM sa treba vyhnúť expozícii UV žiareniu vrátane slnečného svetla, lampám vyžarujúcim UV žiarenie (horské slnko) a soláriám.

Deficiencia dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD)
Zriedkavo sa u pacientov s deficienciou DPD, ktorým bol 5-FU podávaný intravenózne, zaznamenal výskyt život ohrozujúcich toxických účinkov, ako napríklad stomatitída, hnačka, neutropénia a neurotoxicita. Riziko život ohrozujúcich systémových toxických účinkov 5-FU u AK pacientov s deficienciou DPD nie je známe kvôli nízkej absorpcii lokálne podávaného 5-FU (pozri časť 5.2). Jeden jediný prípad sa zaznamenal v literatúre u jedného pacienta so silnou deficienciou DPD po lokálnom použití 5-FU na liečbu kože temena hlavy kvôli bazálnemu bunkovému karcinómu.
Pacienti so známou deficienciou DPD sa majú intenzívne monitorovať kvôli prejavom a príznakom systémovej toxicity počas liečby lokálnym 5-FU.
Ak sa objavia príznaky systémovej toxicity 5-FU, pacienti majú ukončiť používanie TOLAKU (pozri časť 4.9).

Medzi liečbou antivírusovými nukleozidovými analógmi brivudínom alebo sorivudínom a lokálnym kožným podaním TOLAKU musí byť odstup minimálne štyri týždne.

TOLAK obsahuje:
˗ butylhydroxytoluén (E321), ktorý môže vyvolať miestne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc.

˗ cetylalkohol a stearylalkohol, ktoré môžu vyvolať miestne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu).

˗ metyl-parahydroxybenzoát (E 218) a propyl-parahydroxybenzoát, ktoré môžu vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

4.5 Liekové a iné interakcie

Antivírusové nukleozidové analógy brivudín a sorivudín sú silné inhibítory DPD, enzýmu metabolizujúceho 5-FU (pozri časť 4.4). Súbežné používanie týchto liekov s TOLAKOM je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o lokálnom použití 5-FU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali teratogenitu 5-FU (pozri časť 5.3).
Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa TOLAK nesmie používať počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku nemajú počas lokálnej liečby lokálnym 5-FU otehotnieť a počas liečby 5-FU majú používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, pacientka má byť informovaná o riziku pre dieťa v dôsledku nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou a odporúča sa genetické poradenstvo.

Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní 5-FU do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali, že 5-FU je teratogénny (pozri časť 5.3). Riziko u dojčaťa nemožno vylúčiť, preto sa TOLAK nesmie používať u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3). Ak je použitie počas dojčenia absolútne nevyhnutné, dojčenie sa musí prerušiť.

Fertilita
U ľudí nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch lokálne podávaného 5-FU na fertilitu.
Pokusy na rôznych druhoch odhalili poruchu fertility a reprodukčného správania po systémovom použití 5-FU. Lokálne použitie 5-FU môže spôsobiť poruchu fertility u žien aj mužov. U mužov a žien, ktorí sa pokúšajú splodiť dieťa, sa neodporúča lokálne používanie 5-FU.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ak sa dodržiavajú pokyny na dávkovanie lieku, nie je pravdepodobné, že by liečba mala akýkoľvek účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené prípady u jedincov liečených TOLAKOM v primárnych klinických štúdiách boli reakcie v mieste podania. Hodnotenie znášanlivosti v mieste podania sa uskutočnilo v primárnych klinických štúdiách (pozri časť 5.1). Lokálne reakcie spojené so znášanlivosťou súvisiace s farmakologickým účinkom 5-FU zahŕňali erytém, tvorbu šupín/suchosť, edém, tvorbu chrást, erózie, pichanie/pálenie a svrbenie s incidenciou 62% až 99% podľa príznaku. Tieto lokálne reakcie boli mierne s incidenciou 17% až 37% podľa príznaku, stredne závažné s incidenciou 22% až 44% podľa príznaku a závažné s incidenciou 6% až 38% podľa príznaku. Boli prechodné s maximálnym výskytom v 4. týždni liečby a vymizli počas 2-4 týždňov po ukončení liečby (pozri tiež zvyčajný priebeh odpovede v časti 4.4).

Okrem reakcií v mieste podania sa s frekvenciou nižšou ako 1% hlásila nespavosť, nepríjemné pocity v nose, faryngitída, nevoľnosť, periorbitálny edém, impetigo, vyrážka a pľuzgiere na perách.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas primárnych klinických štúdií u AK pacientov liečených TOLAKOM jedenkrát denne počas 4 týždňov a hlásené spontánne.

Ich frekvencia je definovaná použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy		Impetigo Faryngitída
Poruchy imunitného systému			Reakcie z precitlivenosti
Psychické poruchy		Nespavosť
Poruchy oka	Podráždenie oka	Opuch oka Zvýšené slzenie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Nazálny diskomfort
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Pľuzgiere na perách Nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Periorbitálny edém Vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Poruchy v mieste podania: - podráždenie, - bolesť, - reakcie, - erytém, - svrbenie, - zápal, - edém.	Poruchy v mieste podania: - krvácanie, - erózia, - dermatitída, - nepríjemné pocity, - suchosť, - parestézia, - fotosenzitívne reakcie.

Popis vybraných nežiaducich účinkov
Reakcie z precitlivenosti
Hoci sa v primárnych klinických štúdiách s TOLAKOM nezaznamenali žiadne prípady, alergická kontaktná dermatitída (oneskorený typ reakcie z precitlivenosti) sa zaznamenala s lokálnymi liekmi s obsahom 5-FU a s TOLAKOM od prvej registrácie.

Fotosenzitivita
Lokálne podávaný 5-FU sa spája s fotosenzitívnymi reakciami vrátane závažného spálenia kože od slnka. Fotosenzitívna reakcia sa zaznamenala u jedného jedinca (0,3%) v primárnych klinických štúdiách s TOLAKOM. Je potrebné poznamenať, že fotosenzitívna reakcia bola tiež hlásená jedincom v skupine s vehikulom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak sa nanáša na kožu podľa odporúčaní, systémová intoxikácia 5-FU je nepravdepodobná. Nanesenie významne vyšších dávok, ako sa odporúča, môže spôsobiť zvýšenie frekvencie výskytu reakcií v mieste podania a ich závažnosť.

Neexistujú žiadne známe klinické prípady náhodného požitia TOLAKU. Ak však dôjde k jeho požitiu, medzi prejavy predávkovania 5-FU môže patriť nevoľnosť, vracanie, hnačka a stomatitída.
Krvná dyskrázia sa môže vyskytnúť v závažných prípadoch. Je potrebné denne stanoviť počet bielych krviniek a následne prijať vhodné opatrenia kvôli prevencii systémovej infekcie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu;
ATC kód: L01BC02

TOLAK je lokálne cytostatikum, ktoré vykazuje priaznivý terapeutický účinok na neoplastické a pre-neoplastické kožné lézie (predtým neviditeľné), pričom má malý účinok na normálne bunky.

Mechanizmus účinku
Liečivo fluórouracil (FU) je cytostatické liečivo, ktoré má antimetabolický účinok. Kvôli svojej podobnej štruktúre s tymínom (5-metyluracil) vyskytujúcim sa v nukleových kyselinách, FU bráni jeho tvorbe a využitiu, a týmto spôsobom inhibuje syntézu DNA aj RNA a tým inhibuje rast.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť TOLAKU sa hodnotili v dvoch primárnych, multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách (štúdia č. 1 a štúdia č. 2) u jedincov s najmenej 5 viditeľnými léziami aktinickej keratózy na tvári, koži temena hlavy a/alebo uchu (nepresahujúce 1 cm). Štúdia č. 1 porovnávala TOLAK s už schváleným aktívnym komparátorom (5-FU 5%) (dvakrát denne) a s negatívnou kontrolou placebom (vehikulum). Štúdia č. 2 bola kontrolovaná placebom. Podávanie lieku jedenkrát denne počas 4 týždňov zahŕňala plošnú liečbu celej oblasti tváre a/alebo uší a/alebo kože temena hlavy, kde boli lézie aktinickej keratózy identifikované vo východiskovom stave. Krém TOLAK sa v týchto štúdiách nanášal vysokému podielu pacientov na veľké plochy kože medzi 240 cm²-961 cm²._.Všetky koncové ukazovatele účinnosti boli hodnotené v 4. týždni po liečbe. Všetci jedinci boli belosi s priemerným vekom približne 68 rokov (33-89 rokov). Priemerný počet pacientov s aktinickou keratózou bol 14,4 v skupine s TOLAKOM a 16,2 v skupine s placebom (štúdia č. 1) a 19,2 v skupine s TOLAKOM a 23,2 v skupine s placebom (štúdia č. 2).

Ako je uvedené v tabuľke č. 1, v oboch štúdiách bola superiorita oproti vehikulu preukázaná.
V štúdii č. 1 rozdiel v „100% miere úplného vymiznutia lézií“ po použití TOLAKU (5-FU 4%; jedenkrát denne) (54,4%) mínus aktívny komparátor (5-FU 5%; dvakrát denne) (57,9%) bol 3,5% s nižším 97,5% intervalom spoľahlivosti -11,11%. Rozdiel v „75% miere úplného vymiznutia lézií“ po použití TOLAKU (80,5%) mínus aktívny komparátor (80,2%) bol 0,3% s nižším 97,5% intervalom spoľahlivosti -5,94% v populácii so zámerom liečiť (s podobnými výsledkami v populácii podľa protokolu).

Tabuľka č. 1: Jedinci so 100% a 75% vymiznutím lézií aktinickej keratózy v 4. týždni po liečbe

			TOLAK krém (5-FU 4%, raz denne) % (n/N)	Vehikulum % (n/N)		Aktívny komparátor (5-FU 5%; dvakrát denne)
	Jedinci so 100% vymiznutím lézií aktinickej keratózy
Štúdia č. 1			54,4% (192/353)		4,3% (3/70)	57,9% (202/349)
Štúdia č. 2			24% (12/50)		4% (2/50)
	Jedinci so 75% vymiznutím lézií aktinickej keratózy
Štúdia č. 1			80,5% (284/353)		7,1% (5/70)	80,2% (280/349)
Štúdia č. 2			74% (37/50)		10% (5/50)

'
Bezpečnosť 4-týždňovej liečby TOLAKOM sa hodnotila až do 4 týždňov po liečbe, väčšina hlásených nežiaducich reakcií a lokálnych odpovedí kože bola miernej až stredne závažnej intenzity a ustúpila bez následkov.

Hodnotenie znášanlivosti
Okrem zaznamenávania nežiaducich reakcií bolo pri každej kontrole od východiskového stavu až po obdobie 4 týždňov po liečbe uskutočnené hodnotenie znášanlivosti miesta podania (pozri časť 4.8). V tomto ohľade boli v primárnych klinických štúdiách špeciálne sledované lokálne reakcie súvisiace so znášanlivosťou, vrátane erytému, tvorby šupín/suchosti, edému, tvorby chrást, erózií, pichania/pálenia, a svrbenia (pozri nižšie uvedenú tabuľku č. 2).

Tabuľka č. 2: Hodnotenie znášanlivosti v primárnych klinických štúdiách (výskyt reakcií v mieste podania vyskytujúcich sa počas 4 týždňov liečby krémom TOLAK)




Dlhodobá účinnosť – recidíva lézií
Po ukončení dvoch primárnych klinických štúdií boli pacienti liečení TOLAKOM sledovaní počas 12 mesiacov kvôli recidíve lézií. Zo 184 pacientov zahrnutých v analýze recidívy, 83 (45,1%) pacientov zostalo bez nálezu 12 mesiacov po liečbe a 101 (54,9%) pacientov malo recidívu počas 12 mesiacov.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TOLAKOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe aktinickej keratózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Zo 403 jedincov liečených TOLAKOM v klinických štúdiách fázy III, 204 jedincov malo 68 rokov a viac, kým 199 jedincov malo menej ako 68 rokov.
Medzi týmito dvomi skupinami sa nepozoroval žiadny celkový rozdiel v účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia 5-FU po dermálnom použití je nízka. V štúdii sledujúcej systémovú absorpciu lokálne podávaného TOLAKU malo 8 z 21 pacientov nedetekovateľné (<1 ng/ml) hladiny 5-FU. Medzi pacientami s detekovateľnými plazmatickými hladinami 5-FU boli najvyššie hladiny 5-FU v plazme zvyčajne pozorované 1 hodinu po podaní dávky a pozorovaná maximálna koncentrácia sa pohybovala v rozsahu 1,1 – 7,4 ng/ml.

5-FU sa môže metabolizovať katabolickou alebo anabolickou cestou, ktoré sú podobné ako v prípade endogénneho uracilu. Krok obmedzujúci rýchlosť metabolizmu 5-FU je premena 5-FU prostredníctvom enzýmu DPD na 5,6-dihydrofluóruracil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne experimentálne údaje o akútnej a subchronickej toxicite 5-FU po lokálnom podaní.
Systémové podávanie vysokých dávok 5-FU indikuje potenciál pre teratogénne alebo embryotoxické účinky u myší, potkanov, škrečkov a opíc.
Štúdie fertility so systémovým podávaním 5-FU viedlo k poškodeniu samčej fertility a zníženiu počtu gravidít u samičiek hlodavcov.

5-FU nemá žiadny potenciál indukovať bodové mutácie v bunkách baktérií alebo cicavcov in vitro alebo in vivo. 5-FU indukoval aberácie chromozómov a/alebo mikrojadier in vitro v niekoľkých bunkových líniách a bol klastogénny po intraperitoneálnom alebo perorálnom podaní u myší a potkanov a po dermálnom použití u myší. Žiadny dôkaz karcinogenicity sa nezistil v niekoľkých štúdiách u potkanov alebo myší po intravenóznom alebo perorálnom podaní.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

stearoylmakrogol-glycerol
butylhydroxytoluén (E 321)
cetylalkohol
kyselina citrónová (E 330)
glycerol (E 422)
izopropyl-myristát
makrogol 10-metylglukóza
metyl-parahydroxybenzoát (E 218)
propyl-parahydroxybenzoát
čistená voda
podzemnicový olej rafinovaný
hydroxid sodný (E 524)
kyselina stearová
stearylalkohol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti: 2 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení vnútorného obalu: 4 týždne

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ˚C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníková tuba s membránou, zvnútra pokrytá epoxyfenolovýmlakom, s polypropylénovým prepichovacím uzáverom so závitom.

Veľkosti balenia: 20 g a 40 g
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pierre Fabre Dermatologie
45 place Abel Gance
92100Boulogne
Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0024/20-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2020