TOCTINO 30 MG cps mol 30x30 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

k, najmä pri alergiách na arašidy alebo sóju.
· súbežne užívajúcich tetracyklíny (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Program na prevenciu otehotnenia

Tento liek je TERATOGÉNNY.

Toctino je kontraindikovaný u žien v plodnom veku, pokiaľ sa nesplnia všetky nasledujúce podmienky programu na prevenciu otehotnenia:

· pacientka rozumie rizikám teratogenity
· pacientka rozumie pravidelnému sledovaniu v mesačných intervaloch
· pacientka rozumie a súhlasí s nevyhnutnosťou antikoncepcie bez prerušenia, 1 mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a 1 mesiac po ukončení liečby a že musí používať minimálne jednu alebo najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie zahrňujúce metódu bariéry
· i keď sa u pacientky nevyskytuje menštruačné krvácanie, musí nasledovať všetky odporúčania o účinnej antikoncepcii
· pacientka je schopná prispôsobiť sa opatreniam pre účinnú antikoncepciu.
· pacientka je informovaná a rozumie prípadným následkom tehotenstva a potrebám okamžitej konzultácie ak nastane riziko vzniku tehotenstva
· pacientka rozumie potrebe a súhlasí s podstúpením tehotenského testu pred, počas a 5 týždňov po ukončení liečby
· pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným opatreniam, ktoré sa spájajú s užívaním lieku Toctino.

Tieto podmienky sa týkajú tiež žien, ktoré v súčasnosti nežijú pohlavne aktívnym životom pokiaľ predpisujúci lekár nezváži, že existujú dostatočné dôvody, ktoré nenaznačujú riziko vzniku tehotenstva.

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, že:
· pacientka súhlasí s podmienkami na prevenciu vzniku tehotenstva uvedených vyššie, vrátane potvrdenia, že im dostatočne dobre rozumie
· pacientka potvrdila vyššie uvedené podmienky
· pacientka používa minimálne jednu a najlepšie dve metódy účinnej antikoncepcie, zahrňujúcich metódu bariéry, minimálne 1 mesiac pred začiatkom liečby a pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení liečby.
· boli získané negatívne výsledky tehotenských testov pred, počas a 5 týždňov po ukončení liečby. Dátumy a výsledky tehotenských testov sa majú zaznamenať.

Antikoncepcia
Pacientom ženského pohlavia musia byť poskytnuté dostatočné informácie o prevencii vzniku tehotenstva a v prípade, že nepoužívajú účinnú antikoncepciu majú dostať poučenie o antikoncepcii.

Minimálnou požiadavkou na pacientky s možnosťou otehotnenia je nutnosť používať aspoň jednu účinnú metódu antikoncepcie. Pacientky by mali používať najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie zahrňujúce metódu bariéry. V antikoncepcii sa má pokračovať minimálne 1 mesiac po ukončení liečby liekom Toctino, aj v prípade pacientok bez menštruačného krvácania.

Tehotenský test
V súlade s národným postupom sa počas prvých 3 dní menštruačného cyklu pod lekárskym dohľadom odporúčajú vykonať tehotenské testy s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml nasledovne:

Mesiac pred začiatkom liečby
Kvôli vylúčeniu možnosti tehotenstva pred začiatkom používania antikoncepcie sa odporúča, aby sa na úvod vykonal tehotenský test pod dohľadom lekára a dátum a výsledky sa zaznamenali. U pacientok bez pravidelnej menštruácie má načasovanie tehotenského testu zodpovedať sexuálnej aktivite pacientky a má sa u pacientky vykonať približne 3 týždne po nechránenom pohlavnom styku. Predpisujúci lekár má pacientku poučiť o antikoncepcii.

Na začiatku liečby
Tehotenský test pod dohľadom lekára sa má tiež vykonať počas konzultácie, keď sa liek Toctino predpisuje alebo počas 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára a smie sa vykonať neskôr v prípade, že pacientka používala účinnú antikoncepciu počas minimálne 1 mesiaca. Tento test má potvrdiť, že pacientka na začiatku liečby liekom Toctino nie je tehotná.

Kontrolné návštevy
Kontrolné návštevy sa majú naplánovať v 28-dňových intervaloch. Môže sa určiť nutnosť opakovaného tehotenského testu pod lekárskych dohľadom každý mesiac pri zvažovaní medzi ďalšou pohlavnou aktivitou pacientky a súčasnou menštruáciou v anamnéze (abnormálna menštruácia, vynechaný cyklus alebo amenorea). Ak je to potrebné, ďalší tehotenský test pod dohľadom lekára sa má vykonať v deň návštevy z dôvodu predpísania lieku alebo počas 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

Koniec liečby
Päť týždňov po ukončení liečby majú ženy podstúpiť záverečný tehotenský test, aby sa vylúčilo tehotenstvo.

Obmedzenia pri predpisovaní a vydávaní
Predpisovanie lieku Toctino ženám v plodnom veku sa má obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nové predpísanie lieku. V optimálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať tehotenský test, predpísať a vydať liek Toctino. K vydaniu lieku Toctino má dôjsť počas maximálne 7 dní od predpísania.

Pacienti mužského pohlavia
Malé množstvo alitretinoinu bolo stanovené v semene zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 40 mg alitretinoinu a neexistujú náznaky akumulácie lieku v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej absorpcie by tieto množstvá mali zanedbateľný vplyv na endogénne plazmatické hladiny u partnerky, a preto v prípade tehotnej partnerky nepredstavujú riziko pre plod. Na základe predklinických zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou liekom Toctino (pozri časť 5.3).

Pacientom mužského pohlavia sa má pripomenúť, že sa so svojim liekom nemôžu s nikým deliť, najmä nie zo ženami.

Ďalšie upozornenia
Pacienti majú byť poučení, aby nikdy nedávali tento liek inej osobe a všetky nepoužité kapsuly na konci liečby vrátili svojmu lekárnikovi.

V dôsledku možného rizika pre plod tehotnej prijímateľky transfúzie nesmú pacienti počas liečby a 1 mesiac po prerušení liečby liekom Toctino darovať krv.

Edukačný materiál
Za účelom pomôcť predpisujúcim lekárom, lekárnikom a pacientom pri predchádzaní expozície alitretinoinu u plodu, držiteľ rozhodnutia o registrácii pripraví edukačný materiál pre zvýraznenie upozornení o teratogenite lieku Toctino, pre poskytnutie rady o antikoncepcii pred začiatkom liečby a poskytnutie rady o potrebe vykonávania tehotenského testu. Kompletná informácia o teratogénnom riziku pre pacienta a prísne opatrenia pre prevenciu tehotenstva špecifikované v programe prevencie tehotenstva má lekár poskytnúť všetkým pacientom oboch pohlaví.

Psychické poruchy
U pacientov liečených systémovými retinoidmi sa zaznamenala depresia, zhoršenie depresie, úzkosť, sklony k agresivite, zmeny nálady, psychotické príznaky a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu a samovražda. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať pacientom s depresiou v anamnéze, a preto u pacientov liečených alitretinoinom sa má výskyt príznakov depresie sledovať a ak je to potrebné má sa im odporučiť príslušná liečba. Samotné prerušenie liečby však nemusí byť dostatočné na zmiernenie príznakov, a preto môže byť nevyhnutné ďalšie psychiatrické a psychologické vyšetrenie.

UV svetlo
Účinky UV svetla sú zosilnené pri liečbe retinoidmi, preto sa majú pacienti vyhýbať nadmernému vystaveniu sa slnečnému žiareniu a nekontrolovanému používaniu horského slnka. V prípade potreby sa má použiť ochranný prostriedok pri opaľovaní s vysokým ochranným faktorom minimálne SPF 15.

Pacientom, u ktorých sa vyskytne suchá pokožka a pery, sa má odporučiť používať hydratačnú masť alebo krém a balzam na pery.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená so zmenami postihujúcimi kosti, ktoré zahrňovali predčasného uzatvorenia epifyzálnych štrbín, zhrubnutie kostí a kalcifikáciu šliach a väziva.

U pacientov liečených alitretinoinom sa pozorovala bolesť svalov, bolesť kĺbov a zvýšené hladiny kreatinínfosfokinázy v sére.

Poruchy oka
Liečba alitretinoinom sa spájala so suchými očami. Príznaky zvyčajne vymiznú po prerušení liečby. Suchosť v očiach môže zmierniť aplikácia hydratačných očných mastí alebo aplikácia umelých sĺz. Môže sa objaviť intolerancia na kontaktné šošovky, ktorá si u pacienta počas liečby môže vyžadovať používanie okuliarov.

Liečba systémovými retinoidmi bola spojená s korneálnym zákalom a keratitídou. U pacientov liečených alitretinoinom sa zaznamenalo zhoršenie nočného videnia. Účinky zvyčajne vymiznú po prerušení liečby.
Pacientom, u ktorých sa objavili ťažkosti so zrakom, sa má odporučiť návšteva oftalmológa. Môže byť potrebné liečbu alitretinoinom ukončiť.

Benígna intrakraniálna hypertenzia
Liečba systémovými retinoidmi vrátane liečby alitretinoinom sa spájala s výskytom benígnej intrakraniálnej hypertenzie, pričom niektoré prípady boli zapríčinené súbežnou liečbou tetracyklínmi (pozrite časti 4.3“ a 4.5). Príznaky a symptómy benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahrňujú bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, poruchy zraku a papiloedém. Pacienti, u ktorých sa objavia príznaky benígnej intrakraniálnej hypertenzie, musia okamžite prerušiť užívanie alitretinoinu.

Metabolizmus tukov
Alitretinoin sa spájal so zvýšenými hladinami plazmatického cholesterolu a triglyceridov. Majú sa monitorovať sérové hladiny cholesterolu a triglyceridov (hladiny nalačno).

Liečba alitretinoinom sa má prerušiť, ak hypertriglyceridémiu nie je možné udržiavať na prijateľných hodnotách alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8). Hladiny triglyceridov presahujúce 800 mg/dl (9 mmol/l) sú niekedy spojené so vznikom akútnej pankreatitídy, ktorá môže byť smrteľná.

Funkcia štítnej žľazy
U pacientov liečených alitretinoinom boli zistené zmeny pri vyšetreniach funkcie štítnej žľazy, najčastejšie označované ako reverzibilné zníženie hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) a T4 (voľný tyroxín).

Poruchy pečene a žlčových ciest
Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená s dočasnými a reverzibilnými zvýšeniami hladín hepatálnych transamináz. V prípade pretrvávajúceho klinicky relevantného zvýšenia hladín transamináz sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Systémovo podávané retinoidy boli u pacientov bez intestinálnych ochorení v anamnéze spojené so IBD (zápalovými ochoreniami čreva vrátane Crohnovej choroby). V prípade výskytu vážnej formy hnačky je potrebné zvážiť diagnózu IBD a liečbu alitretinoinom je potrebné okamžite prerušiť.

Alergické reakcie
Pri systémových retinoidoch sa zaznamenali zriedkavé anafylaktické reakcie, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej miestnej aplikácii retinoidov. Zriedkavo boli zaznamenané kožné alergické reakcie. Zaznamenali sa závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (hematómy a červené plochy) na končatinách a extrakutánne. Závažné alergické reakcie si vyžadujú prerušenie liečby a pozorne sledovanie.

Vysoko rizikoví pacienti
Pacienti s diabetes mellitus, obezitou, kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi alebo poruchami metabolizmu tukov, ktorí sú liečení alitretinoinom, si vyžadujú častejšie kontroly sérových hladín lipidov. Odporúča sa, aby títo pacienti začínali liečbu dávkou 10 mg jedenkrát denne a dávka sa má v prípade potreby titrovať na maximálne 30 mg.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetická interakcia

Alitretinoin je metabolizovaný pomocou cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4).

Pacientky majú byť vopred upozornené, aby sa samovoľne neliečili rastlinnými prípravkami s obsahom Ľubovníka bodkovaného, pretože boli pozorované interakcie s hormonálnymi kontraceptívami na základe hlásení o medzimenštruačnom krvácaní po orálnych kontraceptívach krátko po začatí užívania prípravkov s obsahom Ľubovníka bodkovaného. U pacientok, ktoré užívali kombinované hormonálne kontraceptíva a tiež niektoré prípravky s obsahom Ľubovníka bodkovaného, sa zaznamenal výskyt tehotenstva.
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4 ako je ketokonazol zvyšuje plazmatické hladiny alitretinoinu a môže sa vyžadovať zníženie dávky. Vplyv iných inhibítorov CYP3A4 sa neskúmal. Alitretinoin neovplyvňoval farmakokinetiku ketokonazolu.
Pri súbežnom podávaní alitretinoinu bolo zistené zníženie plazmatickej hladiny simvastatínu o 16 %.
Vplyv na iné podobné lieky sa neskúmal. Simvastatín neovplyvňoval farmakokinetiku alitretinoinu.
Neboli zistené žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní alitretinoinu s cyklosporínom alebo perorálnymi kontraceptívami na báze etynylestradiolu a norgestimátu.

Farmakodynamické interakcie

Pacienti nesmú užívať vitamín A alebo iné retinoidy, pretože súbežné užívanie vedie k riziku vzniku hypervitaminózy A.

Pri súbežnom užívaní retinoidov s tetracyklínmi sa zaznamenali prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri). Z tohto dôvodu sa má predísť súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozrite časti 4.3 a 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia


Alitretinoin je retinoid, a preto je silným teratogénom. Malformácie plodu súvisiace s expozíciou retinoidov zahŕňajú abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, cerebelárne malformácie/abnormality, mikrocefalus), dysmorfiu tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (absencia vonkajšieho ucha, malé alebo absentujúce vonkajšie zvukovody), očné abnormality (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality (konotrunkálne malformácie napr. Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality týmusu a abnormality prištítnych teliesok. Vyskytuje sa taktiež zvýšený výskyt spontánnych potratov.

Ak počas liečby liekom Toctino pacientka otehotnie, liečba sa musí ukončiť a kvôli prehodnoteniu a odporúčaniam sa má pacientke odporučiť návšteva lekára, ktorý je odborníkom alebo má skúsenosti s teratológiou.

Laktácia
Alitretinoin je vysoko lipofilný, z tohto dôvodu je prechod alitretinoinu do materského mlieka veľmi pravdepodobný. Užívanie alitretinoinu je u dojčiacich matiek kontraindikované, z dôvodu potenciálneho rizika pre dieťa vystavené expozícii.

Fertilita
Malé množstvo alitretinoinu bolo stanovené v semene zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 40 mg alitretinoínu a neexistujú náznaky akumulácie lieku v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej absorpcie by tieto množstvá mali zanedbateľný vplyv na endogénne plazmatické hladiny u partnerky a preto nepredstavujú riziko pre plod v prípade tehotnej partnerky. Na základe predklinických zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou liekom Toctino (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U pacientov liečených alitretinoinom a inými retinoidmi sa zaznamenalo zhoršenie nočného videnia. Pacienti majú byť o tomto potenciálnom probléme poučení a upozornení, aby pri vedení vozidla a obsluhe strojov boli opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky lieku (NÚL), ktoré sa pozorovali pri liečbe alitretinoinom sú bolesť hlavy (pri 30 mg: 21 %; pri 10 mg: 11 %), sčervenanie (pri 30 mg: 5,9 %; pri 10 mg: 1,6 %) a zmeny v laboratórnych vyšetreniach týkajúce sa zvýšených hladín triglyceridov (pri 30 mg: 35,4 %; pri 10 mg: 17 %), zvýšených hladín cholesterolu (pri 30 mg: 27,8 %; pri 10 mg: 16,7 %), znížených hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH, pri 30 mg: 8,4 %; pri 10 mg: 6 %) a znížených hladín voľného tyroxínu T4 (pri 30 mg: 10,5 %; pri 10 mg: 2,9 %). Tieto NÚL sú závislé od dávky, a preto sa môžu zmierniť pri znížení dávky.

1) Výskyt nežiaducich účinkov nebol vyšší ako ten, ktorý sa pozoroval v placebom kontrolovanej skupine.

S používaním retinoidov boli spojené účinky na psychiku, najmä depresia, zmeny nálady a samovražedné myšlienky. Z klinických skúšaní boli vyradení pacienti s anamnézou alebo súčasnými psychickými poruchami, ktorí boli sledovaní pre depresiu podľa skóre CES‑D (Centrum pre epidemiologické skúšania – depresia). Liečba alitretinoinom sa nespájala so zmenami v skóre CES–D.

Nasledujúce nežiaduce účinky neboli zistené v klinických štúdiách s alitretinoinom, tieto však boli zaznamenané počas liečby inými retinoidmi: zápalové ochorenia čreva, diabetes mellitus, farbosleposť (poruchy farebného videnia) a intolerancia kontaktných šošoviek (pozri časť 4.4)

So systémovou liečbou retinoidmi boli spojené zmeny mineralizácie kostí a extraoseálne kalcifikácie.
V klinických štúdiách s alitretinoinom boli degeneratívne zmeny chrbtice a kalcifikácie väzív častým nálezom u pacientov s chronickým ekzémom rúk ešte pred liečbou (na začiatku), len s malou progresiou u malého počtu pacientov počas liečby. Tieto zistenia boli konzistentné s degeneratívnymi zmenami závislými od veku. Vyšetrenie kostnej denzity (DXA) nepreukázalo vplyv na mineralizáciu kostí závislú od dávky.

4.9 Predávkovanie

Alitretinoin je derivátom vitamínu A. Alitretinoin sa podával v onkologických klinických štúdiách pri dávkovaní 10-krát vyššom ako je dávkovanie pri chronickej forme ekzému na ruke. Pozorované nežiaduce účinky boli zhodné s toxicitou retinoidov a zahrňovali závažnú formu bolesti hlavy, hnačku, sčervenanie tváre a hypertriglyceridémiu. Tieto nežiaduce účinky boli reverzibilné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: D11AX19

Mechanizmus účinku
Farmakologický účinok retinoidov sa môže vysvetľovať ich vplyvom na proliferáciu bunky, bunkovú diferenciáciu, apoptózu, angiogenézu, keratinizáciu, sekréciu kožného mazu a imunomoduláciu. Na rozdiel od ostatných retinoidov, ktoré sú špecifickými agonistami RAR alebo RXR receptorov, alitretinoin sa viaže na obidve skupiny týchto receptorov. Mechanizmus účinku alitretinoinu pri chronickej forme ekzému rúk nie je známy. Alitretinoin preukázal imunomodulačné a protizápalové účinky, ktoré súvisia so zápalových procesom na koži. Ligandy CXCR3 a chemokíny CCL20, ktoré sa vyplavujú pri ekzémových léziách kože, sú v keratinocytoch stimulovaných cytokínmi a kožných endoteliálnych bunkách alitretinoinom potláčané. Navyše alitretinoin potláča expanziu podskupín cytokínmi aktivovaných leukocytov a antigén prezentujúcich buniek.

Zistilo sa, že alitretinoin u ľudí ovplyvňuje tvorbu kožného mazu len minimálne.

Klinická účinnosť
Bezpečnosť a účinnosť lieku Toctino u pacientov so závažnou chronickou formou ekzém rúk (CHE), ktorá je odolná voči lokálne aplikovaným kortikoidom bola stanovená v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách vo fáze 3.

Primárnym cieľom v týchto štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahnu na konci liečby pri celkovom hodnotení lekárom (PGA) hodnotenie čisté alebo takmer čisté ruky. Trvanie liečby bolo 12 až 24 týždňov.

Klinické skúšanie BACH (Prínos alitretinoinu v liečbe chronickej dermatitídy rúk, Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis Study) zahrňovalo 1032 pacientov so závažnou formou CHE, ktorí neodpovedali alebo odpovedali krátkodobo (úvodne zlepšenie a zhoršenie choroby napriek pokračovaniu liečby) na účinné lokálne aplikované kortikosteroidy alebo tieto účinné lokálne aplikované kortikosteroidy netolerovali. Boli zahrnuté všetky fenotypy CHE: hyperkeratóza (87 %), pomfolyx (27 %), dermatitída špičiek prstov (43 %) a iné (15 %). V podstate všetci pacienti mali znaky zápalu kože, s nálezom erytému a/alebo vezikúl. V porovnaní s placebom viedla liečba alitretinoinom k signifikantne vyššiemu podielu pacientov s čistými/takmer čistými rukami. Odpovede záviseli od dávky (pozri tabuľku 2). Počet odpovedí rôznych subtypov CHE taktiež záviseli od dávky s výnimkou pacientov s pomfolyxom (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 2: Parameter primárnej účinnosti – výsledky

	Alitretinoin
Primárny cieľ	10 mg	30 mg	Placebo
ITT populácia	N=418	N=409	N=205
PGA na konci skúšania' Celkový počet odpovedí Čisté Takmer čisté	115 (27,5 %) 39 ( 9,3 %) 76 (18,2 %)	195 (47,7 %) 90 (22,0 %) 105 (25,7 %)	34 (16,6 %) 6 ( 2,9 %) 28 (13,7 %)
Porovnanie s placebom	p = 0,004	p = <0,001

Tabuľka 3: Počet odpovedí podľa subtypov CHE

Podtyp CHE (% z populácie ITT)	Hyperkeratický (64 %)	Hyperkeratický/pomfolyxový (22 %)	Pomfolyxový (5 %)
Pomer odpovedí (PGA)	30 mg: 54 % 10 mg: 30% Placebo: 12 %	30 mg: 33 % 10 mg: 23 % Placebo: 12 %	30 mg: 33 % 10 mg: 22 % Placebo: 30 %

Sekundárne ciele zahrňovali podiely pacientov, ktorí dosiahnu najmenej zmiernenie ochorenia, čas do dosiahnutia čistých alebo takmer čistých rúk, redukciu celkového symptómového skóre lézií, celkové hodnotenie závažnosti ochorenia pacientom (PaGA), redukciu šírenia ochorenia (pozri tabuľku 4). Pacienti s čistými/takmer čistými rukami na konci liečby boli sledovaní nasledujúcich 24 týždňov. Počas tohto obdobia nebola dovolená liečba žiadnym aktívnym liekov na CHE. Relaps bol definovaný ako 75 % úvodného celkového symptómového skóre lézií (TLSS).

Tabuľka 4: Parametre sekundárnej účinnosti – výsledky

	Alitretinoin
Variabilita účinnosti	10 mg	30 mg	Placebo
ITT populácia	N=418	N=409	N=205
Počet čiastočných odpovedí (čisté, takmer čisté alebo zmiernenie ochorenia)	207 (49,5 %)	254 (62,1 %)	74 (36,1 %)
PaGA (čisté alebo takmer čisté)	101 (24,2 %)	163 (39,9 %)	31 (15,1 %)
priemerné TLSS (zmeny priemerného % oproti východziemu)	-50,79 (n=411)	-60,80 (n=408)	-37,30 (n=204)
Šírenie ochorenia (zmeny priemerného % oproti východziemu)	-40,01 (n=402)	-54,15 (n=391)	-31,93 (n=197)

Počet odpovedajúcich pacientov bez pozorovaného relapsu na konci 24-ýždňového sledovania je uvedený nižšie v tabuľke 5. V tejto analýze u väčšiny respondentov, ktorí užívali 10 mg a 30 mg alitretinoinu nedochádzalo na konci sledovaného obdobia k recidíve.

Tabuľka 5: Počet relapsov* na konci sledovania

	Alitretinoin		Placebo N=205
	10 mg N=418	30 mg N=409
Respondenti	115 (100 %)	195 (100 %)	34 (100 %)
Bez relapsu	81 (70,4 %)	122 (62,6 %)	19 55,9 %)

* Korešponduje s výpočtom metódou dosadenia posledných dostupných hodnôt (last-observation-carried-forward (LOCF)).

Následná štúdia (druhá štúdia fázy 3) sledovala účinnosť a bezpečnosť trvania druhej liečby u pacientov, ktorí predtým odpovedali (kohorta A) a ktorí neodpovedali na liečbu(kohorta B). Pacienti v kohorte A, ktorí v predchádzajúcej štúdii odpovedali ale došlo u nich k recidíve, boli randomizovaní do rovnakých dávok, aké dostávali v úvodnej liečbe (10 alebo 30 mg) alebo placebo v pomere 2:1. U pacientov, u ktorých došlo k relapsu a ktorí znovu dostávali dávku 30 mg, dosiahlo čisté/takmer čisté ruky 80 %, v príslušnej placebo skupine to bolo 8 % (p<0,001). U pacientov, u ktorých došlo k relapsu a ktorí znovu dostali dávku 10 mg, dosiahlo čisté/takmer čisté ruky 48 %, v príslušnej placebo skupine to bolo 10 % (p=0,1). Pacienti, ktorí v predchádzajúcom skúšaní odpovedali na liečbu placebom, dostávali aj v tomto následnom skúšaní placebo. Mnohí z týchto pacientov znovu odpovedali na liečbu placebom (69,2 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia alitretinoinu z gastrointestinálneho traktu je rôzna a úmerná dávke v rámci terapeutického rozsahu 10 – 30 mg. Absolútna biologická dostupnosť alitretinoinu nebola stanovená. Ak sa alitretinoin užíval s jedlom, systémová expozícia je zosilnená faktorom 4 a variabilita expozície je znížená. Z tohto dôvodu má alitretinoin užívať s jedlom.

Distribúcia
Alitretinoin sa silne viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem alitretinoinu u ľudí nebol stanovený, ale štúdie na zvieratách naznačujú väčší distribučný objem ako je extracelulárny objem.

Metabolizmus
Alitretinoim sa metabolizuje oxidáciou v pečeni prostredníctvom izoenzýmov CYP3A4 na 4‑oxo‑alitretinoin. Obe zlúčeniny podliehajú izomerizácii na kyselinu dl-transretinovú a kyselinu 4‑oxo‑dl‑transretinovú. Po orálnom užití je podiel metabolitov v plazme k systémovej expozícii alitretionoinom približne 35 % k 80 % pre 4‑oxo‑alitretinoin. Hlavný metabolit 4‑oxo‑alitretinoin podlieha ďalej glukuronidizácii a eliminuje sa močom. Alitretinoin je degradovaný podobne ako vitamín A postupným štiepením uhlíkovej časti reťazca.

Počas 12 až 24‑týždňového obdobia liečby dávkou 10 alebo 30 mg ostávala expozícia alitretinoinom stabilná.

Eliminácia
Alitretinoin je endogénny retinoid. Koncentrácie alitretinoinu sa vracajú na normálne hodnoty počas 1 až 3 rokov od ukončenia liečby.

Vylučovanie rádioaktívne značeného alitretinoinu bolo ukončené s približne 94 % zachytením dávky. Rádioaktívne značený materiál sa vylučoval hlavne močom a v menšom množstve (približne 30 %) stolicou. Najviac zastúpená exkrečná zlúčenina je glukuronid 4‑oxo‑alitretinoinu predstavujúci 6,5 % dávky v moči.

Eliminačný polčas nezmeneného alitretinoinu sa pohybuje v rozmedzí 2 až 10 hodín. Alitretinoin a jeho 4‑oxo‑metabolity sa nepodliehajú akumulácii.

Farmakokinetika v určitých skupinách populácie
Pohlavie, hmotnosť a vek pacientov neovplyvňovali farmakokinetiku alitretinoinu v štúdiách farmakokinetiky.

Farmakokinetika alitretinoinu u pacientov s CHE bola podobná ako u zdravých dobrovoľníkov.

Kinetika alitretinoinu nebola skúmaná u pacientov s pečeňovou alebo závažnou obličkovou nedostatočnosťou, ani u pacientov mladších ako 18 rokov (pozrite časť 4.3).


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Tak ako pri iných retinoidoch, aj u alitretinoinu bola akútna toxicita u myší a potkanov nízka. Po intraperitoneálnom podaní bola LD₅₀ > 4000 mg/kg po 24 hodinách a 1 400 mg/kg po 10 dňoch. Približná LD₅₀ po orálnom podaní u potkanov bola 3000 mg/kg.

Chronická toxicita
Alitretinoin sa skúšal v dlhodobých štúdiách počas 9 mesiacov u psov a 6 mesiacov u potkanov. Známky toxicity záviseli od dávky a vyskytovali sa pri expozíciách podobným terapeutickej expozícii u ľudí hodnotenej podľa AUC. Účinky boli charakteristické pre retinoidy (zhodné s hypervitaminózou A) a obvykle boli spontánne reverzibilné.

Teratogenita
Podobne ako iné retinoidy, aj alitretinoin vykazoval teratogenitu in vitro aj in vivo.
Vzhľadom k teratogénnemu potenciálu alitretinoinu musia ženy vo fertilnom veku počas liečby alitretinoinim a jeden mesiac po liečbe prísne dodržiavať opatrenia brániace otehotneniu (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“, časť 4.4 „Osobitné opatrenia a upozornenia pri používaní“ a časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Fertilita
Alitretinoin bol skúšaný v štúdiách fertility a včasného embrionálneho vývoja u potkanov. Pri najvyšších skúšaných dávkach neboli zistené žiadne účinky na mužské a ženské reprodukčné parametre. Avšak systémová expozícia v tejto štúdii nedosahovala hladiny zistené u pacientov.

Tak ako u ostatných retinoidov sa v experimentoch na zvieratách zistili reverzibilné vplyvy na samčie reprodukčné orgány v podobe porušenej spermatogenézy a prizdružených degeneratívnych lézií semenníkov. Bezpečná hranica u psov s ohľadom na hladinu bez ovplyvnenia toxicity samčích reprodukčných orgánov bola 1 – 6 pre humánnu dávku 30 mg.

Mutagenita
Alitretinoin v in vitro ani in vivo testoch nevykazoval metagenitu.


Karcinogenita
Alitretinoin sa hodnotil v 2-ročných štúdiách karcinogenity u potkanov a myší. Na dávke závislá toxicita špecifická pre retinoidy sa pozorovala pri vysokých dávkach, však karcinogénny potenciál sa nezaznamenal.

Fototoxicita
Zistilo sa, že alitretinoin je fototoxický in vitro a in vino.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje:
Olej zo sójových bôbov, rafinovaný
Čiastočne hydrogénovaný olej zo sójových bôbov
Triacyglyceridy so stredne dlhým reťazcom
Žltý včelí vosk
dl-α-tokoferol

Obal kapsuly:
Želatína
Glycerol
Tekutý sorbitol (nekryštalizujúca)
Čistená voda
Oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale. Blistre uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkové alebo COC (cykloolefín kopolymér)/hliníkové blistre.
Balenie obsahuje 30 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami vrátený o lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Basilea Medical, LtD
14/16 Frederick Sanger Road
The Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7YD, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Toctino 10 mg: 46/0139/10-S
Toctino 30 mg: 46/0140/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU