dávky u pacientov s klírensom kreatinínu30 – 60 ml/min, na 50 % zvyčajnej dávky u pacientov s klírensom kreatinínu 10 – 30 ml/min a na 25 % zvyčajnej dávky u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min.

Hepatálna insuficiencia: liek sa minimálne metabolizuje v pečeni, preto nie je potrebná redukcia dávky.
 
4.3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku
- súčasné prolaktín-dependentné tumory (napr. tumor hypofýzy – prolaktinóm alebo rakovina prsníka)
- feochromocytóm
- súčasné podávanie s levodopou alebo inými dopamínergnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predĺženie QT intervalu:
Tiaprid môže indukovať predĺženie QT intervalu. Tento účinok zvyšuje riziko závažnej ventrikulárnej arytmie ako je torsades de pointes (pozri časť 4.8). Odporúča sa, pred akýmkoľvek podaním, a ak je to možné v súlade s klinickým stavom pacienta, monitorovať faktory, ktoré môžu podporovať výskyt tejto poruchy rytmu ako napríklad:
- bradykardia, menej ako 55 úderov za minútu
- nerovnováha elektrolytov, najmä hypokaliémia
- kongenitálne predĺženie QT intervalu, pozitívna rodinná anamnéza predĺženia QT intervalu
- súbežná liečba liekmi, ktoré môžu vyvolať spomínanú bradykardiu (< 55 úderov/min), nerovnováhu elektrolytov, zníženú intrakardiálnu kondukciu alebo predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.5).
Predpísanie tiapridu sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi, ktoré môžu predurčovať k predĺženiu QT intervalu.

Mŕtvica:
V randomizovaných klinických skúšaniach s placebom, vykonaných u starších pacientov s demenciou a liečených niektorými atypickými antipsychotikami, sa pozorovalo 3-násobné zvýšenie rizika cerebrovaskulárnych príhod. Mechanizmus zvýšenia tohto rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšenie rizika pri iných antipsychotikách alebo pri inej populácii pacientov. Podávanie tiapridu sa má zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi mŕtvice.

Zvýšenie mortality u starších pacientov s demenciou:
Údaje z dvoch veľkých observačných štúdií preukázali, že u starších pacientov s demenciou liečených antipsychotikami bolo mierne zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali antipsychotiká. Avšak z dostupných údajov sa nedá spoľahlivo odhadnúť presná miera rizika a jeho príčina ostáva neznáma.

Tiaprid Pharmagen 100 mg nie je určený na liečbu porúch správania spôsobených demenciou.

Riziko venózneho trombembolizmu (VTE):
V súvislosti s užívaním antipsychotík boli zaznamenané prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Vzhľadom na to, že u pacientov liečených antipsychotikami sú často prítomné získané rizikové faktory pre VTE, musia byť všetky identifikované pred liečbou Tiapridom Pharmagen 100 mg a počas nej . Následne sa musia prijať preventívne opatrenia.
- Rovnako ako pri iných neuroleptikách, môže sa vyskytnúť neuroleptický malígny syndróm (s možnými smrteľnými následkami), charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou a autonómnou dysfunkciou. V prípade hypertermie neznámeho pôvodu sa má užívanie tiapridu ukončiť.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou sa má tiaprid používať len vo výnimočných prípadoch.
- Neuroleptiká môžu znižovať prah epileptických záchvatov, hoci to nebolo pri tiapride pozorované. Napriek tomu, pacienti s epilepsiou v anamnéze majú byť počas liečby tiapridom starostlivo monitorovaní.
- V prípade obličkovej insuficiencie sa má znížiť dávka (pozri časť 4.2).
- Rovnako ako pri iných neuroleptikách, sa má tiaprid u starších pacientov podávať s veľkou opatrnosťou pre možné riziko sedatívneho účinku.
- Užívanie tiapridu u detí nebolo dôkladne sledované. Preto pri predpisovaní lieku deťom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Kombinácie, ktoré sú kontraindikované

Dopamínergné agonisty, s výnimkou pacientov s Parkinsonovou chorobou (kabergolín, chinagolid), vzhľadom na recipročný antagonizmus dopamínergných agonistov a neuroleptík (pozri časť 4.3).

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

Alkohol:
Alkohol môže zvyšovať sedatívny účinok neuroleptík. Vzhľadom na ovplyvnenie pozornosti môže byť nebezpečné viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je potrebné predchádzať konzumácii alkoholických nápojov a liekov obsahujúcich alkohol.

Lieky, ktoré môžu indukovať torsades de pointes alebo predĺžiť QT interval:
- Antiarytmiká triedy Ia (chinidín, hydrochinidín, disopyramid) a
- antiarytmiká triedy III (amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), niektoré neuroleptiká (sultoprid, pipotiazín, sertindol, veraliprid, chlórpromazín, levomepromazín, trifluórperazín, tioridazín, cyamemazín, sulpirid, pimozid, haloperidol, droperidol, flufenazín, pipamperón, flupentixol, zuklopentixol), niektoré antiparazitiká (halofantrín, lumefantrín, pentamidín), iné lieky: i.v. erytromycín, i.v. spiramycín, moxifloxacín, sparfloxacín, imipramínové antidepresíva, lítium, bepridil, cisaprid, difemanil, mizolastín, i.v. vinkamín.

Zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií, predovšetkým torsades de pointes.
Ak je to možné, vysaďte liek, ktorý môže vyvolať torsades de pointes, okrem liekov na liečbu infekcií. Ak nie je možné vyhnúť sa kombinovanej liečbe, pred začatím liečby skontrolujte QT interval a sledujte EKG.

Levodopa:
Recipročný antagonizmus levodopy a neuroleptík.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou sa majú použiť pri každom lieku najnižšie účinné dávky.

Dopamínergné agonisty s výnimkou levodopy (amantadín, apomorfín, bromokryptín, entakapón, lizurid, pergolid, piribedil, pramipexol, ropinirol, selegilín) u pacientov s Parkinsonovou chorobou:
Recipročný antagonizmus dopamínergných agonistov a neuroleptík.
Dopamínergné agonisty môžu vyvolať alebo zhoršiť psychotické poruchy.
Ak sa neuroleptickej liečbe nedá vyhnúť u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených dopamínergnými agonistami, musí sa dávka týchto látok postupne znižovať a vysadiť (náhle vysadenie dopamínergných agonistov môže vyvolať neuroleptický malígny syndróm).

Metadón
Zvýšené riziko ventrikulárnej arytmie, najmä torsades de pointes.

Kombinácie, ktoré vyžadujú osobitné opatrenia pri používaní

Lieky vyvolávajúce bradykardiu (najmä antiarytmiká triedy Ia, betablokátory, niektoré antiarytmiká triedy II, niektoré antagonisty vápnika, napr. diltiazem a verapamil, klonidín, guanfacín; srdcové glykozidy, pilokarpín, inhibítory cholínesterázy):
Zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií, predovšetkým torsades de pointes.
Klinické a elektrokardiografické monitorovanie.

Betablokátory pri zlyhaní srdca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol, nebivolol)
Zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií, predovšetkým torsades de pointes. Je nevyhnutné klinické a EKG monitorovanie.

Lieky, ktoré môžu indukovať nerovnováhu elektrolytov, najmä znižujúce hladinu draslíka (diuretiká znižujúce hladinu draslíka, stimulujúce laxatíva, i.v. amfotericín B, glukokortikoidy, tetrakosaktidy, kosyntropín).
Zvýšené riziko ventrikulárnych arytmií, predovšetkým torsades de pointes.
Pred začatím liečby tiapridom upravte akúkoľvek hypokaliémiu a zabezpečte klinické pozorovanie, monitorovanie elektrolytov a EKG.

Iné kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy

Antihypertenzíva (všetky):
Antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (prídavný účinok).

Iné lieky znižujúce aktivitu CNS:
Narkotiká (analgetiká, antitusiká a opioidná substitučná liečba), sedatívne H₁ antihistaminiká, barbituráty, benzodiazepíny, iné nebenzodiazepínové anxiolytiká, hypnotiká, neuroleptiká, sedatívne antidepresíva (amitriptylín, doxepín, mianserín, mirtazapín, trimipramín), centrálne účinkujúce antihypertenzíva; iné lieky: baklofen, talidomid, pizotifén, klonidín a odvodené látky.
Zvýšenie centrálnej depresie. Zníženie pozornosti môže spôsobiť nebezpečenstvo pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

Betablokátory (s výnimkou esmololu, sotalolu a betablokátorov používaných pri zlyhaní srdca)
Vazodilatačný účinok a riziko hypotenzie, najmä posturálna hypotenzia (prídavný účinok).

Nitrátové deriváty a príbuzné látky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. K dispozícii sú limitované klinické údaje v súvislosti s podávaním lieku gravidným ženám. V zriedkavých prípadoch boli u novorodencov narodených matkám liečených vysokými dávkami neuroleptík popísané extrapyramídové symptómy. Tiaprid podaný v neskorej fáze gravidity, obzvlášť vo vysokých dávkach, môže vyvolať:

- atropínové prejavy zvýšené pri súčasnom užívaní s antiparkinsonikami: tachykardia, nepokoj, abdominálna distenzia, oneskorené mekónium,

- sedácia.

Novorodenci vystavení účinku antipsychotík (vrátane Tiapridu Pharmagen 100 mg) počas tretieho trimestra gravidity majú riziko vzniku nežiaducich udalostí vrátane extrapyramídových a /alebo abstinenčných syndrómov, ktoré sa po pôrode môžu líšiť svojou závažnosťou a trvaním. Hlásené boli agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo poruchy kojenia. Preto majú byť novorodenci pozorne monitorovaní.

Z tohto dôvodu je pri predpisovaní lieku gravidným ženám potrebná zvýšená opatrnosť.

Laktácia
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tiapridu do materského mlieka. Nie je známe, či sa tiaprid vylučuje do materského mlieka u ľudí. Dojčenie sa počas liečby tiapridom neodporúča.

Fertilita

Na zvieratách sa pozorovalo zníženie plodnosti súvisiace s farmakologickým účinkom lieku (nepriamy prolaktínový účinok).

U ľudí môže podávanie tiapridu vzhľadom na interakciu s dopamínergnými receptormi spôsobiť hyperprolaktinémiu, ktorá môže byť spojená s amenoreou, anovuláciou a zhoršenou fertilitou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tiaprid má mierny účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobiť depresiu aj pri správnom užívaní (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Údaje z klinických štúdií
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v kontrolovaných klinických skúšaniach. Je potrebné poznamenať, že v niektorých prípadoch môže byť ťažké odlíšiť nežiaduce účinky od symptómov existujúceho ochorenia.

Poruchy nervového systému:
Časté: Závrat, bolesť hlavy.
Parkinsonova choroba a súvisiace symptómy: tremor, hypertónia, hypokinéza a hypersalivácia. Tieto symptómy sú zvyčajne po podaní antiparkinsoník reverzibilné.
Menej časté: Nepokoj, dystónia (kŕče, sťahy krčných svalov, okulogyrická kríza, trizmus). Tieto symptómy sú zvyčajne po podaní antiparkinsoník reverzibilné.
Zriedkavé: Akútna dyskinéza. Tento symptóm je zvyčajne po podaní antiparkinsoník reverzibilný.

Psychické poruchy:
Časté: Somnolencia, ospalosť, nespavosť, agitácia, letargia.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: Tiaprid spôsobuje zvýšenie plazmatických hladín prolaktínu – tento stav je po prerušení užívania lieku reverzibilný. To môže vyústiť do galaktorey, amenorey, gynekomastie, zväčšenia a bolestivosti prsníkov, porúch orgazmu a impotencie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania'
Časté: Asténia, únava.
Menej časté: Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Údaje zo spontánnych hlásení

Poruchy nervového systému:
Neznáme: Rovnako ako aj pri iných neuroleptikách, sa po viac ako trojmesačnom užívaní tiapridu zaznamenala tardívna dyskinéza (charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi najmä jazyka a/alebo tváre). Antiparkinsoniká sú neúčinné alebo môžu indukovať zhoršenie príznakov.
Rovnako ako pri iných neuroleptikách, zaznamenal sa neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.4), ktorý môže byť komplikáciou so smrteľnými následkami.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Neznáme: Predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie, ako je napríklad torsades de pointes, ventrikulárna tachykardia, ktorá môže vyústiť do ventrikulárnej fibrilácie alebo zastavenia srdca a náhlej smrti (pozri časť 4.4).

Poruchy ciev:
Neznáme: Venózny trombembolizmus bol hlásený v súvislosti s antipsychotikami, vrátane pľúcnej embólie a hlbokej žilovej trombózy. Hypotenzia, zvyčajne ortostatická.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období
Neznáme: Abstinenčné prízanky u novorodencov (pozri časť 4.6).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním tiapridom sú obmedzené. Môže sa pozorovať ospalosť a sedácia, kóma, hypotenzia a extrapyramídové symptómy.

V prípade akútneho predávkovania sa má myslieť na možnosť užitia viacerých liekov.

Keďže tiaprid je slabo dialyzovateľný, hemodialýza na elimináciu lieku nie je účinná.

Neexistuje špecifické antidotum tiapridu. Preto sa odporúča začať monitorovať pacienta pozorným sledovaním vitálnych funkcií a nepretržitým monitorovaním srdcovej aktivity (riziko predĺženia QT intervalu a následné ventrikulárne arytmie) až do úpravy stavu pacienta.

V prípade ťažkých extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholinergné lieky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká, benzamidy.
ATC kód: N05AL03.

Tiaprid je atypické neuroleptikum, nezávislé na adenylátcykláze, ktoré in vitro selektívne blokuje dopamínergné D₂ a D₃ receptory. Jeho afinita k dopamínergným D₁ receptorom je nízka. Je dokázané, že jeho aktivita potencuje stimuláciu a senzibilizáciu receptorov.
Anxiolytický účinok tiapridu bol dokázaný na niekoľkých zvieracích stresových modeloch, ktoré zahrňovali i pokusy s abstinenčnými príznakmi. Okrem toho bolo dokázané, že tiaprid má pozitívny účinok na bdelosť u starších pacientov. Mechanizmus jeho anxiolytického pôsobenia nebol dodnes objasnený, ale líši sa od jeho antidopamínergnej aktivity.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní 200 mg tiapridu sa maximálna plazmatická koncentrácia 1,3 mg/ml dosiahne za jednu hodinu.
Biologická dostupnosť tiapridu vo forme tabliet alebo kvapiek je 75 %. Absolútna biologická dostupnosť je zvýšená o 20 %, ak sa tiaprid užíva pred jedlom. Absorpcia je pomalšia u starších pacientov.
Telesná distribúcia je rýchla (menej ako 1 hodina). Tiaprid prechádza bez akumulácie cez hematoencefalickú a placentárnu bariéru. Exkrécia do materského mlieka bola pozorovaná v pokusoch na zvieratách s pomerom mlieko/krv 1,2.
Neviaže sa na proteíny krvnej plazmy, slabo sa viaže na erytrocyty.

U ľudí sa metabolizuje len málo. 70 % podanej látky sa vylučuje močom v nezmenenej forme. Polčas eliminácie je 2,9 hod. u žien a 3,6 hod. u mužov. Vylučuje sa hlavne močom, renálny klírens je 330 ml/min. U pacientov so zlyhaním obličiek je vylučovanie v korelácii s klírensom kreatinínu. Dávka sa má znížiť na 75 % zvyčajnej dávky u pacientov s klírensom kreatinínu30 – 60 ml/min, na 50 % zvyčajnej dávky u pacientov s klírensom kreatinínu 10 – 30 ml/min a na 25 % zvyčajnej dávky u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 10 ml/min.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna a subchronická toxicita tiapridu je nízka, príznaky otravy sú väčšinou podmienené centrálnym antidopamínergným účinkom a hormonálnymi zmenami v organizme (hyperprolaktinémia). Neboli hlásené žiadne prípady mutagenity.

I keď teratogenita nebola pozorovaná v štúdiách na embryonálnu toxicitu, hlásený bol embryotoxický účinok. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách u potkanov bol pozorovaný toxický účinok na ich potomstvo, ak sa podávali vysoké dávky. Po dlhodobom podávaní sa u experimentálnych zvierat vyskytli zmeny v reprodukčných orgánoch (semenníky, prostata, maternica, ováriá) a fertilita bola poškodená. Incidencia hyperplázie a neoplázie bola zvýšená v mliečnych žľazách, hypofýze a endokrinnej časti pankreasu a v tkanive nadobličiek. Všetky vyššie uvedené účinky boli vyvolané chronicky zvýšenými hladinami prolaktínu v krvi.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Mikrokryštalická celulóza granulovaná
Povidón 25
Karboxymetylškrob, sodná soľ typ A
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
 
3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/ALU blister, škatuľka
Veľkosť balenia: 20, 30, 50, 60, 90, 100 alebo 500 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PHARMAGEN s.r.o.
Poštová 4/1086, 921 01, Piešťany, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0232/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU