>H. pylori sa má pri výbere antibiotík zvážiť individuálna znášanlivosť liekov pacientom a výber sa má uskutočniť v súlade s národnou, regionálnou a lokálnou schémou rezistencie a liečebnými postupmi.

· Tevazol 20 mg + klaritromycín 500 mg + amoxicilín 1 000 mg, každé dvakrát denne počas jedného týždňa alebo
· Tevazol 20 mg + klaritromycín 250 mg (alebo 500 mg) + metronidazol 400 mg (alebo 500 mg alebo tinidazol 500 mg), každé dvakrát denne počas jedného týždňa alebo
· Tevazol 40 mg jedenkrát denne s amoxicilínom 500 mg a metronidazolom 400 mg (alebo 500 mg alebo tinidazolom 500 mg), obidva trikrát denne počas jedného týždňa.

Pri každej schéme sa môže liečba opakovať, pokiaľ je pacient stále pozitívny na H. pylori.

Liečba žalúdkových a dvanástnikových vredov v súvislosti s NSAID
Na liečbu žalúdkových a dvanástnikových vredov v súvislosti s NSAID sa odporúča dávka 20 mg Tevazolu jedenkrát denne. U väčšiny pacientov dôjde ku zhojeniu vredu v priebehu štyroch týždňov. U pacientov, u ktorých sa vred úplne nezahojil po úvodnej liečbe, dochádza ku zhojeniu vredu v priebehu nasledujúcej štvortýždňovej liečby.

Prevencia žalúdkových a dvanástnikových vredov v súvislosti s NSAID u rizikových pacientov
Na prevenciu žalúdkových a dvanástnikových vredov v súvislosti s NSAID u rizikových pacientov (vek>60 rokov, predchádzajúca anamnéza žalúdkových a dvanástnikových vredov, predchádzajúca anamnéza krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu) sa odporúča dávka 20 mg Tevazolu jedenkrát denne.

Liečba refluxnej ezofagitídy
Odporúčaná dávka je 20 mg Tevazolu jedenkrát denne. U väčšiny pacientov dôjde ku zhojeniu vredu v priebehu štyroch týždňov. U pacientov, u ktorých sa vred úplne nezahojil po úvodnej liečbe, dochádza ku zhojeniu vredu v priebehu nasledujúcej štvortýždňovej liečby.
U pacientov so závažnou ezofagitídou sa odporúča 40 mg Tevazolu jedenkrát denne a ku zhojeniu zvyčajne dochádza v priebehu ôsmich týždňov.

Dlhodobá liečba u pacientov s vyliečenou refluxnou ezofagitídou
Na dlhodobú liečbu pacientov s vyliečenou refluxnou ezofagitídou sa odporúča dávka 10 mg Tevazolu jedenkrát denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť na 20 – 40 mg Tevazolu jedenkrát denne.

Liečba symptomatickej gastroezofageálnej refluxnej choroby
Odporúčaná dávka je 20 mg Tevazolu denne. Pacienti môžu dostatočne odpovedať na 10 mg denne, a preto sa má zvážiť individuálna úprava dávky.
Ak sa po štyroch týždňoch liečby 20 mg Tevazolu denne nedosiahla kontrola symptómov, odporúča sa ďalšie vyšetrenie.

Liečba Zollingerovho-Ellisonovho syndrómu
U pacientov so Zollingerovým‑Ellisonovým syndrómom sa má dávka individuálne upraviť a liečba má pokračovať tak dlho, ako je to klinicky indikované. Odporúčaná úvodná dávka je 60 mg Tevazolu denne. U všetkých pacientov so závažným ochorením a nedostatočnou odpoveďou na iné terapie sa dosiahla účinná kontrola ochorenia a viac ako 90 % pacientov bolo udržovaných dávkami 20‑120 mg Tevazolu denne. Ak dávky prekročia 80 mg Tevazolu denne, dávka sa má rozdeliť a podávať dvakrát denne.

Dávkovanie u detí

Deti staršie ako 1 rok a s telesnou hmotnosťou ≥ 10 kg
Liečba refluxnej ezofagitídy

Symptomatická liečba pálenia záhy a regurgitácie kyseliny pri gastroezofageálnej refluxnej chorobe

Odporúčania pre dávkovanie sú nasledujúce:

Vek	Hmotnosť	Dávkovanie
vek ≥ 1 rok	10 – 20 kg	10 mg jedenkrát denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť na 20 mg jedenkrát denne.
vek ≥ 2 roky	> 20 kg	20 mg jedenkrát denne. Ak je to potrebné, dávka sa môže zvýšiť na 40 mg jedenkrát denne.

Refluxná ezofagitída: Liečba trvá 4 – 8 týždňov.

Symptomatická liečba pálenia záhy a regurgitácie kyseliny pri gastroezofageálnej refluxnej chorobe: Liečba trvá 2 – 4 týždne. Ak sa po 2 – 4 týždňoch nedosiahla kontrola symptómov, pacient má podstúpiť ďalšie vyšetrenie.

Deti staršie ako 4 roky a dospievajúci
Liečba dvanástnikoveho vredu spôsobeného H. pylori
Pri výbere vhodnej kombinovanej liečby sa má vziať do úvahy oficiálny národný, regionálny a lokálny pokyn, ktorý sa týka bakteriálnej rezistencie, dĺžky liečby (najčastejšie 7 dní, avšak niekedy až 14 dní) a vhodného používania antibakteriálnych látok.

Na liečbu má dohliadať odborník.

Odporúčania pre dávkovanie sú nasledujúce:

Hmotnosť	Dávkovanie
15 – 30 kg	Kombinácia s dvoma antibiotikami: Tevazol 10 mg, amoxicilín 25 mg/kg telesnej hmotnosti a klaritromycín 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti; všetky sa podávajú spolu dvakrát denne počas jedného týždňa.
31 – 40 kg	Kombinácia s dvoma antibiotikami: Tevazol 20 mg, amoxicilín 750 mg a klaritromycín 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti; všetky sa podávajú dvakrát denne počas jedného týždňa.
> 40 kg	Kombinácia s dvoma antibiotikami: Tevazol 20 mg, amoxicilín 1 g a klaritromycín 500 mg; všetky sa podávajú dvakrát denne počas jedného týždňa.

Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene môže postačovať denná dávka 10 – 20 mg (pozri časť 5.2).

Starší pacienti (vo veku > 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebné upravovať dávku (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania
Kapsuly Tevazol sa odporúčajú užívať ráno, prehltnúť celé a zapiť s polovicou pohára vody. Kapsuly sa nesmú rozhrýzť ani rozdrviť.

Pacienti, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním a deti, ktoré sú schopné piť a prehĺtať polotuhú stravu
Pacienti môžu otvoriť kapsulu, zmiešať jej obsah s plnou lyžicou neperlivej vody a prípadne s ovocným džúsom alebo jablkovou šťavou. Pacientom treba poradiť, aby disperziu užili okamžite (alebo v priebehu 30 minút), bezprostredne pred vypitím ju premiešali, potom pohár vypláchli s polovicou pohára vody a vypili to. Na zapitie NEPOUŽÍVAJTE mlieko alebo perlivú vodu. Gastrorezistentné pelety sa nesmú rozhrýzť

4.3 Kontraindikácie

Omeprazol je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na omeprazol, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Kombinovaná liečba s klaritromycínom by sa nemala používať u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Omeprazol by sa nemal podávať s atazanavirom kvôli významnej redukcii expozície atanazaviru (pozri časť 4.5.).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri výskyte akékoľvek varovného symptómu (napr. významný neúmyselný pokles telesnej hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza alebo meléna) a keď existuje podozrenie na žalúdkový vred alebo ak bol vred diagnostikovaný, je potrebné vylúčiť malignitu, pretože liečba môže zmierňovať príznaky a zapríčiniť oneskorenie stanovenia diagnózy.

Súbežné podávanie atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa usúdi, že je kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy nevyhnutná, odporúča sa starostlivé klinické sledovanie (napr. vírusová záťaž) v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonaviru; 20 mg omeprazolu sa nemá prekročiť.

Omeprazol, rovnako ako všetky lieky blokujúce kyselinu, môže znižovať absorpciu vitamínu B₁₂ (kyanokobalamínu) z dôvodu hypo‑ alebo achlórhydrie. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov so zníženými telesnými zásobami alebo rizikovými faktormi pre zníženú absorpciu vitamínu B₁₂ pri dlhodobej liečbe.

Omeprazol je inhibítor CYP2C19. Na začiatku liečby omeprazolom alebo pri ukončení liečby sa má vziať do úvahy možnosť interakcií s liečivami metabolizovanými prostredníctvom CYP2C19. Medzi klopidogrelom a omeprazolom sa pozorovala interakcia (pozri časť 4.5). Klinický význam tejto interakcie je neurčitý. Z preventívnych dôvodov sa treba vyhýbať súbežnému používaniu omeprazolu a klopidogrelu.

Niektoré deti s chronickým ochorením môžu vyžadovať dlhodobú liečbu, hoci sa neodporúča.

Tevazol gastrorezistentné kapsuly obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Liečba inhibítormi protónovej pumpy môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií, ktorých pôvodcom je Salmonella a Campylobacter (pozri časť 5.1).

Podobne ako pri všetkých dlhodobých terapiách je potrebné pravidelne sledovať pacientov, predovšetkým ak liečba trvá viac ako 1 rok.

Inhibítory protónovej pumpy (IPP), hlavne ak sa podávajú vo vysokých dávkach a dlhú dobu (>1 rok) môžu mierne zvýšiť riziko fraktúry bedra, zapästia a chrbtice, hlavne u starších pacientov alebo v prítomnosti iných uznaných rizikových faktorov. Pozorovacie štúdie naznačujú, že inhibítory protónovej pumpy môžu zvýšiť celkové riziko fraktúr o 10–40%. Nejaké zvýšenie môže byť spôsobené inými rizikovými faktormi. Podľa súčasných klinických pokynov majú byť opatrní pacienti s rizikom osteoporózy a majú mať adekvátny príjem vitamínu D a kalcia.

Hypomaneziémia
U pacientov s IPP podobne ako omeprazol bola hlásená závažná hypomagneziémia najmenej 3 mesiace , vo väčšine prípadov rok. Môžu sa vyskytnúť závažné prejavy hypomagneziémie ako je únava, tetania, delírium, kŕče, závraty a ventrikulárna arytmia, ale môžu začať zákerne a byť prehliadnuté. U najviac postihnutých pacientov sa hypomagneziémia zlepšila po nahradení magnézia a ukončení podávania IPP. U pacientov, ktorí očakávajú, že budú na dlhodobej liečbe alebo ktorí užívajú IPP s digoxínom alebo liekmi, ktoré spôsobujú hypomagneziémiu (napr. diuretiká), zdravotnícki pracovníci majú zvážiť meranie hladiny magnézia pred začiatkom liečby IPP a periodicky počas liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky omeprazolu na farmakokinetiku iných liečiv

Liečivá s absorpciou závislou od pH
Znížená kyslosť vo vnútri žalúdka počas liečby omeprazolom môže zvýšiť alebo znížiť absorpciu liečiv s absorpciou závislou od pH žalúdka.

Nelfinavir, atazanavir
V prípade súbežného podávania s omeprazolom sú plazmatické hladiny nelfinaviru a atazanaviru znížené.

Súbežné podávanie omeprazolu s nelfinavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg jedenkrát denne) znížilo priemernú expozíciu nelfinaviru približne o 40 % a priemerná expozícia farmakologicky aktívnemu metabolitu M8 bola znížená približne o 75‑90 %. Interakcia môže tiež zahŕňať inhibíciu CYP2C19.

Súbežné podávanie omeprazolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg jedenkrát denne) s 300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru zdravým dobrovoľníkom malo za následok zníženie expozície atazanaviru o 75 %. Zvýšenie dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo dopad omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súbežné podávanie omeprazolu (20 mg jedenkrát denne) so 400 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru zdravým dobrovoľníkom malo za následok zníženie expozície atazanaviru približne o 30 % v porovnaní s 300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru jedenkrát denne.

Digoxín
Súbežná liečba omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom zvýšila u zdravých jedincov biologickú dostupnosť digoxínu o 10 %. Zriedkavo bola zaznamenaná toxicita digoxínu. Opatrnosť je však potrebná, keď sa omeprazol podáva vo vysokých dávkach starším pacientom. Vtedy je potrebné posilniť terapeutické sledovanie hladín digoxínu.

Klopidogrel
V skríženej klinickej štúdii bol klopidogrel (nárazová dávka 300 mg, potom 75 mg/deň) podávaný samotný a s omeprazolom (80 mg v rovnakom čase ako klopidogrel) počas 5 dní. Keď sa klopidogrel podával spolu s omeprazolom, expozícia aktívnemu metabolitu klopidogrelu sa znížila o 46 % (1. deň) a o 42 % (5. deň). Priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek (inhibition of platelet aggregation, IPA) sa znížila o 47 % (24 hodín) a 30 % (5. deň), keď sa klopidogrel podával spolu s omeprazolom. V inej štúdii sa preukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu v rozličnom čase nezabránilo ich interakcii, ktorá je pravdepodobne spôsobená inhibičným účinkom omeprazolu na CYP2C19.
V pozorovacích a klinických štúdiách sa zaznamenali inkonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto FK/FD interakcie čo sa týka závažných kardiovaskulárnych udalostí.

Iné liečivá
Absorpcia pozakonazolu, erlotinibu, ketokonazolu a itrakonazolu je významne znížená a tak môže byť narušená klinická účinnosť. V prípade pozakonazolu a erlotinibu sa treba vyhýbať súbežnému používaniu.

Liečivá metabolizované CYP2C19
Omeprazol je stredne silný inhibítor CYP2C19, hlavného enzýmu, ktorý metabolizuje omeprazol. Preto metabolizmus súbežne podávaných liečiv, ktoré sú tiež metabolizované CYP2C19, sa môže znížiť a systémová expozícia týmto látkam sa môže zvýšiť. Príkladmi takýchto liečiv sú R‑warfarín a iné antagonisty vitamínu K, cilostazol, diazepam a fenytoín.

Cilostazol
Omeprazol podávaný v dávkach 40 mg zdravým jedincom v skríženej štúdii zvýšil C_max cilostazolu o 18 % a AUC o 26 % a jedného z jeho aktívnych metabolitov o 29 % a o 69 % (v uvedenom poradí).

Fenytoín
Sledovanie plazmatickej koncentrácie fenytoínu sa odporúča počas prvých dvoch týždňov od začiatku liečby omeprazolom a ak sa dávka fenytoínu upravuje, sledovanie a ďalšia úprava dávky bude potrebná aj po ukončení liečby omeprazolom.

Neznámy mechanizmus

Sachinavir
Súbežné podávanie omeprazolu so sachinavirom/ritonavirom malo za následok zvýšenie plazmatických hladín sachinaviru približne až o 70 % sprevádzané dobrou znášanlivosťou u HIV-infikovaných pacientov.

Takrolimus
Zaznamenalo sa, že súbežné podávanie omperazolu zvyšuje sérové hladiny takrolimu. Je potrebné posilniť sledovanie koncentrácií takrolimu, rovnako ako funkcie obličiek (klírens kreatinínu) a ak je to potrebné, upraviť dávkovanie takrolimu.

Účinky iných liečiv na farmakokinetiku omeprazolu

Inhibítory CYP2C19 a/alebo CYP3A4
Keďže sa omeprazol metabolizuje enzýmami CYP2C19 a CYP3A4, liečivá, o ktorých je známe, že inhibujú CYP2C19 alebo CYP3A4 (ako je klaritromycín a vorikonazol), môžu spôsobiť zvýšenie sérových hladín omeprazolu znížením rýchlosti metabolizmu omeprazolu. Súbežná liečba vorikonazolom viedla k viac ako dvojnásobnej expozícii omeprazolu. Pretože vysoké dávky omeprazolu boli dobre tolerované, úprava dávky omeprazolu sa zvyčajne nevyžaduje. Úprava dávky sa má však zvážiť u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene a ak je indikovaná dlhodobá liečba.

Induktory CYP2C19 a/alebo CYP3A4
Liečivá, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo obidva (ako je rifampicín a ľubovník bodkovaný), môžu spôsobiť zníženie sérových hladín omeprazolu zvýšením rýchlosti metabolizmu omeprazolu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Výsledky z troch prospektívnych epidemiologických štúdií (viac ako 1 000 odhalených výsledkov) nenaznačujú žiadne nežiaduce účinky omeprazolu na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Omeprazol sa môže používať počas gravidity.

Omeprazol sa vylučuje do materského mlieka, nie je však pravdepodobné, že by ovplyvňoval dieťa, keď sa používajú terapeutické dávky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by Tevazol ovplyvňoval schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Môžu sa vyskytnúť nežiaduce liekové reakcie, ako je závrat a problémy s videním (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta vyskytnú, pacienti nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie vedľajšie účinky (1 – 10 % pacientov) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, zápcha, hnačka, plynatosť a nauzea/vracanie.

V programe klinických štúdií pre omeprazol a po uvedení lieku na trh sa identifikovali nasledujúce nežiaduce liekové reakcie alebo sa zaznamenalo podozrenie na ne. O žiadnej reakcii sa nezistilo, že by súvisela s dávkou. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a tried orgánových systémov (TOS). Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1 000, < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

TOS/frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé:	Leukopénia, trombocytopénia
Veľmi zriedkavé:	Agranulocytóza, pancytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:	Hypersenzitívne reakcie napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé:	Hyponatriémia
Frekvencia neznáma:	Hypomagneziémia (pozri časť 4.4)
Psychické poruchy
Menej časté:	Insomnia
Zriedkavé:	Agitácia, zmätenosť, depresia
Veľmi zriedkavé:	Agresivita, halucinácie
Poruchy nervového systému
Časté:	Bolesť hlavy
Menej časté:	Závrat, parestézia, somnolencia
Zriedkavé:	Poruchy chuti
Poruchy oka
Zriedkavé:	Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé:	Bronchospazmus
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	Bolesť brucha, zápcha, hnačka, plynatosť, nauzea/vracanie
Zriedkavé:	Sucho v ústach, stomatitída, gastrointestinálna kandidóza
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté:	Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Zriedkavé:	Hepatitída so žltačkou alebo bez nej
Veľmi zriedkavé:	Zlyhávanie pečene, encefalopatia u pacientov s predchádzajúcim ochorením pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté:	Dermatitída, pruritus, vyrážka, urtikária
Zriedkavé:	Alopécia, fotosenzitivita
Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté:	Fraktúra bedra, zapästia a chrbtice (pozri časť 4.4).
Zriedkavé:	Artralgia, myalgia
Veľmi zriedkavé:	Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé:	Intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:	Malátnosť, periférny edém
Zriedkavé:	Zvýšené potenie

Pediatrická populácia
Bezpečnosť omeprazolu sa stanovila celkovo u 310 detí vo veku 0 až 16 rokov s ochorením súvisiacim s kyselinou. Tieto údaje sa získali z klinickej štúdie zahŕňajúcej 46 detí, ktorým sa na liečbu závažnej erozívnej ezofagitídy podávali udržiavacie dávky omeprazolu počas 749 dní. Profil nežiaducich udalostí bol pri krátkodobej aj pri dlhodobej liečbe zvyčajne rovnaký ako u dospelých. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinkov dlhodobej liečby omeprazolom na pubertu a rast.

4.9 Predávkovanie

O účinkoch predávkovaní omeprazolom u ľudí sú dostupné len obmedzené informácie. V literatúre boli popísané dávky až do 560 mg a zaznamenali sa ojedinelé hlásenia, keď jednorazové perorálne dávky dosiahli až 2 400 mg omeprazolu (120‑násobok zvyčajnej odporúčanej klinickej dávky). Zaznamenala sa nauzea, vracanie, závrat, bolesť brucha, hnačka a bolesť hlavy. V jednotlivých prípadoch bola tiež popísaná apatia, depresia a zmätenosť.

Opísané symptómy boli prechodné a nezaznamenal sa žiadny závažný následok. Rýchlosť eliminácie sa pri zvýšených dávkach nezmenila (kinetika prvého rádu). Liečba – ak je potrebná - je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: na liečbu peptických vredov a gastroezofageálnej refluxnej choroby (GER), inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02BC01

Mechanizmus účinku
Omeprazol, racemická zmes dvoch enantiomérov, znižuje sekréciu žalúdkovej kyseliny prostredníctvom vysoko cieleného mechanizmu účinku. Je to špecifický inhibítor kyselinovej pumpy v parietálnej bunke. Pôsobí rýchlo a poskytuje kontrolu prostredníctvom reverzibilnej inhibície sekrécie žalúdkovej kyseliny pri dávkovaní jedenkrát denne.

Omeprazol je slabá zásada, koncentruje sa a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom prostredí intracelulárnych kanálikov v parietálnej bunke, kde inhibuje enzým H⁺/K⁺-ATPázu - kyselinovú pumpu. Tento vplyv na finálny krok procesu tvorby žalúdkovej kyseliny je závislý od dávky a poskytuje vysoko účinnú inhibíciu obidvoch – bazálnej aj stimulovanej sekrécie kyseliny, bez ohľadu na stimul.

Farmakodynamické účinky
Všetky pozorované farmakodynamické účinky je možné vysvetliť účinkom omeprazolu na sekréciu kyseliny.

Účinok na sekréciu žalúdkovej kyseliny
Perorálne podanie omeprazolu jedenkrát denne poskytuje rýchlu a účinnú inhibíciu dennej a nočnej sekrécie žalúdkovej kyseliny s maximálnym účinkom dosiahnutým v priebehu 4 dní liečby. Pri dávke 20 mg omeprazolu sa priemerné zníženie 24–hodinovej acidity vo vnútri žalúdka o minimálne 80 % u pacientov s dvanástnikovým vredom potom udržiavalo, pričom priemerné zníženie maximálnej tvorby kyseliny po stimulácii pentagastrínom bolo približne 70 % 24 hodín po podaní.'

Dávkovanie 20 mg omeprazolu perorálne udržiava pH ≥ 3 vo vnútri žalúdka v priemere počas 17 hodín 24‑hodinového obdobia u pacientov s dvanástnikovým vredom.

Následkom zníženej sekrécie kyseliny a acidity vo vnútri žalúdka omeprazol v závislosti od dávky znižuje/normalizuje expozíciu ezofágu kyseline u pacientov s gastroezofageálnou refluxnou chorobou.
Inhibícia sekrécie kyseliny súvisí s plochou pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie omeprazolu od času (AUC) a nesúvisí s aktuálnou plazmatickou koncentráciou v danom čase.

Počas liečby omeprazolom sa nepozorovala žiadna tachyfylaxia.

Účinok na H. pylori
H. pylori súvisí s peptickou vredovou chorobu, vrátane vredovej choroby dvanástnika a žalúdka. H. pylori je hlavný faktor v rozvoji gastritídy. H. pylori spolu so žalúdkovou kyselinou sú hlavnými faktormi rozvoja peptickej vredovej choroby. H. pylori je hlavný faktor v rozvoji atrofickej gastritídy, ktorá súvisí so zvýšeným rizikom rozvoja rakoviny žalúdka.

Eradikácia H. pylori omeprazolom a antibiotikami sa spája s vysokou mierou zhojenia a dlhodobou remisiou peptických vredov.

Testovali sa dvojkombinačné liečby a zistilo sa, že sú menej účinné ako trojkombinačné liečby. Môžu sa však vziať do úvahy v prípadoch, keď známa hypersenzitivita zabraňuje použitiu akejkoľvek trojkombinácie.

Iné účinky súvisiace s inhibíciou kyseliny
Počas dlhodobej liečby sa zaznamenali glandulárne cysty v žalúdku s o niečo vyššou frekvenciou. Tieto zmeny sú fyziologickým dôsledkom výraznej inhibície sekrécie kyseliny, sú benígne a javia sa byť reverzibilné.

Znížená žalúdková acidita z akéhokoľvek dôvodu, vrátane inhibítorov protónovej pumpy, zvyšuje v žalúdku počet baktérií, ktoré sú normálne prítomné v gastrointestinálnom trakte. Liečba liečivami, ktoré znižujú kyselinu, môže mať za následok mierne zvýšené riziko gastrointestinálnych infekcií, ktorých pôvodcom je Salmonella a Campylobacter.

Pediatrické používanie
V nekontrolovanej štúdii u detí (vo veku 1 až 16 rokov) so závažnou refluxnou ezofagitídou omeprazol v dávkach 0,7 až 1,4 mg/kg zlepšil úroveň ezofagitídy u 90 % prípadov a významne znížil príznaky refluxu. V jednoducho slepej štúdii boli deti vo veku 0 – 24 mesiacov s klinicky diagnostikovanou gastroezofageálnou refluxnou chorobou liečené s 0,5; 1,0 alebo 1,5 mg omeprazolu/kg. Frekvencia epizód vracania/regurgitácie sa znížila o 50 % po 8 týždňoch liečby bez ohľadu na dávku.

Eradikácia H. pylori u detí
Randomizovaná, dvojito slepá klinická štúdia (štúdia Héliot) zistila, že omeprazol v kombinácii s dvoma antibiotikami (amoxicilínom a klaritromycínom) bol bezpečný a účinný v liečbe infekcie H. pylori u detí s gastritídou vo veku 4 roky a viac: miera eradikácie H. pylori: 74,2 % (23/31 pacientov) s omeprazolom + amoxicilínom + klaritromycínom oproti 9,4 % (3/32 pacientov) s amoxicilínom + klaritromycínom. Čo sa týka dyspeptických symptómov, nedokázal sa však žiadny dôkaz o akomkoľvek klinickom prínose. Táto štúdia nepodporuje žiadne informácie týkajúce sa detí vo veku menej ako 4 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Omeprazol a omeprazol magnesium sú acidolabilné látky, a preto sa perorálne podávajú vo forme gastrorezistentných granúl v tvrdých želatínových kapsulách. Absorpcia prebieha v tenkom čreve.
Najvyššie hodnoty v plazme dosahuje omeprazol v priebehu 1 až 3 hodín po podaní. Plazmatický polčas je asi 40 minút a úplný plazmatický klírens je 0,3 až 0,6 l/min. U malého percenta pacientov (slabých metabolizérov CYP 2 C 19) bola pozorovaná znížená miera vylučovania omeprazolu. V týchto prípadoch môže byť konečný polčas vylučovania približne trojnásobne dlhší oproti normálnej hodnote a oblasť pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) sa môže zvýšiť až desaťnásobne.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem u zdravých jedincov je približne 0,3 l/kg telesnej hmotnosti. 97 % omeprazolu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Bioekvivalencia medzi kapsulami Tevazolu a gastrorezistentnými tabletami Tevazolu je založená na oblasti pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) omeprazolu a maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max).omeprazolu a bola preukázaná pre všetky dávky 10 mg, 20 mg aj 40 mg.

Omeprazol sa hromadí ako slabá báza v kyslom prostredí systému vnútrobunkových kanálikov parietálnych buniek. V tomto kyslom prostredí sa omeprazol protonizuje a mení sa na liečivo – sulfénamid omeprazolu. Toto liečivo sa na sekrečnom povrchu parietálnej bunky žalúdka kovalentne viaže na žalúdkovú protónovú pumpu (H+,K+-ATPáza) a inhibuje jej aktivitu. Preto je dĺžka inhibície kyslej sekrécie výrazne dlhšia, než je obdobie, kedy sa v plazme nachádza báza omeprazolu. Stupeň inhibície kyslej sekrécie priamo koreluje s plochou pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času (AUC), nie však s plazmatickou koncentráciou v ktoromkoľvek danom čase.

Metabolizmus
Omeprazol sa úplne metabolizuje predovšetkým v pečeni pomocou systému cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť jeho metabolizmu závisí od polymorfie CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu hydroxyomeprazolu, hlavného metabolitu v plazme. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, ktorá je zodpovedná za tvorbu omeprazolsulfónu. Ako následok vysokej afinity omeprazolu voči CYP2C19 existuje možnosť kompetitívnej inhibície a metabolických interakcií liečivo‑liečivo s inými substrátmi pre CYP2C19. Z dôvodu nízkej afinity voči CYP3A4 však nemá omeprazol žiadny potenciál inhibovať metabolizmus iných substrátov CYP3A4. Okrem toho omeprazolu chýba inhibičný účinok na hlavné enzýmy CYP.

U malého percenta pacientov chýba funkčný enzým CYP 2C19 a majú zníženú mieru vylučovania omeprazolu. V plazme sa objavujú sulfón, sulfid a hydroxyomeprazol. Tieto metabolity nemajú na sekréciu kyseliny žiadny významný vplyv. Po opakovanom podaní 20 mg omeprazolu jedenkrát denne bola priemerná AUC 5 až 10‑krát vyššia u slabých metabolizátorov ako u jedincov, ktorí majú funkčný enzým CYP2C19 (silní metabolizátori). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie boli tiež vyššie, 3 až 5‑krát. Tieto zistenia nemajú žiadny dopad na dávkovanie omeprazolu.

Vylučovanie
Plazmatický eliminačný polčas omeprazolu je zvyčajne kratší ako jedna hodina po jednorazovom aj opakovanom perorálnom podaní jedenkrát denne. Počas podávania jedenkrát denne sa omeprazol medzi dávkami z plazmy úplne eliminuje bez tendencie ku kumulácii. Takmer 80 % perorálnej dávky omeprazolu sa vylúči vo forme metabolitov do moču, zvyšok stolicou – vytvorený predovšetkým sekréciou žlče.

AUC omeprazolu sa zvyšuje po opakovanom podaní. Toto zvýšenie je závislé od dávky a po opakovanom podaní vedie k nelineárnej závislosti medzi dávkou a AUC. Táto závislosť od času a dávky je dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobeného inhibíciou enzýmu CYP2C19 omeprazolom a/alebo jeho metabolitmi (napr. sulfónom).
U žiadneho metabolitu sa nezistil vplyv na sekréciu žalúdkovej kyseliny.

Špeciálne populácie

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek
U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek bola kinetika omeprazolu veľmi podobná kinetike u zdravých jedincov. Ale vzhľadom k tomu, že vylučovanie obličkami je pre metabolizovaný omeprazol najdôležitejšou cestou vylučovania, znižuje sa miera tohoto vylučovania úmerne so zhoršenou funkciou obličiek. Ak sa omeprazol podáva jedenkrát denne, je možné jeho akumulácii zabrániť.

Starší pacienti
U starších pacientov je biologická dostupnosť omeprazolu mierne vyššia a rýchlosť vylučovania je nepatrne znížená. Ale jednotlivé hodnoty sú takmer rovnaké ako u mladých zdravých jedincov a nezdá sa, že by tolerancia u starších pacientov liečených normálnymi dávkami omeprazolu bola znížená.

Po vnútrožilovom podaní 40 mg omeprazolu v priebehu piatich dní sa absolútna meraná biologická dostupnosť zvýšila asi o 50%; to je možné vysvetliť zníženým pečeňovým klírensom vplyvom saturácie enzýmu CYP 2C19.

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene
U pacientov s chronickým ochorením pečene je klírens omeprazolu znížený a plazmatický polčas sa môže zvýšiť až na približne tri hodiny. Biologická dostupnosť tak môže byť vyššia ako 90%. Omeprazol podávaný v dávkovacom režime 20 mg jedenkrát denne po dobu štyroch týždňov bol dobre znášaný a nebola zistená žiadna akumulácia ani omeprazolu, ani jeho metabolitov.
Biologická dostupnosť jednorazovej dávky omeprazolu per os je približne 35 %. Pri opakovanom podaní sa táto biologická dostupnosť zvyšuje asi na 60 %. U pacientov s obmedzenou pečeňovou funkciou môže byť zvýšená nad 90 % v dôsledku zníženia first-pass efektu.

Súčasné podanie s jedlom znižuje rýchlosť absorpcie.

Pediatrickí pacienti
Počas liečby odporúčanými dávkami u detí vo veku od 1 roka sa dosiahli podobné plazmatické koncentrácie ako u dospelých. U detí mladších ako 6 mesiacov je klírens omeprazolu nízky z dôvodu nízkej kapacity metabolizovať omeprazol.

5.3 predklinické údaje o bezpečnosti

V celoživotných štúdiách na potkanoch liečených omeprazolom sa pozorovala hyperplázia žalúdkových buniek ECL a karcinoidy. Tieto zmeny sú dôsledkom pretrvávajúcej hypergastrinémie, sekundárneho dôsledku inhibície kyseliny. Podobné zistenia sa zistili po liečbe antagonistami receptorov H₂, inhibítormi protónovej pumpy a po čiastočnej fundektómii. Takže tieto zmeny nie sú priamym účinkom jednotlivých liečiv.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

10 mg:
zrnený cukor (obsahuje sacharózu a kukuričný škrob)
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
nátriumlaurylsulfát
povidón K30
fosforečnan sodný x 12 H₂O
hydroxid sodný, EP
hypromelóza
disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom
trietylcitrát
oxid titaničitý (E171)
mastenec
erytrozín (E127)
chinolínová žltá (E104)
červený oxid železitý (E172)
želatína

20 mg:
zrnený cukor (obsahuje sacharózu a kukuričný škrob)
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
nátriumlaurylsulfát
povidón K30
fosforečnan sodný x 12 H₂O
hydroxid sodný, EP
hypromelóza
disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom
trietylcitrát
oxid titaničitý (E171)
mastenec
erytrozín (E127)
chinolínová žltá (E104)
indigokarmín (E132)
želatína

40 mg:
zrnený cukor (obsahuje sacharózu a kukuričný škrob)
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
nátriumlaurylsulfát
povidón K30
fosforečnan sodný x 12 H₂O
hydroxid sodný, EP
hypromelóza
disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom
trietylcitrát
oxid titaničitý (E171)
mastenec
erytrozín (E127)
chinolínová žltá (E104)
indigokarmín (E132)
želatína

Potlač:
šelak
bezvodý etanol
izopropyl alkohol
propylénglykol
N-butyl alkohol
polyvinylpirolidon
hydroxid sodný
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Doba použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša, a polypropylénový uzáver s vloženým vysušovadlom.

Veľkosť balenia 5, 7, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100 alebo 500 kapsúl.

Hliníkový/hliníkový blister
Veľkosť balenia: 5, 7, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100 alebo 500 kapsúl

Nie všetky veľkosti musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26, 821 02 Bratislava
Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Tevazol 10 mg : 09/0121/08-S
Tevazol 20 mg : 09/0122/08-S
Tevazol 40 mg : 09/0123/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

08.04.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2013