TEPADINA 15 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 1x15 mg (liek.inj.skl.)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
Súbežné použitie s očkovacou látkou proti žltej zimnici a s očkovacími látkami obsahujúcimi živé
vírusy a baktérie (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dôsledkom liečby tiotepou v odporúčanej dávke a režime je silná myelosupresia vyskytujúca sa u všetkých pacientov. Môže dôjsť k závažnej granulocytopénii, trombocytopénii, anémii alebo akejkoľvek ich kombinácii. Počas liečby a až do dosiahnutia zotavenia je potrebné často kontrolovať úplný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a počtu krvných doštičiek. Podpora vo forme krvných doštičiek a červených krviniek, rovnako ako aj použitie rastových faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor), sa majú použiť podľa lekárskej indikácie. Počas liečby tiotepou a najmenej 30 dní po transplantácii sa odporúča denne kontrolovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

Počas obdobia neutropénie je pri prevencii a manažmente infekcií potrebné zvážiť profylaktické alebo empirické použitie antiinfektív (baktériálnych, fungálnych a vírusových).

Tiotepa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže tiotepa sa metabolizuje najmä
v pečeni, pri použití tiotepy u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, je potrebná opatrnosť. Pri liečbe takýchto pacientov sa po transplantácii odporúča pravidelne sledovať hladiny transaminázy, alkalickej fosfatázy a bilirubínu
v sére na včasné zistenie hepatotoxicity.

Pacienti, ktorí podstúpili predchádzajúcu rádioterapiu, najmenej tri cykly chemoterapie alebo predchádzajúcu transplantáciu progenitorových buniek, môžu mať zvýšené riziko venookluzívneho ochorenia pečene (pozri časť 4.8).

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov so srdcovými ochoreniami v anamnéze a u pacientov dostávajúcich tiotepu sa musí pravidelne sledovať funkcia srdca.

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov s ochoreniami obličiek v anamnéze a počas liečby tiotepou sa má
zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek.

Tiotepa by mohla vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže prispievať k účinkom iných cytotoxických liekov (busulfan, fludarabín a cyklofosfamid) (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce ožarovanie mozgu alebo kraniospinálne ožarovanie môže prispieť k závažným
toxickým reakciám (napr. encefalopatia).

Pacientovi je potrebné vysvetliť zvýšené riziko sekundárnych malignít spojených s tiotepou, známym
karcinogénom pre človeka.

Neodporúča sa súbežné použitie s očkovacími látkami obsahujúcimi živé oslabené mikroorganizmy
(okrem očkovacích látok proti žltej zimnici), s fenytoínom a fosfenytoínom (pozri časť 4.5).

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú obidva lieky. Liek TEPADINA sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu (pozri časť 4.5).

Počas súbežného používania tiotepy a inhibítorov CYP2B6 alebo CYP3A4 sa pacienti musia pozorne
klinicky sledovať (pozri časť 4.5).

Tiotepa by mohla poškodiť plodnosť mužov alebo žien podobne, ako väčšina alkylačných látok. Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie a počas liečby a rok po ukončení liečby nemajú splodiť dieťa (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

 Šp ecifické in terakcie s tiotepou
Pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek sa nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

Zdá sa, že tiotepa sa metabolizuje prostredníctvom CYP2B6 a CYP3A4. Súbežné podávanie
s inhibítormi CYP2B6 (napríklad klopidogrel a tiklopidín) alebo CYP3A4 (napríklad azolové antimykotiká, makrolidy ako sú erytromycín, klaritromycín, telitromycín a inhibítoty proteázy) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tiotepy a potenciálne znížiť koncentrácie aktívneho metabolitu TEPA. Súbežné podávanie induktorov cytochrómu P450 (ako sú rifampicín, karbamazepín, fenobarbital) môže zvýšiť metabolizmus tiotepy, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám aktívneho metabolitu. Pacienti musia byť preto počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov pozorne klinicky sledovaní.

Tiotepa je slabý inhibítor CYP2B6, a preto môže potenciálne zvyšovať plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných prostredníctvom CYP2B6, ako sú ifosfamid, tamoxifén, bupropión, efavirenz
a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickú premenu cyklofosfamidu na jeho aktívnu formu 4- hydroxycyklofosfamid (4-OHCP) a súbežné podávanie tiotepy preto môže viesť k zníženým koncentráciám aktívneho 4-OHCP. Počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov je preto potrebné klinické sledovanie.

Súb ežn é použitie je kontraindikované
Očkovacia látka proti žltej zimnici: riziko fatálneho generalizovaného ochorenia vyvolaného
očkovaním.

Vo všeobecnosti sa pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

 Sú bežné  p ou žitie  sa neo dp orúča
Očkovacie látky obsahujúce živé oslabené mikroorganizmy (s výnimkou žltej zimnice): riziko systémového, možno fatálneho ochorenia. Toto riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú zníženú imunitu v dôsledku základného ochorenia.

Ak je to možné, má sa namiesto nich použiť očkovacia látka obsahujúca inaktivované vírusy
(poliomyelitída).

Fenytoín: riziko exacerbácie konvulzií zapríčinené zníženou absorpciou fenytoínu v tráviacom trakte v dôsledku cytotoxického lieku alebo riziko zvýšenia toxicity a straty účinnosti cytotoxického lieku zapríčinené zvýšeným metabolizmom v pečeni v dôsledku fenytoínu.

 Sú bežné  p ou žitie, kt or é je potreb né zv ážiť
Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Alkylačné chemoterapeutické látky, vrátane tiotepy, inhibujú plazmatickú pseudocholínesterázu o 35 % až 70 %. Účinok sukcinylcholínu sa môže predĺžiť o 5 až 15 minút.

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú
obidva lieky. Liek TEPADINA sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu.

Súbežné použitie tiotepy a iných myelosupresívnych alebo myelotoxických liečiv (t.j. cyklofosfamid,
melfalan, busulfán, fludarabín, treosulfán) môže zvýšiť riziko hematologických nežiaducich reakcií
v dôsledku prekrývajúcich sa profilov toxicity týchto liekov.

 In terakcia sp ol očn á pr e všetky  cy to toxické liek y
V dôsledku zvýšeného rizika trombózy v prípade malignity je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas malignity a potenciálna interakcia medzi perorálnymi antikoagulanciami a protirakovinovou chemoterapiou vyžaduje – ak sa rozhodne o liečbe pacienta perorálnymi antikoagulanciami – zvýšenie frekvencie sledovania INR (medzinárodný normalizovaný pomer).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

 Ženy  v  reprodu kčn om  v eku
Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a pred začatím liečby
si musia urobiť test gravidity.

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití tiotepy počas gravidity. V predklinických štúdiách sa zistilo, že tiotepa, ako väčšina alkylačných látok, spôsobuje embryonálno-fetálnu letalitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Tiotepa je preto počas gravidity kontraindikovaná.

 Dojčen ie
Nie je známe, či sa tiotepa vylučuje do ľudského mlieka. Počas liečby tiotepou je dojčenie kontraindikované v dôsledku jej farmakologických vlastností a jej potenciálnej toxicity pre novorodencov/dojčatá.

Fertilita
Tiotepa by mohla poškodiť plodnosť mužov a žien podobne, ako väčšina alkylačných látok.
Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie a počas liečby a rok
po ukončení liečby nemajú splodiť dieťa (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TEPADINA môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je pravdepodobné, že určité nežiaduce reakcie na tiotepu, ako sú závraty, bolesť hlavy a rozmazané videnie by mohli ovplyvniť tieto funkcie.

4.8 Nežiaduce účinky

 Sú hr n  bezpeč no stnéh o pro filu

Bezpečnosť tiotepy sa skúmala prostredníctvom prieskumu nežiaducich udalostí uvedených
v publikovaných údajoch z klinických skúšaní. V týchto štúdiách dostávalo tiotepu celkovo 6 588
dospelých pacientov a 902 pediatrických pacientov ako prípravnú liečbu pred HPCT.

Závažné toxicity postihujúce hematologický, hepatálny a respiračný systém sa považovali za očakávané dôsledky prípravného režimu a procesu transplantácie. Patrí k nim infekcia a reakcia štep verzus hostiteľ (graft-versus host disease, GvHD), ktoré boli hlavnou príčinou morbidity a mortality, najmä v prípade alogénnej HPCT, hoci s nimi priamo nesúviseli.
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas rôznych prípravných liečob zahŕňajúcich tiotepu sú: infekcie, cytopénia, akútna GvHD a chronická GvHD, poruchy gastrointestinálneho traktu, hemoragická cystitída a zápal slizníc.

Leukoencefalopatia
U dospelých a pediatrických pacientov s viacnásobnou predchádzajúcou chemoterapiou, vrátane
liečby metotrexátom a rádioterapie, sa po liečbe tiotepou pozorovali prípady leukoencefalopatie. Niektoré prípady boli fatálne.

 Tabu ľko vý  zozn a m  n ežiad ucich reakcií

Dospelí

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s prípravnou liečbou
zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u dospelých pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy	Zvýšená náchylnosť na infekcie Sepsa		Syndróm toxického šoku
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Sekundárna malignita súvisiaca s liečbou
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia Trombocytopéni a Febrilná neutropénia Anémia Pancytopénia Granulocytopéni a
Poruchy imunitného systému	Akútna reakcia štep verzus hostiteľ Chronická reakcia štep verzus hostiteľ	Precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému		Hypopituitarizmus
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia Znížená chuť do jedla Hyperglykémia
Psychické poruchy	Stav zmätenosti Zmeny duševného stavu	Úzkosť	Delírium Nervozita Halucinácie Agitácia

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy nervového systému	Závraty Bolesť hlavy Rozmazané videnie Encefalopatia Konvulzie Parestézia	Intrakraniálna aneuryzma Extrapyramídová porucha Kognitívna porucha Cerebrálna hemorágia		Leukoencefalo- patia
Poruchy oka	Konjunktivitída	Katarakta
Poruchy ucha a labyrintu	Porucha sluchu Ototoxicita Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Arytmia	Tachykardia Zlyhávanie srdca	Kardiomyopatia Myokarditída
Poruchy ciev	Lymfedém Hypertenzia	Hemorágia Embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Syndróm idiopatickej pneumónie Epistaxa	Pľúcny edém Kašeľ Pneumonitída	Hypoxia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Stomatitída Ezofagititída Vracanie Hnačka Dyspepsia Bolesť brucha Enteritída Kolitída	Zápcha Gastrointestinálna perforácia Ileus	Gastrointestinálny vred
Poruchy pečene a žlčových ciest	Venookluzívne ochorenie pečene Hepatomegália Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka Pruritus Alopécia	Erytém	Porucha pigmentácie Erytrodermická psoriáza	Ťažké kožné toxické reakcie vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta Myalgia Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Hemoragická cystitída	Dyzúria Oligúria Zlyhávanie obličiek Cystitída Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Azoospermia Amenorea Vaginálna hemorágia	Menopauzálne príznaky Ženská neplodnosť Mužská neplodnosť

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Asténia Zimnica Generalizovaný edém Zápal v mieste podania injekcie Bolesť v mieste podania injekcie Zápal sliznice	Multi-orgánové zlyhanie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Prírastok hmotnosti Zvýšenie bilirubínu v krvi Zvýšenie transamináz Zvýšenie amylázy v krvi	Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie močoviny v krvi Zvýšenie gamaglutamyltransf erázy Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšenie aspartátamino- transferázy

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s prípravnou liečbou
zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u pediatrických pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Infekcie a nákazy	Zvýšená náchylnosť na infekcie Sepsa	Trombocytopenic ká purpura
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Sekundárna malignita súvisiaca s liečbou
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia Febrilná neutropénia Anémia Pancytopénia Granulocytopénia
Poruchy imunitného systému	Akútna reakcia štep verzus hostiteľ Chronická reakcia štep verzus hostiteľ
Poruchy endokrinného systému	Hypopituitarizmus Hypogonadizmus Hypotyreóza

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia Hyperglykémia
Psychické poruchy	Zmeny duševného stavu	Duševná porucha v dôsledku celkového zdravotného stavu
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Encefalopatia Konvulzie Cerebrálna hemorágia Poruchy pamäte Paréza	Ataxia	Leukoencefalo- patia
Poruchy ucha a labyrintu	Porucha sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zastavenie srdca	Kardiovaskulárna insuficiencia Zlyhávanie srdca
Poruchy ciev	Hemorágia	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Pneumonitída	Syndróm idiopatickej pneumónie Pľúcna hemorágia Pľúcny edém Epistaxa Hypoxia Zastavenie dýchania	Pľúcna artériová hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Stomatitída Vracanie Hnačka Bolesť brucha	Enteritída Intestinálna obštrukcia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Venookluzívne ochorenie pečene	Zlyhávanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka Erytém Deskvamácia Porucha pigmentácie		Ťažké kožné toxické reakcie vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Spomalenie rastu
Poruchy obličiek a močových ciest	Poruchy močového mechúra	Zlyhávanie obličiek Hemoragická cystitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Zápal sliznice Bolesť Multi-orgánové zlyhanie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie bilirubínu v krvi Zvýšenie transamináz Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie aspartátamino- transferázy Zvýšenie alanínamino- transferázy	Zvýšenie močoviny v krvi Abnormálna hladina elektrolytov v krvi Zvýšenie pomeru protrombínového času

 Hláseni e po do zrení n a nežiadu ce reakci e
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním tiotepou. Najvýznamnejšími nežiaducimi reakciami očakávanými v prípade predávkovania sú myeloablácia a pancytopénia.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie tiotepou.

Vyžaduje sa pozorné sledovanie hematologického stavu a prijatie aktívnych podporných opatrení
podľa lekárskej indikácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AC01

 Mechan iz mu s ú čink u
Tiotepa je polyfunkčný cytotoxický liek, chemicky a farmakologicky podobný dusíkatému yperitu. Predpokladá sa, že rádiomimetický účinok tiotepy spočíva v uvoľnení etylénimínových radikálov, ktoré podobne, ako v prípade liečby ožarovaním, narušujú väzby DNA, napr. alkyláciou guanínu
v pozícii N-7, čím sa naruší väzba medzi purínovou bázou a cukrom a uvoľní sa alkylovaný guanín.

 Klin ická  ú činn osť a  bezpeč no sť
Prípravná liečba musí zabezpečiť cytoredukciu a v ideálnom prípade elimináciu ochorenia. Ablácia kostnej drene predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku tiotepy, čo umožňuje významnú eskaláciu dávky pri infúzii autológnej HPCT. Pri alogénnej HPCT musí byť prípravná liečba dostatočne imunosupresívna a myeloablatívna, aby sa prekonalo odmietnutie štepu hostiteľom. Tiotepa
v dôsledku svojej silnej myeloablatívnej charakteristiky zvyšuje imunosupresiu a myeloabláciu u príjemcu, čím sa posilňuje prijatie štepu; tým sa vykompenzuje strata účinkov GvL spojených
s GvHD. Tiotepa ako alkylačná látka spôsobuje najsilnejšiu inhibíciu rastu nádorových buniek in vitro
pri najmenšom zvýšení koncentrácie lieku. Tiotepa sa v dôsledku neprítomnosti extramedulárnej toxicity aj napriek eskalácii dávky na vyššie ako myelotoxické dávky, používa desaťročia
v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi pred autológnou a alogénnou HPCT. Zhrnutie výsledkov publikovaných klinických štúdií podporujúcich účinnosť tiotepy:

Autológna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.

Prežívanie bez ochorenia (Disease Free Survival, DFS): Po piatich rokoch bol hlásený odhad 43 %, čo potvrdzuje, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera
relapsu 60 % alebo nižšia, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti.
V prípade niektorých hodnotených prípravných liečob bola po 5 rokoch hlásená aj miera relapsu nižšia
ako 60 %.
Celkové prežívanie (Overall Survival, OS): OS bolo v rozsahu od 29 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 22 až do 63 mesiacov.
Mortalita spojená s režimom (Regimen Related Mortality, RRM) a mortalita spojená s transplantáciou
(Transplant Related Mortality, TRM) : Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM po 1 roku boli v rozsahu od 0 % do 21 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami. Solídne nádory
Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.
DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov so solídnymi nádormi. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 60 %, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti.
V niektorých prípadoch bola hlásená miera relapsu po 5 rokoch 35 % a po 6 rokoch 45 %.
OS: OS bolo v rozsahu od 30 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 11,7 až do 87 mesiacov.
RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od
0 % do 7,4 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT
u dospelých pacientov so solídnymi nádormi.

Alogénna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Prijatie štepu sa dosiahlo (92 % – 100 %) v prípade každej hlásenej prípravnej liečby
a pozorovalo sa v očakávanom čase. Preto je možné dospieť k záveru, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.
GvHD (reakcia štep verzus hostiteľ): Pri všetkých hodnotených prípravných liečbach sa potvrdil nízky výskyt akútnej GvHD stupňa III - IV (od 4 % do 24 %).
DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok a až do 5 rokov potvrdzujú, že prípravné
liečby obsahujúce tiotepu nasledované alogénnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov
s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera
relapsu nižšia ako 40 % (ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti). V niektorých prípadoch bola miera relapsu hlásená po 5 a 10 rokoch nižšia ako 40 %.
OS: OS bolo v rozsahu od 31% do 81% a sledovanie bolo v rozsahu od 7,3 až do 120 mesiacov. RRM a TRM: Boli hlásené nízke hodnoty, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami.

Pediatrická populácia

Autológna HPCT
Solídne nádory
Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hlásených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu. DFS: V hlásených štúdiách pri sledovaní 36 až 57 mesiacov bolo DFS v rozsahu 46 % až 70 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti boli liečení na vysokorizikové solídne nádory, výsledky DFS potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pediatrických pacientov so solídnymi nádormi.
Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu po
12 až 57 mesiacoch v rozsahu od 33 % do 57 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti trpia návratom ochorenia alebo majú solídne nádory s nepriaznivou prognózou, tieto miery podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy.
OS: OS bolo v rozsahu od 17 % do 84 % a sledovanie bolo v rozsahu od 12,3 až do 99,6 mesiacov.

RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 18 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi.

Alogénna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hodnotených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu
s mierou úspešnosti 96 % – 100 %. Hematologická regenerácia nastáva v očakávanom čase. DFS:Hlásený percentuálny podiel pri sledovaní viac ako 1 rok bol 40 % – 75 %. Výsledky DFS potvrdzujú, že prípravná liečba obsahujúca tiotepu nasledovaná alogénnou HPCT je účinná terapeutická stratégia na liečbu pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu v rozsahu 15 % – 44 %. Tieto údaje podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy pri všetkých hematologických ochoreniach.
OS: OS bolo v rozsahu od 50 % do 100 % a sledovanie bolo v rozsahu od 9,4 až do 121 mesiacov.
RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od
0 % do 30 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia tiotepy z gastrointestinálneho traktu je nespoľahlivá: nestabilita v kyslom prostredí bráni perorálnemu podávaniu tiotepy.

Distribúcia
Tiotepa je silno lipofilná zlúčenina. Plazmatické koncentrácie liečiva po intravenóznom podaní zodpovedajú dvojkompartmentovému modelu s rýchlou distribučnou fázou. Distribučný objem tiotepy je veľký a bolo hlásené, že je v rozsahu od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, čo naznačuje distribúciu do celkových telesných tekutín. Zdá sa, že zdanlivý distribučný objem tiotepy nezávisí od podanej dávky. Frakcia nenaviazaná na plazmatické proteíny je 70 – 90 %; hlásila sa nevýznamná väzba tiotepy na gamaglobulín a minimálna väzba na albumín (10 – 30 %).
Po intravenóznom podaní je expozícia CSF lieku takmer ekvivalentná expozícii dosiahnutej v plazme; priemerný pomer AUC v CSF a plazme pre tiotepu je 0,93. CSF a plazmatické koncentrácie TEPA, prvého hláseného aktívneho metabolitu tiotepy, presahujú koncentrácie pôvodnej zlúčeniny.

Biotransformácia
Tiotepa podlieha rýchlemu a rozsiahlemu metabolizmu v pečeni a metabolity možno zachytiť v moči
v priebehu 1 hodiny po infúzii. Metabolity sú aktívne alkylačné látky, ale úloha, ktorú zohrávajú v protinádorovom účinku tiotepy, ešte nie je objasnená. Tiotepa podlieha oxidatívnej desulfurácii prostredníctvom skupín izoenzýmov CYP2B a CYP3A cytochrómu P450, na hlavný a aktívny metabolit TEPA (trietylénfosforamid). Celkové vylúčené množstvo tiotepy a jej zistených metabolitov tvorí 54 – 100 % z celkovej alkylačnej aktivity, čo naznačuje prítomnosť iných alkylačných metabolitov. Počas premeny konjugátov GSH na konjugáty N-acetylcysteínu sa vytvára GSH, cysteinylglycín a cysteínové konjugáty. Tieto metabolity sa nenachádzajú v moči a ak sa vytvoria, pravdepodobne sa vylúčia žlčou alebo ako prechodné metabolity sa rýchlo zmenia na tiotepamerkapturát.

Eliminácia
Celkový klírens tiotepy bol v rozsahu od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Polčas eliminácie sa pohyboval od 1,5
do 4,1 hodín. Všetky zistené metabolity TEPA, monochlórtepa a tiotepamerkapturát, sa vylučujú močom. Vylúčenie tiotepy a TEPA močom je takmer úplné po 6 a po 8 hodinách, v uvedenom poradí. Z tiotepy a jej metabolitov sa v moči zachytí priemerne 0,5 % nezmeneného lieku a monochlórtepy
a 11 % TEPA a tiotepamerkapturátu.

Linearita/nelinearita
Pri vysokých dávkach tiotepy neexistuje jasný dôkaz saturácie mechanizmov metabolického klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Nezdá sa, že farmakokinetika vysokých dávok tiotepy u detí vo veku od 2 do 12 rokov je odlišná oproti farmakokinetike hlásenej u detí dostávajúcich 75 mg/m2 alebo dospelých dostávajúcich podobné dávky.

Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na metabolizmus a elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne obvyklé štúdie akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní. Preukázalo sa, že tiotepa je genotoxická in vitro a in vivo a karcinogénna u myší a potkanov. Preukázalo sa, že tiotepa poškodzuje fertilitu a narúša spermatogenézu samcov myší a poškodzuje funkciu vaječníkov samíc myší. Tiotepa bola teratogénna u myší a potkanov a fetálnoletálna
u králikov. Tieto účinky sa pozorovali v dávkach nižších, ako sú dávky, ktoré sa používajú u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Liek TEPADINA je nestabilný v kyslom roztoku.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

 Neotv or ená  in jekčn á liekovk a
18 mesiacov.

 Po  rek on štitúcii
Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po rekonštitúcii bola preukázaná počas 8 hodín,
keď sa liek uchováva pri 2 °C – 8 °C.

Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po zriedení bola preukázaná počas 24 hodín,
keď sa liek uchováva pri 2 °C – 8 °C a počas 4 hodín, keď sa liek uchováva pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa liek nepoužije okamžite, za
čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ
a zvyčajne by nemali presiahnuť podmienky uvedené vyššie, keď riedenie prebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 Neotv or ená  in jekčn á liekovk a
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

  Po rek on štitúcii a  zriedení
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I s gumovou (chlórbutylovou) zátkou obsahujúca 15 mg tiotepy.
Veľkosť balenia po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava lieku TEPADINA
Je potrebné vziať do úvahy postup na vhodné zaobchádzanie a likvidáciu protirakovinových liekov. Všetky úkony súvisiace s prenosom si vyžadujú prísne dodržiavanie aseptických techník, prednostne použitie digestora s vertikálnym laminárnym prúdením.
Podobne ako pri iných cytotoxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní a príprave roztokov TEPADINA je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo náhodnému kontaktu s kožou alebo so sliznicami. Môžu sa vyskytnúť lokálne reakcie spojené s náhodnou expozíciou tiotepe. Pri príprave infúzneho roztoku sa preto odporúča používať rukavice. Ak dôjde k náhodnému kontaktu roztoku tiotepy s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde k náhodnému kontaktu tiotepy so sliznicami, sliznice sa musia dôkladne opláchnuť vodou.

 Reko nšti tú cia
Liek TEPADINA sa musí rekonštituovať s 1,5 ml sterilnej vody na injekcie.
Pomocou injekčnej striekačky s nasadenou ihlou asepticky odoberte 1,5 ml sterilnej vody na injekcie. Obsah injekčnej striekačky vstreknite do injekčnej liekovky cez gumovú zátku.
Injekčnú striekačku s ihlou vytiahnite a ručne zamiešajte opakovaným prevracaním.
Použiť sa môžu len bezfarebné roztoky bez akýchkoľvek pevných častíc. Rekonštituované roztoky
môžu občas opalizovať; takéto roztoky sa stále môžu podať.

 Ďalšie ri edeni e v infúznom vaku
Rekonštituovaný roztok je hypotonický a pred podaním sa musí ďalej zriediť s 500 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu (1 000 ml, ak je dávka vyššia ako 500 mg) alebo
s primeraným objemom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahla konečná koncentrácia
lieku TEPADINA v rozsahu 0,5 až 1 mg/ml.

Podávanie
Infúzny roztok lieku TEPADINA sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných
častíc. Roztoky obsahujúce precipitáty sa musia zlikvidovať.
Pred každou infúziou a po každej infúzii sa musí hadička permanentného katétra prepláchnuť približne
5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu.
Infúzny roztok sa musí podávať pacientom pomocou infúznej súpravy obsahujúcej zaradený filter s veľkosťou pórov 0,2 µm. Filtrovanie nemení účinnosť roztoku.

Likvidácia
Liek TEPADINA je len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Taliansko Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/622/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marca 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. marca 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

TEPADINA 100 mg prášok na infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s práškom obsahuje 100 mg tiotepy.
Po rekonštitúcii s 10 ml vody na injekcie obsahuje každý ml roztoku 10 mg tiotepy (10 mg/ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.
Biely kryštalický prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek TEPADINA je v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi indikovaná:
· s ožarovaním celého tela (total body irradiation, TBI) alebo bez neho ako prípravná liečba pred alogénnou alebo autológnou transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) pri hematologických ochoreniach
u dospelých a pediatrických pacientov;
· keď vysokodávková chemoterapia s podporou HPCT je vhodná na liečbu solídnych nádorov
u dospelých a pediatrických pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

EPADINA sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s  prípravnou liečbou pred
transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek.

Dávkovanie

TEPADINA sa podáva pred HPCT v rôznych dávkach v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými
liekmi u pacientov s hematologickými ochoreniami alebo so solídnymi nádormi.

Dávkovanie TEPADINYA u dospelých a pediatrických pacientov je zhrnuté podľa typu HPCT (autológna alebo alogénna) a ochorenia.

Dospelí

AUTOLÓGNA HPCT

Hematologické ochorenia

Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 125 mg/m2/deň (3,38 mg/kg/deň) do 300 mg/m2/deň (8,10 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LYMFÓM
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 125 mg/m2/deň (3,38 mg/kg/deň) do 300 mg/m2/deň
(8,10 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
LYMFÓM CENTRÁLNEJ NERVOVEJ SÚSTAVY (CNS)
Odporúčaná dávka je 185 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2
po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m2 (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. MNOHOPOČETNÝ MYELÓM
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 150 mg/m2/deň (4,05 mg/kg/deň) do 250 mg/m2/deň
(6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Solídne nádory

Odporúčaná dávka pri solídnych nádoroch je v rozsahu od 120 mg/m2/deň (3,24 mg/kg/deň) do
250 mg/m2/deň (6,76 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas
2 až 5 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka
800 mg/m2 (21,62 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
KARCINÓM PRSNÍKA
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 120 mg/m2/deň (3,24 mg/kg/deň) do 250 mg/m2/deň
(6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 až 5 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
NÁDORY CNS
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 125 mg/m2/deň (3,38 mg/kg/deň) do 250 mg/m2/deň
(6,76 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 3 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
OVARIÁLNY KARCINÓM
Odporúčaná dávka je 250 mg/m2/deň (6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas
2 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna
kumulatívna dávka 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. NÁDORY ZÁRODOČNÝCH BUNIEK
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 150 mg/m2/deň (4,05 mg/kg/deň) do 250 mg/m2/deň
(6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

ALOGÉNNA HPCT Hematologické ochorenia
Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 185 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) do
481 mg/m2/deň (13 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1 až 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka
555 mg/m2 (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
LYMFÓM
Odporúčaná dávka pri lymfóme je 370 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m2 (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
MNOHOPOČETNÝ MYELÓM
Odporúčaná dávka je 185 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 185 mg/m2 (5 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
LEUKÉMIA
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 185 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) do 481 mg/m2/deň (13 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1 až 2 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 555 mg/m2 (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
TALASÉMIA
Odporúčaná dávka je 370 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m2 (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Pediatrická populácia

AUTOLÓGNA HPCT

Solídne nádory

Odporúčaná dávka pri solídnych nádoroch je v rozsahu od 150 mg/m2/deň (6 mg/kg/deň) do
350 mg/m2/deň (14 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. NÁDORY CNS
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 250 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) do 350 mg/m2/deň (14 mg/kg/deň)
ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

ALOGÉNNA HPCT Hematologické ochorenia
Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 125 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) do
250 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1
až 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka
375 mg/m2 (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LEUKÉMIA
Odporúčaná dávka je 250 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných
pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m2
(10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
TALASÉMIA
Odporúčaná dávka je v rozsahu od 200 mg/m2/deň (8 mg/kg/deň) do 250 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m2 (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
REFRAKTÉRNA CYTOPÉNIA
Odporúčaná dávka je 125 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 375 mg/m2 (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
GENETICKÉ OCHORENIA
Odporúčaná dávka je 125 mg/m2/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m2 (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.
KOSÁČIKOVITÁ ANÉMIA
Odporúčaná dávka je 250 mg/m2/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m2
(10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže tiotepa a jej metabolity sa slabo vylučujú močom, u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou insuficienciou obličiek sa neodporúča úprava dávky. Odporúča sa však opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcia pečene
Tiotepa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže tiotepa sa metabolizuje najmä
v pečeni, pri použití tiotepy u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkciou pečene, je potrebná opatrnosť. Pri prechodných zmenách pečeňových parametrov sa neodporúča úprava dávky (pozri časť 4.4).

Starší
Podávanie tiotepy sa u starších pacientov špecificky neskúmalo. V klinických štúdiách však časť pacientov starších ako 65 rokov dostávala rovnakú kumulatívnu dávku ako iní pacienti. Úprava dávky sa nepovažovala za potrebnú.

Spôsob podávania
TEPADINU musí podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník ako 2 až 4-hodinovú intravenóznu infúziu cez centrálny venózny katéter.
Obsah každej injekčnej liekovky s TEPADINOU sa musí rekonštituovať s 10 ml sterilnej vody na
injekcie. Celkový objem rekonštituovaného obsahu liekoviek, ktorý sa má podať, sa musí pred
podaním ďalej zriediť v 500 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu (1 000 ml, ak je dávka vyššia ako 500 mg). Ak je dávka u detí nižšia ako 250 mg, možno použiť primeraný objem roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, aby sa dosiahla konečná koncentrácia TEPADINY v rozsahu 0,5 až 1 mg/ml. Pokyny na rekonštitúciu a ďalšie riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Môžu sa vyskytnúť lokálne reakcie spojené s náhodnou expozíciou tiotepe. Pri príprave infúzneho
roztoku sa preto odporúča používať rukavice. Ak dôjde k náhodnému kontaktu roztoku tiotepy
s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde k náhodnému kontaktu
tiotepy so sliznicami, sliznice sa musia dôkladne opláchnuť vodou (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
Súbežné použitie s očkovacou látkou proti žltej zimnici a s očkovacími látkami obsahujúcimi živé
vírusy a baktérie (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dôsledkom liečby tiotepou v odporúčanej dávke a režime je silná myelosupresia vyskytujúca sa u všetkých pacientov. Môže dôjsť k závažnej granulocytopénii, trombocytopénii, anémii alebo akejľvek ich kombinácii. Počas liečby a až do dosiahnutia zotavenia je potrebné často kontrolovať úplný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a počtu krvných doštičiek. Podpora vo forme krvných doštičiek a červených krviniek, rovnako ako aj použitie rastových faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor), sa majú použiť podľa lekárskej indikácie. Počas liečby tiotepou a najmenej 30 dní po transplantácii sa odporúča denne kontrolovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

Počas obdobia neutropénie je pri prevencii a manažmente infekcií potrebné zvážiť profylaktické alebo empirické použitie antiinfektív (baktériálnych, fungálnych a vírusových).

Tiotepa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže tiotepa sa metabolizuje najmä
v pečeni, pri použití tiotepy u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, je potrebná opatrnosť. Pri liečbe takýchto pacientov sa po transplantácii odporúča pravidelne sledovať hladiny transaminázy, alkalickej fosfatázy a bilirubínu
v sére na včasné zistenie hepatotoxicity.

Pacienti, ktorí podstúpili predchádzajúcu rádioterapiu, najmenej tri cykly chemoterapie alebo predchádzajúcu transplantáciu progenitorových buniek, môžu mať zvýšené riziko venookluzívneho ochorenia pečene (pozri časť 4.8).

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov so srdcovými ochoreniami v anamnéze a u pacientov
dostávajúcich tiotepu sa musí pravidelne sledovať funkcia srdca.

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov s ochoreniami obličiek v anamnéze a počas liečby tiotepou sa má zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek.

Tiotepa by mohla vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže prispievať k účinkom iných cytotoxických
liekov (busulfan, fludarabín a cyklofosfamid) (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce ožarovanie mozgu alebo kraniospinálne ožarovanie môže prispieť k závažným
toxickým reakciám (napr. encefalopatia).

Pacientovi je potrebné vysvetliť zvýšené riziko sekundárnych malignít spojených s tiotepou, známym
karcinogénom pre človeka.

Neodporúča sa súbežné použitie s očkovacími látkami obsahujúcimi živé oslabené mikroorganizmy
(okrem očkovacích látok proti žltej zimnici), s fenytoínom a fosfenytoínom (pozri časť 4.5).

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú obidva lieky. Liek TEPADINA sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu (pozri časť 4.5).

Počas súbežného používania tiotepy a inhibítorov CYP2B6 alebo CYP3A4 sa pacienti musia pozorne
klinicky sledovať (pozri časť 4.5).

Tiotepa by mohla poškodiť plodnosť mužov alebo žien podobne, ako väčšina alkylačných látok. Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie a počas liečby a rok po ukončení liečby nemajú splodiť dieťa (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

 Šp ecifické interakcie s tiotepou
Pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek sa nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

Zdá sa, že tiotepa sa metabolizuje prostredníctvom CYP2B6 a CYP3A4. Súbežné podávanie
s inhibítormi CYP2B6 (napríklad klopidogrel a tiklopidín) alebo CYP3A4 (napríklad azolové antimykotiká, makrolidy ako sú erytromycín, klaritromycín, telitromycín a inhibítoty proteázy) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tiotepy a potenciálne znížiť koncentrácie aktívneho metabolitu TEPA. Súbežné podávanie induktorov cytochrómu P450 (ako sú rifampicín, karbamazepín, fenobarbital) môže zvýšiť metabolizmus tiotepy, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám aktívneho metabolitu. Pacienti musia byť preto počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov pozorne klinicky sledovaní.

Tiotepa je slabý inhibítor CYP2B6 a preto môže potenciálne zvyšovať plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných prostredníctvom CYP2B6, ako sú ifosfamid, tamoxifén, bupropión, efavirenz
a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickú premenu cyklofosfamidu na jeho aktívnu formu 4- hydroxycyklofosfamid (4-OHCP) a súbežné podávanie tiotepy preto môže viesť k zníženým koncentráciám aktívneho 4-OHCP. Počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov je preto potrebné klinické sledovanie.

 Sú bežné  p ou žitie je k on traind ik ované
Očkovacia látka proti žltej zimnici: riziko fatálneho generalizovaného ochorenia vyvolaného očkovaním.

Vo všeobecnosti sa pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

 Sú bežné  p ou žitie sa n eod porú ča
Očkovacie látky obsahujúce živé oslabené mikroorganizmy (s výnimkou žltej zimnice): riziko systémového, možno fatálneho ochorenia.
Toto riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú zníženú imunitu v dôsledku základného ochorenia.

Ak je to možné, má sa namiesto nich použiť očkovacia látka obsahujúca inaktivované vírusy
(poliomyelitída).

Fenytoín: riziko exacerbácie konvulzií zapríčinené zníženou absorpciou fenytoínu v tráviacom trakte v dôsledku cytotoxického lieku alebo riziko zvýšenia toxicity a strata účinnosti cytotoxického lieku zapríčinené zvyšeným metabolizmom v pečeni v dôsledku fenytoínu.

 Sú bežné  p ou žitie, kt or é je potreb né zv ážiť
Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Alkylačné chemoterapeutické látky, vrátane tiotepy, inhibujú plazmatickú pseudocholínesterázu o 35 % až 70 %. Účinok sukcinylcholínu sa môže predĺžiť o 5 až 15 minút.

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú
obidva lieky. Liek TEPADINA sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu.

Súbežné použitie tiotepy a iných myelosupresívnych alebo myelotoxických liečiv (t.j. cyklofosfamid, melfalan, busulfán, fludarabín, treosulfán) môže zvýšiť riziko hematologických nežiaducich reakcií
v dôsledku prekrývajúcich sa profilov toxicity týchto liekov.

 In terakcia sp ol očn á pr e všetky  cy to toxické liek y
V dôsledku zvýšeného rizika trombózy v prípade malignity je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas malignity a potenciálna interakcia medzi perorálnymi antikoagulanciami a protirakovinovou chemoterapiou vyžaduje – ak sa rozhodne o liečbe pacienta perorálnymi antikoagulanciami – zvýšenie frekvencie sledovania INR (medzinárodný normalizovaný pomer).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

 Ženy  v  reprodu kčn om  v eku
Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a pred začatím liečby
si musia urobiť test gravidity.

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití tiotepy počas gravidity. V predklinických štúdiách sa zistilo, že tiotepa, ako väčšina alkylačných látok, spôsobuje embryo nálno-fetálnu letalitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Tiotepa je preto počas gravidity kontraindikovaná.

 Dojčeni e
Nie je známe, či sa tiotepa vylučuje do ľudského mlieka. Počas liečby tiotepou je dojčenie kontraindikované v dôsledku jej farmakologických vlastností a jej potenciálnej toxicity pre novorodencov/dojčatá.

Fertilita
Tiotepa by mohla poškodiť plodnosť mužov a žien podobne, ako väčšina alkylačných látok.
Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie a počas liečby a rok
po ukončení liečby nemajú splodiť dieťa (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TEPADINA môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je pravdepodobné, že určité nežiaduce reakcie na tiotepu, ako sú závraty, bolesť hlavy a rozmazané videnie by mohli ovplyvniť tieto funkcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpeč no stnéh o  pro filu

Bezpečnosť tiotepy sa skúmala prostredníctvom prieskumu nežiaducich udalostí uvedených
v publikovaných údajoch z klinických skúšaní. V týchto štúdiách dostávalo tiotepu celkovo 6 588
dospelých pacientov a 902 pediatrických pacientov ako prípravnú liečbu pred HPCT.

Závažné toxicity postihujúce hematologický, hepatálny a respiračný systém sa považovali za očakávané dôsledky prípravného režimu a procesu transplantácie. Patrí k nim infekcia a reakcia štep verzus hostiteľ (graft-versus host disease, GvHD), ktoré boli hlavnou príčinou morbidity a mortality, najmä v prípade alogénnej HPCT, hoci s nimi priamo nesúviseli.
Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas rôznych prípravných liečob zahŕňajúcich tiotepu sú: infekcie, cytopénia, akútna GvHD a chronická GvHD, poruchy gastrointestinálneho traktu, hemoragická cystitída a zápal slizníc.

Leukoencefalopatia
U dospelých a pediatrických pacientov s viacnásobnou predchádzajúcou chemoterapiou, vrátane
liečby metotrexátom a rádioterapie, sa po liečbe tiotepou pozorovali prípady leukoencefalopatie.
Niektoré prípady boli fatálne.

 Tabu ľko vý  zozn a m  n ežiad ucich reakcií

Dospelí

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s  prípravnou liečbou
zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u dospelých pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov'	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy	Zvýšená náchylnosť na infekcie Sepsa		Syndróm toxického šoku
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Sekundárna malignita súvisiaca s liečbou
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia Trombocytopéni a Febrilná neutropénia Anémia Pancytopénia Granulocytopéni a
Poruchy imunitného systému	Akútna reakcia štep verzus hostiteľ Chronická reakcia štep verzus hostiteľ	Precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému		Hypopituitarizmus
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia Znížená chuť do jedla Hyperglykémia
Psychické poruchy	Stav zmätenosti Zmeny duševného stavu	Úzkosť	Delírium Nervozita Halucinácie Agitácia

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy nervového systému	Závraty Bolesť hlavy Rozmazané videnie Encefalopatia Konvulzie Parestézia	Intrakraniálna aneuryzma Extrapyramídová porucha Kognitívna porucha Cerebrálna hemorágia		Leukoencefalo- patia
Poruchy oka	Konjunktivitída	Katarakta
Poruchy ucha a labyrintu	Porucha sluchu Ototoxicita Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Arytmia	Tachykardia Zlyhávanie srdca	Kardiomyopatia Myokarditída
Poruchy ciev	Lymfedém Hypertenzia	Hemorágia Embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Syndróm idiopatickej pneumónie Epistaxa	Pľúcny edém Kašeľ Pneumonitída	Hypoxia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Stomatitída Ezofagititída Vracanie Hnačka Dyspepsia Bolesť brucha Enteritída Kolitída	Zápcha Gastrointestinálna perforácia Ileus	Gastrointestinálny vred
Poruchy pečene a žlčových ciest	Venookluzívne ochorenie pečene Hepatomegália Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka Pruritus Alopécia	Erytém	Porucha pigmentácie Erytrodermická psoriáza	Ťažké kožné toxické reakcie vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta Myalgia Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Hemoragická cystitída	Dyzúria Oligúria Zlyhávanie obličiek Cystitída Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Azoospermia Amenorea Vaginálna hemorágia	Menopauzálne príznaky Ženská neplodnosť Mužská neplodnosť

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Asténia Zimnica Generalizovaný edém Zápal v mieste podania injekcie Bolesť v mieste podania injekcie Zápal sliznice	Multi-orgánové zlyhanie Bolesť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Prírastok hmotnosti Zvýšenie bilirubínu v krvi Zvýšenie transamináz Zvýšenie amylázy v krvi	Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie močoviny v krvi Zvýšenie gamaglutamyltransf erázy Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšenie aspartátamino- transferázy

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s prípravnou liečbou
zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u pediatrických pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Infekcie a nákazy	Zvýšená náchylnosť na infekcie Sepsa	Trombocytopenic ká purpura
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Sekundárna malignita súvisiaca s liečbou
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia Febrilná neutropénia Anémia Pancytopénia Granulocytopénia
Poruchy imunitného systému	Akútna reakcia štep verzus hostiteľ Chronická reakcia štep verzus hostiteľ
Poruchy endokrinného systému	Hypopituitarizmus Hypogonadizmus Hypotyreóza

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	Anorexia Hyperglykémia
Psychické poruchy	Zmeny duševného stavu	Duševná porucha v dôsledku celkového zdravotného stavu
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Encefalopatia Konvulzie Cerebrálna hemorágia Poruchy pamäte Paréza	Ataxia	Leukoencefalo- patia
Poruchy ucha a labyrintu	Porucha sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zastavenie srdca	Kardiovaskulárna insuficiencia Zlyhávanie srdca
Poruchy ciev	Hemorágia	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Pneumonitída	Syndróm idiopatickej pneumónie Pľúcna hemorágia Pľúcny edém Epistaxa Hypoxia Zastavenie dýchania	Pľúcna artériová hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Stomatitída Vracanie Hnačka Bolesť brucha	Enteritída Intestinálna obštrukcia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Venookluzívne ochorenie pečene	Zlyhávanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka Erytém Deskvamácia Porucha pigmentácie		Ťažké kožné toxické reakcie vrátane prípadov Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Spomalenie rastu
Poruchy obličiek a močových ciest	Poruchy močového mechúra	Zlyhávanie obličiek Hemoragická cystitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Zápal sliznice Bolesť Multi-orgánové zlyhanie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie bilirubínu v krvi Zvýšenie transamináz Zvýšenie kreatinínu v krvi Zvýšenie aspartátamino- transferázy Zvýšenie alanínamino- transferázy	Zvýšenie močoviny v krvi Abnormálna hladina elektrolytov v krvi Zvýšenie pomeru protrombínového času

 Hláseni e po do zrení n a nežiadu ce reakci e
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním tiotepou. Najvýznamnejšími nežiaducimi reakciami očakávanými v prípade predávkovania sú myeloablácia a pancytopénia.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie tiotepou.

Vyžaduje sa pozorné sledovanie hematologického stavu a prijatie aktívnych podporných opatrenípodľa lekárskej indikácie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AC01

 Mechan iz mu s ú čink u
Tiotepa je polyfunkčný cytotoxický liek, chemicky a farmakologicky podobný dusíkatému yperitu. Predpokladá sa, že rádiomimetický účinok tiotepy spočíva v uvoľnení etylénimínových radikálov, ktoré podobne, ako v prípade liečby ožarovaním, narušujú väzby DNA, napr. alkyláciou guanínu
v pozícii N-7, čím sa naruší väzba medzi purínovou bázou a cukrom a uvoľní sa alkylovaný guanín.

 Klin ická  ú činn osť a  bezpeč no sť
Prípravná liečba musí zabezpečiť cytoredukciu a v ideálnom prípade elimináciu ochorenia. Ablácia kostnej drene predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku tiotepy, čo umožňuje významnú eskaláciu dávky pri infúzii autológnej transplantácii hematopoetických prekurzorových buniek. Kondicionačná liečba pri alogénnej HPCT. Pri alogénnej HPCT musí byť prípravná liečba dostatočne imunosupresívna a myeloablatívna, aby sa prekonalo odmietnutie štepu hostiteľom. Tiotepa
v dôsledku svojej silnej myeloablatívnej charakteristiky zvyšuje imunosupresiu a myeloabláciu u príjemcu, čím sa posilňuje prijatie štepu; tým sa vykompenzuje strata účinkov GvL spojených
s GvHD. Tiotepa ako alkylačná látka spôsobuje najsilnejšiu inhibíciu rastu nádorových buniek in vitro pri najmenšom zvýšení koncentrácie lieku. Tiotepa sa v dôsledku neprítomnosti extramedulárnej toxicity aj napriek eskalácii dávky na vyššie ako myelotoxické dávky, používa desaťročia
v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi pred autológnou a alogénnou HPCT.
Zhrnutie výsledkov publikovaných klinických štúdií podporujúcich účinnosť tiotepy:

Autológna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.
Prežívanie bez ochorenia (Disease Free Survival, DFS): Po piatich rokoch bol hlásený odhad 43 %, čo potvrdzuje, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera
relapsu 60 % alebo nižšia, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti.
V prípade niektorých hodnotených prípravných liečob bola po 5 rokoch hlásená aj miera relapsu nižšia
ako 60 %.
Celkové prežívanie (Overall Survival, OS): OS bolo v rozsahu od 29 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 22 až do 63 mesiacov.
Mortalita spojená s režimom (Regimen Related Mortality, RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (Transplant Related Mortality, TRM) : Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM po 1 roku boli v rozsahu od 0 % do 21 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami. Solídne nádory
Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.
DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov so solídnymi nádormi. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 60 %, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti.
V niektorých prípadoch bola hlásená miera relapsu po 5 rokoch 35 % a po 6 rokoch 45 %.
OS: OS bolo v rozsahu od 30 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 11,7 až do 87 mesiacov.
RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od
0 % do 7,4 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT
u dospelých pacientov so solídnymi nádormi.

Alogénna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Prijatie štepu sa dosiahlo (92 % – 100 %) v prípade každej hlásenej prípravnej liečby
a pozorovalo sa v očakávanom čase. Preto je možné dospieť k záveru, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.
GvHD (reakcia štep verzus hostiteľ): Pri všetkých hodnotených prípravných liečbach sa potvrdil nízky
výskyt akútnej GvHD stupňa III - IV (od 4 % do 24 %).
DFS: Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok a až do 5 rokov potvrdzujú, že prípravné
liečby obsahujúce tiotepu nasledované alogénnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov
s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera
relapsu nižšia ako 40 % (ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti).
V niektorých prípadoch bola miera relapsu hlásená po 5 a 10 rokoch nižšia ako 40 %.
OS: OS bolo v rozsahu od 31% do 81% a sledovanie bolo v rozsahu od 7,3 až do 120 mesiacov. RRM a TRM: Boli hlásené nízke hodnoty, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami.

Pediatrická populácia

Autológna HPCT
Solídne nádory
Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hlásených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu.
DFS: V hlásených štúdiách pri sledovaní 36 až 57 mesiacov bolo DFS v rozsahu 46 % až 70 %. Vzhľadom na to, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pediatrických pacientov so solídnymi nádormi.
Relaps: V prípade každého hlaseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu po
12 až 57 mesiacoch v rozsahu od 33 % do 57 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti trpia návratom ochorenia alebo majú solídne nádory s nepriaznivou prognózou, tieto miery podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy.

OS: OS bolo v rozsahu od 17 % do 84 % a sledovanie bolo v rozsahu od 12,3 až do 99,6 mesiacov. RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 18 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi.

Alogénna HPCT
Hematologické ochorenia
Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hodnotených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu
s mierou úspešnosti 96 % – 100 %. Hematologická regenerácia nastáva v očakávanom čase. DFS:Hlásený percentuálny podiel pri sledovaní viac ako 1 rok bol 40 % – 75 %. Výsledky DFS potvrdzujú, že prípravná liečba obsahujúca tiotepu nasledovaná alogénnou HPCT je účinná terapeutická stratégia na liečbu pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.
Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu v rozsahu 15 % – 44 %. Tieto údaje podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy pri
všetkých hematologických ochoreniach.
OS: OS bolo v rozsahu od 50 % do 100 % a sledovanie bolo v rozsahu od 9,4 až do 121 mesiacov.
RRM a TRM: Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od
0 % do 30 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia tiotepy z gastrointestinálneho traktu je nespoľahlivá: nestabilita v kyslom prostredí bráni perorálnemu podávaniu tiotepy.

Distribúcia
Tiotepa je silno lipofilná zlúčenina. Plazmatické koncentrácie liečiva po intravenóznom podaní zodpovedajú dvojkompartmentovému modelu s rýchlou distribučnou fázou. Distribučný objem tiotepy je veľký a bolo hlásené, že je v rozsahu od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, čo naznačuje distribúciu do celkových telesných tekutín. Zdá sa, že zdanlivý distribučný objem tiotepy nezávisí od podanej dávky. Frakcia nenaviazaná na plazmatické proteíny je 70 – 90 %; hlásila sa nevýznamná väzba tiotepy na gamaglobulín a minimálna väzba na albumín (10 – 30 %).
Po intravenóznom podaní je expozícia CSF lieku takmer ekvivalentná expozícii dosiahnutej v plazme; priemerný pomer AUC v CSF a plazme pre tiotepu je 0,93. CSF a plazmatické koncentrácie TEPA, prvého hláseného aktívneho metabolitu tiotepy, presahujú koncentrácie pôvodnej zlúčeniny.

Biotransformácia
Tiotepa podlieha rýchlemu a rozsiahlemu metabolizmu v pečeni a metabolity možno zachytiť v moči
v priebehu 1 hodiny po infúzii. Metabolity sú aktívne alkylačné látky, ale úloha, ktorú zohrávajú v protinádorovom účinku tiotepy, ešte nie je objasnená. Tiotepa podlieha oxidatívnej desulfurácii prostredníctvom skupín izoenzýmov CYP2B a CYP3A cytochrómu P450, na hlavný a aktívny metabolit TEPA (trietylénfosforamid). Celkové vylúčené množstvo tiotepy a jej zistených metabolitov tvorí 54 – 100 % z celkovej alkylačnej aktivity, čo naznačuje prítomnosť iných alkylačných metabolitov. Počas premeny konjugátov GSH na konjugáty N-acetylcysteínu sa vytvára GSH, cysteinylglycín a cysteínové konjugáty. Tieto metabolity sa nenachádzajú v moči a ak sa vytvoria, pravdepodobne sa vylúčia žlčou alebo ako prechodné metabolity sa rýchlo zmenia na tiotepamerkapturát.

Eliminácia
Celkový klírens tiotepy bol v rozsahu od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Polčas eliminácie sa pohyboval od 1,5
do 4,1 hodín. Všetky zistené metabolity TEPA, monochlórtepa a tiotepamerkapturát, sa vylučujú močom. Vylúčenie tiotepy a TEPA močom je takmer úplné po 6 a po 8 hodinách, v uvedenom poradí. Z tiotepy a jej metabolitov sa v moči zachytí priemerne 0,5 % nezmeneného lieku a monochlórtepy
a 11 % TEPA a tiotepamerkapturátu.

Linearitanelinearita
Pri vysokých dávkach tiotepy neexistuje jasný dôkaz saturácie mechanizmov metabolického klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Nezdá sa, že farmakokinetika vysokých dávok tiotepy u detí vo veku od 2 do 12 rokov je odlišná oproti farmakokinetike hlásenej u detí dostávajúcich 75 mg/m2 alebo dospelých dostávajúcich podobné dávky.

Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na metabolizmus a elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne obvyklé štúdie akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní. Preukázalo sa, že tiotepa je genotoxická in vitro a in vivo a karcinogénna u myší a potkanov. Preukázalo sa, že tiotepa poškodzuje fertilitu a narúša spermatogenézu samcov myší a poškodzuje funkciu vaječníkov samíc myší. Tiotepa bola teratogénna u myší a potkanov a fetálnoletálna
u králikov. Tieto účinky sa pozorovali v dávkach nižších, ako sú dávky, ktoré sa používajú u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Liek TEPADINA je nestabilny v kyslom roztoku.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

 Neotv or ená  in jekčn á liekovk a
18 mesiacov.

 Po  rek on štitúcii
Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po rekonštitúcii bola preukázaná počas 8 hodín, keď sa liek uchováva pri 2 °C – 8 °C.

Po zriedení
Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po zriedení bola preukázaná počas 24 hodín, keď sa liek uchováva pri 2 °C – 8 °C a počas 4 hodín, keď sa liek uchováva pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ
a zvyčajne by nemali presiahnuť podmienky uvedené vyššie, keď riedenie prebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

 Neotv or ená  in jekčn á liekovk a
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

 Po rek on štitúcii a  zriedení
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I s gumovou (butylovou) zátkou obsahujúca 15 mg tiotepy.
Veľkosť balenia po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava lieku TEPADINA
Je potrebné vziať do úvahy postup na vhodné zaobchádzanie a likvidáciu protirakovinových liekov. Všetky úkony súvisiace s prenosom si vyžadujú prísne dodržiavanie aseptických techník, prednostne použitie digestora s vertikálnym laminárnym prúdením.
Podobne ako pri iných cytotoxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní a príprave roztokov TEPADINA je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo náhodnému kontaktu s kožou alebo so sliznicami. Môžu sa vyskytnúť lokálne reakcie spojené s náhodnou expozíciou tiotepe. Pri príprave infúzneho roztoku sa preto odporúča používať rukavice. Ak dôjde k náhodnému kontaktu roztoku tiotepy s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde k náhodnému kontaktu tiotepy so sliznicami, sliznice sa musia dôkladne opláchnuť vodou.

 Reko nšti tú cia
Liek TEPADINA sa musí rekonštituovať s 10 ml sterilnej vody na injekcie.
Pomocou injekčnej striekačky s nasadenou ihlou asepticky odoberte 1,5 ml sterilnej vody na injekcie.
Obsah injekčnej striekačky vstreknite do injekčnej liekovky cez gumovú zátku. Injekčnú striekačku s ihlou vytiahnite a ručne zamiešajte opakovaným prevracaním.
Použiť sa môžu len bezfarebné roztoky bez akýchkoľvek pevných častíc. Rekonštituované roztoky
môžu občas opalizovať; takéto roztoky sa stále môžu podať.

 Ďalšie ri edeni e v infúznom vaku
Rekonštituovaný roztok je hypotonický a pred podaním sa musí ďalej zriediť s 500 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu (1 000 ml, ak je dávka vyššia ako 500 mg) alebo
s primeraným objemom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahla konečná koncentrácia
lieku TEPADINA v rozsahu 0,5 až 1 mg/ml.

Podávanie
Infúzny roztok lieku TEPADINA sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných
častíc. Roztoky obsahujúce precipitáty sa musia zlikvidovať.
Pred každou infúziou a po každej infúzii sa musí hadička permanentného katétra prepláchnuť približne
5 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu.
Infúzny roztok sa musí podávať pacientom pomocou infúznej súpravy obsahujúcej zaradený filter s veľkosťou pórov 0,2 µm. Filtrovanie nemení účinnosť roztoku.

Likvidácia
Liek TEPADINA je len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Taliansko Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/622/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marca 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. marca 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu/.