TEMOZOLOMIDE ACCORD 140 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 20x140 mg (fľ.skl.)

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby
objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malignity, vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili

akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku


Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1. Kaplan-Meierove k rivky celkového p režívania ( Intent To Treat - p o pu lácia, v ktorej bola
liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede, založená na
MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, celkovom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol
14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné

výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová

5mgobalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.

Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/615/001
EU/1/10/615/002
EU/1/10/615/025
EU/1/10/615/026



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pe lieky http://www.ema.europa.eu.



1. NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 20 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 14,6 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú žlto/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „20“.

Každá kapsula je približne 11 mm dlhá.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania temozolomidu pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie z dôvodu predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4b. stupeň
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita • sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,

nauzei, vracania).


Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnym
gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystis jirovecii pneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii
(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrickápopulácia
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená
o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinickéhoskúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.

Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázyliečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	Infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	S tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči

	v zornom poli, bolesť oka
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia,

		amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie ALT	Zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom

Infekcie a nákazy
Zriedkavé:	Oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Somnolencia, závraty, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté:	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea, zápcha
Časté:	Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopécia,
Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava
Časté:	Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs so 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien vs
3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa
v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli
v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovanýmultiformnýglioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT
(n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1.

deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia
TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).



















Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody
bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné
výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24

hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová

Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.

Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/615/005
EU/1/10/615/006
EU/1/10/615/027
EU/1/10/615/028



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 100 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 73 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú ružovo/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „100“.

Každá kapsula má približne 15 mm dĺžku.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4b. stupeň
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nauzei, vracania).


Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnym
gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystisjiroveciipneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

Hepatotoxicita

U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so
staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

G ravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických
štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce účinkyvyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna	Infekcia, orálna kandidóza

	kandidóza
Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	S tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava

Časté:	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie ALT	Zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom

Infekcie a nákazy
Zriedkavé:	Oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Somnolencia, závraty, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea, zápcha
Časté:	Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté:	Vyrážka, pruritus, alopécia,
Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava
Časté:	Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku


Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť


Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28 - dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas
RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).



















Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6 - mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6 - mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitnéskupinypacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová

Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje 1 fľašu.

Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010
EU/1/10/615/029
EU/1/10/615/030



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia: 12. januar 2015

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 140 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 102,2 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú priehľadné modro/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“
a na tele kapsuly „140“.

Každá kapsula má približne 19 mm dĺžku.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4b. stupeň
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita • sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,

nauzei, vracania).


Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršís rekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnym
gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystis jirovecii pneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii

(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrickápopulácia

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Staršípacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických
štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná

teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce účinkyvyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	Infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	S tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie

Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti

Menej časté:	Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie ALT	Zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom

Infekcie a nákazy
Zriedkavé:	Oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Somnolencia, závraty, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea, zápcha
Časté:	Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopécia,
Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava
Časté:	Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien vs
3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa
v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických štúdií
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú rádioterapiu (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28 - dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).



















Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre temozolomid a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol
7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6 - mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6 - mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitnéskupinypacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová

Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.

Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/615/013
EU/1/10/615/014
EU/1/10/615/031

EU/1/10/615/032




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledneho predĺženia registrácie: 12. januar 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.



1. NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 180 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 131,4 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú gaštanovo hnedé/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“
a na tele kapsuly „180“.

Každá kapsula ma približne 19 mm dĺžku.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní temozolomidu možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4b. stupeň
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita • sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,

nauzei, vracania).


Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnym
gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystis jirovecii pneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii
(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba'

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrickápopulácia
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva temozolomid.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatne štúdií fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená
o možnom riziku pre plod. Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.

Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5) frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<
1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	Infekcia, orálna kandidóza

Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	S tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej

činnosti
Menej časté:	Palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakcia, horúčka,	Alergická reakcia, horúčka,

	radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd	Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	Zvýšenie ALT	Zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom

Infekcie a nákazy
Zriedkavé:	Oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia
Časté:	Pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy
Časté:	Somnolencia, závraty, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Vracanie, nauzea, zápcha
Časté:	Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	Vyrážka, pruritus, alopécia,

Veľmi zriedkavé:	Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava
Časté:	Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby
objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien vs 0 % mužov.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé:	myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé:	intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté:	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov

Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
Menej časté:	hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm

*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03

Spôsob účinku

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RTu (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas
RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).



















Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm

Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm

V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populácia

Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.

Absorpcia

Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia

TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.

PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.

Eliminácia

Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.

Osobitnéskupinypacientov

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), ,3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová

Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
Čistená voda

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.

Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/615/017

EU/1/10/615/018
EU/1/10/615/033
EU/1/10/615/034



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

Temozolomide Accord 250 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu. Pomocné látky so známym účinkom:
Tvrdá kapsula obsahuje 182,5 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdé kapsuly sú bielo/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „250“.

Každá kapsula je dlhá približne 21 mm.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie

Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom

Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).

Súbežná fáza

TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:

- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
Toxicita	Prerušenie TMZa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Počet trombocytov	≥ 10 a < 100 x 109/l	< 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 2. stupňa	CTC 3. alebo 4. stupňa

a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie

Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka TMZ (mg/m2/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov	< 50 x 109/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)	CTC 3. stupeň	CTC 4b. stupeň
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2. b : TMZ sa má prerušiť, ak: • pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita

• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nauzei, vracania).


Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnym
gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podania

Temozolomide Accord sa má podávať nalačno.

Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumocystisjiroveciipneumónia

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.

Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so
staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.

Pacientimužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe TMZ u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5): frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny
frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov	TMZ + súbežná RT n=288*	TMZ monoterapia n=224
Infekcie a nákazy
Časté:	Infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	Infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		Herpes simplex, herpes zoster,

		symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	Febrilná neutropénia, anémia	Lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	Anorexia	Anorexia
Časté:	Hyperglykémia, pokles hmotnosti	Pokles hmotnosti
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	Úzkosť, emočná labilita, insomnia	Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	Halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy	Kŕče, bolesť hlavy
Časté:	Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	S tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	Rozmazané videnie	Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	Porucha sluchu	Porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha	Hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté:	Palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	Krvácanie, edém, edém nohy	Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
Menej časté:	Krvácanie do mozgu, hypertenzia	Pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, kašeľ	Dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Zápcha, nauzea, vracanie	Zápcha, nauzea, vracanie
Časté:	Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Vyrážka, alopécia	Vyrážka, alopécia
Časté:	Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	Suchá koža, pruritus
Menej časté:	Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	Svalová slabosť, artralgia	Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia	Myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	Zvýšené močenie, inkontinencia moču	Inkontinencia moču
Menej časté:		Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Impotencia	Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Únava	Únava
Časté:	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch	Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť,