vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temodalu (TMZ) do obehu sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce účinky u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
| Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
| Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| Únava
|
Časté:
| Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby
objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trhBoli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé:
| myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne
malignity, vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
| intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza
pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Časté:
| zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Menej časté:
| hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie
pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
| toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok
1.
Kaplan-Meierove
k
rivky
celkového
p
režívania
(
Intent
To
Treat
-
p
o
pu
lácia,
v
ktorej
bola
liečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede, založená na
MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytómV multicentrickom, celkovom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol
14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné
výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
5mgobalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/615/001
EU/1/10/615/002
EU/1/10/615/025
EU/1/10/615/026
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pe lieky
http://www.ema.europa.eu.1. NÁZOV LIEKUTemozolomide Accord 20 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu.
Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 14,6 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMATvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly sú žlto/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „20“.
Každá kapsula je približne 11 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieTemozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
DávkovanieDospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómomTemozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fázaTMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
|
Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
|
CTC 2. stupňa
|
CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.
Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania temozolomidu pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka TMZ (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie z dôvodu predchádzajúcej toxicity
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
Počet trombocytov
| < 50 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)
| CTC 3. stupeň
| CTC 4b. stupeň
|
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2.
b : TMZ sa má prerušiť, ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,
|
nauzei, vracania).
Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómomLiečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populáciaU trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiekFarmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.
Starší pacientiNa základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPneumocystis jirovecii pneumóniaUkázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej
Pneumocystis jirovecii(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.
HepatotoxicitaU pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.
MalignityVeľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečbaS používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómomAntiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómomU pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametreU pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
PediatrickápopuláciaNie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlaviaMužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
LaktózaTento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcieV samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populáciaInterakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaŽeny vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
GraviditaNie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená
o možnom riziku pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom vekuŽeny vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť u mužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinickéhoskúšaniaU pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázyliečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánových systémov
|
TMZ + súbežná RT
n=288*
|
TMZ monoterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
|
|
Časté:
|
Infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
|
Infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
|
Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
Časté:
|
Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
|
Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
|
Febrilná neutropénia, anémia
|
Lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
|
Menej časté:
|
Cushingoidný stav
|
Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
|
Veľmi časté:
|
Anorexia
|
Anorexia
|
Časté:
|
Hyperglykémia, pokles hmotnosti
|
Pokles hmotnosti
|
Menej časté
|
Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
|
|
Časté:
|
Úzkosť, emočná labilita, insomnia
|
Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
|
Halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Veľmi časté:
|
Bolesť hlavy
|
Kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť,
zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená
pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
S
tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická
porucha (NOS), periférna
neuropatia
|
Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
|
Poruchy oka
|
|
|
Časté:
|
Rozmazané videnie
|
Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok
|
Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
|
|
v zornom poli, bolesť oka
|
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
|
Časté:
|
Porucha sluchu
|
Porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha
|
Hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Menej časté:
|
Palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
|
|
Časté:
|
Krvácanie, edém, edém nohy
|
Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
Krvácanie do mozgu, hypertenzia
|
Pľúcna embólia, edém, periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a
mediastína
|
|
|
Časté:
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Menej časté:
|
Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová
kongescia
|
Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest,
bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
|
|
Veľmi časté:
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
|
Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
|
Veľmi časté:
|
Vyrážka, alopécia
|
Vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
|
Suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
|
Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
Časté:
|
Svalová slabosť, artralgia
|
Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Menej časté:
|
Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
Časté:
|
Zvýšené močenie, inkontinencia moču
|
Inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
Dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
Menej časté:
|
Impotencia
|
Krvácanie z pošvy, menorágia,
|
|
|
amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Únava
|
Časté:
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
|
Menej časté:
|
Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica,
zmena farby jazyka, parosmia, smäd
|
Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica,
poškodenie zubu
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
|
Časté:
|
Zvýšenie ALT
|
Zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
|
Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
|
Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
|
Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Časté:
|
Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
|
Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs so 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa
v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh:Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
Veľmi zriedkavé:
|
myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
|
intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza
pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Časté:
|
zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Menej časté:
|
hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
|
toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli
v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosťNovodiagnostikovanýmultiformnýglioblastóm573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT
(n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1.
deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia
TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 %
vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody
bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné
výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/10/615/005
EU/1/10/615/006
EU/1/10/615/027
EU/1/10/615/028
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Accord 100 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 73 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly sú ružovo/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „100“.
Každá kapsula má približne 15 mm dĺžku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
|
Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
|
CTC 2. stupňa
|
CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.
Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka TMZ (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
Počet trombocytov
| < 50 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)
| CTC 3. stupeň
| CTC 4b. stupeň
|
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2.
b : TMZ sa má prerušiť, ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
|
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nauzei, vracania).
Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómomLiečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populáciaU trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiekFarmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.
Starší pacientiNa základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPneumocystisjiroveciipneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populácia
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so
staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
G
ravidita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických
štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Plodnosť u mužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4. Nežiaduce účinkyvyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
|
Trieda orgánových systémov
| TMZ + súbežná RT
n=288*
| TMZ monoterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
|
|
Časté:
| Infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna
| Infekcia, orálna kandidóza
|
|
kandidóza
|
|
Menej časté:
|
|
Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
Časté:
|
Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
|
Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
|
Febrilná neutropénia, anémia
|
Lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
|
Menej časté:
|
Cushingoidný stav
|
Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
|
Veľmi časté:
|
Anorexia
|
Anorexia
|
Časté:
|
Hyperglykémia, pokles hmotnosti
|
Pokles hmotnosti
|
Menej časté
|
Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie
hmotnosti
|
Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
|
|
Časté:
|
Úzkosť, emočná labilita, insomnia
|
Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
|
Halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Veľmi časté:
|
Bolesť hlavy
|
Kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závraty, zmätenosť,
zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závraty, zhoršená
pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
S
tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia,
hypoestézia, neurologická
porucha (NOS), periférna neuropatia
|
Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
|
Poruchy oka
|
|
|
Časté:
|
Rozmazané videnie
|
Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
|
Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
|
Časté:
|
Porucha sluchu
|
Porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha
|
Hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Menej časté:
|
Palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
|
|
Časté:
|
Krvácanie, edém, edém nohy
|
Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
Krvácanie do mozgu, hypertenzia
|
Pľúcna embólia, edém, periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a
mediastína
|
|
|
Časté:
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Menej časté:
|
Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová
kongescia
|
Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest,
bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
|
|
Veľmi časté:
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
|
Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
|
Veľmi časté:
|
Vyrážka, alopécia
|
Vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
|
Suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
|
Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
Časté:
|
Svalová slabosť, artralgia
|
Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Menej časté:
|
Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
Časté:
|
Zvýšené močenie, inkontinencia moču
|
Inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
Dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
Menej časté:
|
Impotencia
|
Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Únava
|
Časté:
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
|
Menej časté:
|
Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd
|
Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
|
Časté:
|
Zvýšenie ALT
|
Zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
|
Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
|
Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Časté:
|
Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
|
Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh:Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé:
| myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne
malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
| intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza
pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
Časté:
|
zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Menej časté:
|
hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
|
toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosťNovodiagnostikovaný multiformný glioblastóm573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28 - dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas
RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 %
vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6 - mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6 - mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitnéskupinypacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
6
.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje 1 fľašu.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/615/009
EU/1/10/615/010
EU/1/10/615/029
EU/1/10/615/030
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Accord 140 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu. Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 102,2 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly sú priehľadné modro/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“
a na tele kapsuly „140“.
Každá kapsula má približne 19 mm dĺžku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4). Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
|
Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
|
CTC 2. stupňa
|
CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.
Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka TMZ (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
Počet trombocytov
| < 50 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)
| CTC 3. stupeň
| CTC 4b. stupeň
|
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2.
b : TMZ sa má prerušiť, ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,
|
nauzei, vracania).
Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršís rekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómomLiečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populáciaU trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiekFarmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.
Starší pacientiNa základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPneumocystis jirovecii pneumóniaUkázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej
Pneumocystis jirovecii
(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Pediatrickápopulácia
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).
Staršípacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických
štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná
teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Plodnosť u mužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5), frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4. Nežiaduce účinkyvyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
|
Trieda orgánových systémov
| TMZ + súbežná RT
n=288*
| TMZ monoterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
|
|
Časté:
| Infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| Infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
Časté:
|
Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
|
Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia,
leukopénia
|
Menej časté:
|
Febrilná neutropénia, anémia
|
Lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
|
Menej časté:
|
Cushingoidný stav
|
Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
|
Veľmi časté:
|
Anorexia
|
Anorexia
|
Časté:
|
Hyperglykémia, pokles hmotnosti
|
Pokles hmotnosti
|
Menej časté
|
Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
|
|
Časté:
|
Úzkosť, emočná labilita, insomnia
|
Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
|
Halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Veľmi časté:
|
Bolesť hlavy
|
Kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna
neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
S
tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna
porucha, dysfázia, nezvyčajná
chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
|
Poruchy oka
|
|
|
Časté:
|
Rozmazané videnie
|
Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
|
Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
|
Časté:
|
Porucha sluchu
|
Porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha
|
Hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Menej časté:
|
Palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
|
|
Časté:
|
Krvácanie, edém, edém nohy
|
Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
Krvácanie do mozgu, hypertenzia
|
Pľúcna embólia, edém, periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
|
Časté:
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Menej časté:
|
Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
|
Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
|
|
|
Veľmi časté:
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
|
Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice,
gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
|
Veľmi časté:
|
Vyrážka, alopécia
|
Vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
|
Suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
|
Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
Časté:
|
Svalová slabosť, artralgia
|
Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Menej časté:
|
Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
Časté:
|
Zvýšené močenie, inkontinencia moču
|
Inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
Dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
Menej časté:
|
Impotencia
|
Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Únava
|
Časté:
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch
tváre, bolesť, porucha chuti
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, parosmia, smäd
|
Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, poškodenie zubu
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
|
Časté:
|
Zvýšenie ALT
|
Zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie
AST
|
|
*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
| Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
| Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Časté:
|
Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
|
Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa
v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh:Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé:
| myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
| intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza
pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Časté:
| zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
Menej časté:
|
hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
|
toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických štúdií
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosťNovodiagnostikovaný multiformný glioblastóm573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú rádioterapiu (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28 - dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 %
vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre temozolomid a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol
7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6 - mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6 - mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitnéskupinypacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3 a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/615/013
EU/1/10/615/014
EU/1/10/615/031
EU/1/10/615/032
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledneho predĺženia registrácie: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.1. NÁZOV LIEKUTemozolomide Accord 180 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu.
Pomocnélátkysoznámymúčinkom:Každá tvrdá kapsula obsahuje 131,4 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMATvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly sú gaštanovo hnedé/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“
a na tele kapsuly „180“.
Každá kapsula ma približne 19 mm dĺžku.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieTemozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
DávkovanieDospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómomTemozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fázaTMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní temozolomidu možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
|
Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
|
CTC 2. stupňa
|
CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.
Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka TMZ (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
Počet trombocytov
| < 50 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)
| CTC 3. stupeň
| CTC 4b. stupeň
|
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2.
b : TMZ sa má prerušiť, ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,
|
nauzei, vracania).
Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómomLiečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populáciaU trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiekFarmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.
Starší pacientiNa základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPneumocystis jirovecii pneumóniaUkázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej
Pneumocystis jirovecii(PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.
MalignityVeľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba'
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómomAntiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze
a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómomU pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametreU pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
PediatrickápopuláciaNie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva temozolomid.
Pacienti mužského pohlaviaMužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky
nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
LaktózaTento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcieV samostatne štúdií fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populáciaInterakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaŽeny vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
GraviditaNie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe temozolomidom u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená
o možnom riziku pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Plodnosť u mužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5) frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<
1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
|
Trieda orgánových systémov
| TMZ + súbežná RT
n=288*
| TMZ monoterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
|
|
Časté:
| Infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| Infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
|
Herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
Časté:
|
Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
|
Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
|
Febrilná neutropénia, anémia
|
Lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
|
Menej časté:
|
Cushingoidný stav
|
Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
|
Veľmi časté:
|
Anorexia
|
Anorexia
|
Časté:
|
Hyperglykémia, pokles hmotnosti
|
Pokles hmotnosti
|
Menej časté
|
Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
|
|
Časté:
|
Úzkosť, emočná labilita, insomnia
|
Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
|
Halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Veľmi časté:
|
Bolesť hlavy
|
Kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť,
zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená
pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
S
tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha,
hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická
porucha (NOS), periférna
neuropatia
|
Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza,
hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
|
|
Časté:
|
Rozmazané videnie
|
Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok
v zornom poli, bolesť oka
|
Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
|
Časté:
|
Porucha sluchu
|
Porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha
|
Hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej
|
|
|
činnosti
|
|
|
Menej časté:
|
Palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
|
|
Časté:
|
Krvácanie, edém, edém nohy
|
Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
Krvácanie do mozgu, hypertenzia
|
Pľúcna embólia, edém, periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a
mediastína
|
|
|
Časté:
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Menej časté:
|
Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
|
Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
|
|
Veľmi časté:
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
|
Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
|
Veľmi časté:
|
Vyrážka, alopécia
|
Vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
|
Suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
|
Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
Časté:
|
Svalová slabosť, artralgia
|
Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
Časté:
|
Zvýšené močenie, inkontinencia moču
|
Inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
Dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
Menej časté:
|
Impotencia
|
Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Únava
|
Časté:
|
Alergická reakcia, horúčka,
|
Alergická reakcia, horúčka,
|
|
radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
|
Menej časté:
|
Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica,
zmena farby jazyka, parosmia, smäd
|
Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica,
poškodenie zubu
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
|
Časté:
|
Zvýšenie ALT
|
Zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
| Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
|
Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Časté:
|
Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
|
Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby
objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trhBoli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé:
| myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
| intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza
pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Časté:
| zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
Menej časté:
|
hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
|
toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických skúšaní
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosťNovodiagnostikovaný multiformný glioblastóm573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RTu (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas
RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 %
vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát
p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých
KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitnéskupinypacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), ,3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
Obalkapsuly: Želatína
Voda
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
Čistená voda
6
.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Škatuľa obsahuje jednu fľašu.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/615/017
EU/1/10/615/018
EU/1/10/615/033
EU/1/10/615/034
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1
. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Accord 250 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu. Pomocné látky so známym účinkom:
Tvrdá kapsula obsahuje 182,5 mg bezvodej laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
3. LIEKOVÁ FORMATvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly sú bielo/biele tvrdé želatínové kapsuly na vrchnáčiku kapsuly je vytlačené „TMZ“ a na tele kapsuly „250“.
Každá kapsula je dlhá približne 21 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieTemozolomide Accord je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia.
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej liečbe k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaTemozolomide Accord sa má predpisovať iba lekármi skúsenými v onkologickej liečbe nádorov mozgu.
Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
DávkovanieDospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómomTemozolomide Accord sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou
až do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fázaTMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou
(60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať počas 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritéria toxicity (CTC) nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) ≤ 1. stupeň
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu
súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť, podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a liečby TMZ
|
Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
|
CTC 2. stupňa
|
CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa tabuliek 2 a 3.
Počas liečby sa má na 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka TMZ (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie v dôsledku predchádzajúcej toxicity
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. − 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka3.ZnižovaniedávokaleboprerušenieliečbyTMZpočasmonoterapie Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
Počet trombocytov
| < 50 x 109/l
| Pozri poznámku pod čiarou b
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nauzei, vracania)
| CTC 3. stupeň
| CTC 4b. stupeň
|
a : stupne dávkovania TMZ sú uvedené v tabuľke 2.
b : TMZ sa má prerušiť, ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
|
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nauzei, vracania).
Dospelíadetskípacientivoveku3rokovalebostaršísrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómomLiečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientovPediatrická populáciaU trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiekFarmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie)
alebo pacientom s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo poškodením funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, je potrebná opatrnosť.
Starší pacientiNa základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podaniaTemozolomide Accord sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nesmú sa otvárať alebo žuvať. Ak sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň sa už druhá dávka nemá podať.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníPneumocystisjiroveciipneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. Prípady smrteľného respiračného zlyhania boli hlásené u pacientov užívajúcich TMZ, najmä v kombinácii s dexametazónom alebo inými steroidmi.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa zaznamenali aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít
vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou temozolomidu v súbežnej fáze a dôrazne
sa odporúča počas fázy monoterapie
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupeň), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populácia
Nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so
staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časť 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní s mladšími
pacientmi. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacientimužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby do 6 mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I neovplyvnilo podávanie TMZ s ranitidínom množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC) o 9 %. Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Accord sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondansetrónu, antagonistov H2 receptoru alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe TMZ u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m2 temozolomidu bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Accord sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená o možnom riziku pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka, preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Plodnosť u mužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním majú liečiť poučiť, aby do 6
mesiacov po podaní poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplvy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, buď použitým v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme alebo ako monoterapia u pacientov
s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava.
Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov
s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5): frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny
frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka4. Nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
|
Trieda orgánových systémov
| TMZ + súbežná RT
n=288*
| TMZ monoterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
|
|
Časté:
| Infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| Infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| Herpes simplex, herpes zoster,
|
|
|
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
|
Časté:
|
Neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
|
Febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
|
Febrilná neutropénia, anémia
|
Lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
|
|
Menej časté:
|
Cushingoidný stav
|
Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
|
|
Veľmi časté:
|
Anorexia
|
Anorexia
|
Časté:
|
Hyperglykémia, pokles hmotnosti
|
Pokles hmotnosti
|
Menej časté
|
Hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
Hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
|
|
Časté:
|
Úzkosť, emočná labilita, insomnia
|
Úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
Agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
|
Halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
|
|
Veľmi časté:
|
Bolesť hlavy
|
Kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
Kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závraty, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
Hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závraty, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
S
tatus epilepticus, extrapyramidálna porucha,
hemiparéza, ataxia, kognitívna
porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
Hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza,
hyperestézia, senzorická
porucha
|
Poruchy oka
|
|
|
Časté:
|
Rozmazané videnie
|
Výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
Hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok
v zornom poli, bolesť oka
|
Znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
|
|
Časté:
|
Porucha sluchu
|
Porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
Otitis media, tinitus, hyperakúzia, bolesť ucha
|
Hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
|
Menej časté:
|
Palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
|
|
Časté:
|
Krvácanie, edém, edém nohy
|
Krvácanie, Hlboká žilná trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
Krvácanie do mozgu, hypertenzia
|
Pľúcna embólia, edém, periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
|
|
Časté:
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Dyspnoe, kašeľ
|
Menej časté:
|
Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
|
Pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
|
|
|
Veľmi časté:
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
Stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
|
Stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
Abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
|
Veľmi časté:
|
Vyrážka, alopécia
|
Vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
Dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
|
Suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
Exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
|
Erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
|
|
Časté:
|
Svalová slabosť, artralgia
|
Svalová slabosť, artralgia, muskoskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
Myopatia, bolesť chrbta, muskoskeletálna bolesť, myalgia
|
Myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
Časté:
|
Zvýšené močenie, inkontinencia moču
|
Inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
Dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
Menej časté:
|
Impotencia
|
Krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
|
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Únava
|
Časté:
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch
|
Alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť,
|
|
tváre, bolesť, porucha chuti
|
porucha chuti
|
Menej časté:
|
Asténia, sčervenanie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica,
zmena farby jazyka, parosmia,
smäd
|
Asténia, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica,
poškodenie zubu
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
|
|
Časté:
|
Zvýšenie ALT
|
Zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie
AST
|
|
*pacient randomizovaný do skupiny so samotnou RT, dostával TMZ + RT
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce účinky z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických účinkov, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4. stupňa, vrátane trombocytopenických účinkov, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto účinky dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ na trh sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka5.Nežiaduceúčinkyupacientovsrekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé:
| Oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| Neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| Pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| Anorexia
|
Časté:
| Pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| Bolesť hlavy
|
Časté:
| Somnolencia, závraty, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| Hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
Časté:
| Vyrážka, pruritus, alopécia,
|
Veľmi zriedkavé:
| Multiformný erytém, erytrodermia, urtikária,
|
|
exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
Únava
|
Časté:
|
Horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
|
Veľmi zriedkavé:
|
Alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne počas 1− 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (nadir) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 %
vs 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 %
vs 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 4 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 8 % žien
vs 3 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien
vs 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien
vs 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh:Boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce účinky počas uvedenia lieku na trh:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
|
Veľmi zriedkavé:
| dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
|
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
|
Veľmi zriedkavé:
| myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne
malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Veľmi zriedkavé:
| intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
|
Poruchy pečene a žlčových ciest*
|
Časté:
| zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov
|
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri liečbe temozolomidom po uvedení lieku na trh
|
Menej časté:
|
hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi zriedkavé:
|
toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
|
*Frekvencie výskytu odhadnuté na základe relevantných klinických štúdií
†Vrátane prípadov so smrteľným koncom
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy
o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku počas viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce účinky zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
MTIC (monomethyl triazenoimidazole carboxamide). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť a bezpečnosťNovodiagnostikovaný multiformný glioblastóm573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287) alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v skupine TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v 1. deň RT až do posledného dňa RT, počas 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu, liečba trvala až 6 cyklov
a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali len RT. Počas
RT a kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná liečba vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) zo skupiny so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) zo skupiny TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio – HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % IS pre HR = 1,33 − 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech skupiny s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 %
vs 10 %) bola vyššia v skupine RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival –OS) v porovnaní
so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok1.Kaplan-Meierovekrivkycelkovéhoprežívania(IntentToTreat-populácia,vktorejbolaliečbazamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom
(WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch skupinách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofsky performance status - [KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej liečbe a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s TMZ podávaným perorálne. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ a prokarbazínu u celkovo 255 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol
2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom skúšaní PFS počas 6 mesiacov signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log-rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca
a pre prokarbazín 5,66 mesiaca (log-rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v temozolomidovej skupine (60 %) oproti skupine s prokarbazínom (44 %) (chí- kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých , ktorých KPS > 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca ako u prokarbazínu (log-rank p = < 0,01 až 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilizované ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa
s dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7guanínu.
V závislosti od AUC je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia
s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí a predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od dávky.
Osobitnéskupinypacientov
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti, avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonané boli jednocyklové (5 dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte a vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce účinky na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol v klinických štúdiách pozorovaný, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany
a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte – HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A Kyselina vínna
Kyselina steárová
Obalkapsuly: Želatína
Voda
Laurylsulfát sodný
Oxid titaničitý (E 171)
Tlačiarenský atrament: Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172) Hydroxid draselný
Čistená voda
6
.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaše z jantárového skla typu III s polypropylénovými uzávermi s detskou poistkou a vysúšadlom, obsahujúce 5 alebo 20 kapsúl.
Sklatuľa obsahuje jednu fľašu.
Vrecko
Vrecko z polyesteru/hliníka/polyetylénu (PET/alu/PE). Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.
Balenie obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl jednotlivo balených vo vreckách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Accord dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne umyte danú oblasť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/10/615/021
EU/1/10/615/022
EU/1/10/615/035
EU/1/10/615/036
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 15. marec 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. januar 2015
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.