TEGRETOL CR 200 tbl mod 50x200 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Pri akútnej mánii sa má dávkovanie zvyšovať pomerne rýchlo, zatiaľ čo pri udržiavacej liečbe bipolárnych porúch sa odporúča zvyšovanie dávky po malých množstvách, aby sa zaistila optimálna znášanlivosť.

Alkoholický abstinenčný syndróm
Priemerné dávkovanie: 600 mg denne. V závažných prípadoch možno dávkovanie počas prvých dní zvýšiť (napr. na 1200 mg denne). Na začiatku liečby ťažkých abstinenčných prejavov sa
má Tegretol podávať v kombinácii s liečivami so sedatívnym a hypnotickým účinkom (napr. klometiazolom, chlordiazepoxidom). Po skončení akútnej fázy možno Tegretol podávať ďalej ako monoterapiu.

Neuralgia trojklaného nervu
Začiatočná dávka 200 až 400 mg denne sa má pomaly zvyšovať až do odstránenia bolesti (obvykle pri 600 až 800 mg denne). Dávkovanie sa má potom postupne znižovať na najnižšiu možnú udržiavaciu hladinu. U starších pacientov sa odporúča začiatočná dávka 100 mg 2-krát denne.

Bolestivá diabetická neuropatia
Priemerné dávkovanie: 400 až 800 mg denne.

Diabetes insipidus centralis
Priemerné dávkovanie u dospelých: 400 až 600 mg denne. U detí sa má dávkovanie znížiť úmerne veku a telesnej hmotnosti dieťaťa.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na karbamazepín alebo liečivá s príbuznou štruktúrou (napr. tricyklické antidepresíva), alebo na niektorú z pomocných látok.
Pacienti s atrioventrikulárnou blokádou. Pacienti s útlmom kostnej drene v anamnéze.
Pacienti s hepatickými porfýriami v anamnéze (napr. porphyria acuta intermittens, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda).
Používanie Tegretolu v kombinácii s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) sa neodporúča
(pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tegretol sa má podávať len pod dohľadom lekára. Tegretol sa má použiť len po kritickom zvážení prospešnosti a rizika liečby a pri dôslednom sledovaní u pacientov, ktorí majú v anamnéze poškodenie funkcie srdca, pečene alebo obličiek, nežiaduce hematologické reakcie na iné lieky, alebo prerušenia liečby Tegretolom.

Hematologické účinky
Tegretol sa spájal s agranulocytózou a aplastickou anémiou, avšak vzhľadom na veľmi nízku incidenciu týchto ochorení je ťažké získať štatisticky významný odhad rizika pri Tegretole. Celkové riziko u bežnej neliečenej populácie sa odhadlo na 4,7 osôb z milióna za rok pri agranulocytóze a 2,0 osoby z milióna za rok pri aplastickej anémii.

V súvislosti s použitím Tegretolu sa príležitostne až často vyskytuje prechodné alebo trvalé zníženie počtu trombocytov alebo leukocytov. Vo väčšine prípadov sú však tieto účinky prechodné a nie je pravdepodobné, že by signalizovali začiatok aplastickej anémie alebo agranulocytózy. Napriek tomu sa má ako východisková hodnota pred začiatkom liečby a

neskôr v pravidelných intervaloch stanovovať úplný krvný obraz vrátane trombocytov (a prípadne retikulocytov a železa v sére).

Ak je počet leukocytov alebo trombocytov jednoznačne nízky alebo sa zníži počas liečby, je potrebné dôsledne sledovať pacienta a jeho úplný krvný obraz. Tegretol sa má vysadiť, ak sa objavia akékoľvek dôkazy významného útlmu kostnej drene.

Pacientov je potrebné upozorniť na včasné toxické prejavy a príznaky prípadnej hematologickej poruchy, ako aj na prejavy kožných alebo pečeňových reakcií. Pacienti majú byť poučení, aby sa okamžite poradili so svojím lekárom, ak sa u nich vyskytnú reakcie ako horúčka, bolesť hrdla, exantém, ulcerácie v ústnej dutine, ľahko sa tvoriace podliatiny, krvácania prejavujúce
sa ako purpura alebo petechie.

Účinky na kožu
Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky poukazujúce na závažné kožné reakcie (napr. Stevensov- Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm), Tegretol sa má okamžite vysadiť.

Mierne kožné reakcie, napr. izolovaný makulárny alebo makulopapulózny exantém, sú väčšinou prechodné a nie sú nebezpečné. Zvyčajne zmiznú v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov, buď počas pokračujúcej liečby, alebo po znížení dávkovania. Pacient však má byť pod dôsledným dohľadom.

Precitlivenosť
Tegretol môže vyvolať reakcie z precitlivenosti, vrátane multiorgánových reakcií
z precitlivenosti, ktoré môžu postihnúť kožu, pečeň, orgány krvotvorby a lymfatický systém alebo iné orgány, a to buď jednotlivo, alebo súbežne v súvislosti so systémovou reakciou (pozri časť 4.8).

Pacientov, u ktorých sa vyskytli reakcie z precitlivenosti na karbamazepín, je potrebné informovať, že u približne 25 až 30% takýchto pacientov sa môžu vyskytnúť reakcie
z precitlivenosti na oxkarbazepín (Trileptal ).

Skrížená precitlivenosť sa môže vyskytnúť medzi karbamazepínom a fenytoínom.

Všeobecne platí, že ak sa vyskytnú príznaky a prejavy poukazujúce na reakcie z precitlivenosti, Tegretol sa má okamžite vysadiť.

Epileptické záchvaty
Opatrne sa má postupovať pri podávaní Tegretolu pacientom so zmiešanými formami záchvatov, ku ktorým patria absencie, a to typické alebo atypické. Pri všetkých týchto ochoreniach Tegretol môže vyvolať exacerbáciu záchvatov. Pri exacerbácii epileptických záchvatov sa Tegretol má vysadiť.

Funkcia pečene
Hodnotenie funkcie pečene sa musí vykonať na začiatku liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby Tegretolom predovšetkým u pacientov, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene, a u starších pacientov. Liek sa má okamžite vysadiť pri zhoršení poruchy funkcie pečene alebo
pri aktívnom ochorení pečene.

Funkcia obličiek
Pred začatím liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby sa odporúča vykonávať úplnú analýzu moču a stanovenie dusíka močoviny v krvi.

Anticholínergické účinky
Tegretol má slabú anticholínergickú aktivitu. Pacientov so zvýšeným vnútroočným tlakom je preto potrebné počas liečby starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Účinky na psychiku
Má sa vziať do úvahy možnosť aktivácie latentnej psychózy a u starších pacientov zmätenosti alebo agitovanosti.

Endokrinné účinky
U žien užívajúcich Tegretol súčasne s hormonálnymi kontraceptívami bolo hlásené prienikové krvácanie. Tegretol môže nepriaznivo ovplyvniť spoľahlivosť hormonálnych kontraceptív a ženám v plodnom veku je potrebné poradiť, aby počas užívania Tegretolu uvážili použitie iných foriem antikoncepcie. Pre indukciu enzýmov môže Tegretol spôsobiť zlyhanie terapeutického účinku liekov obsahujúcich estrogén a/alebo gestagén (napr. zlyhanie kontraceptív).

Monitorovanie hladín v plazme
Hoci korelácie medzi dávkovaním a hladinami karbamazepínu v plazme, ako aj medzi plazmatickými hladinami a klinickou účinnosťou alebo znášanlivosťou nie sú jednoznačné, monitorovanie hladín karbamazepínu v plazme môže byť užitočné v nasledujúcich situáciách: prudké zvýšenie frekvencie záchvatov a overenie si compliance pacienta, v gravidite, pri liečbe detí a adolescentov, pri podozrení na poruchy absorpcie, pri podozrení na toxicitu, keď sa podáva viac ako jeden liek (pozri časť 4.5).

Zníženie dávky a prerušenie liečby
Náhle vysadenie Tegretolu môže vyvolať epileptické záchvaty. Ak sa liečba Tegretolom musí náhle prerušiť u pacienta s epilepsiou, nastavenie pacienta na iné antiepileptikum sa má vykonať pod clonou vhodného lieku (napr. diazepamu i.v. alebo rektálne, alebo fenytoínu i.v.).

4.5 Liekové a iné interakcie

Cytochróm P4503A4 (CYP3A4) je najdôležitejší enzým, ktorý katalyzuje tvorbu aktívneho metabolitu karbamazepín-10,11-epoxidu. Súčasné podávanie s inhibítormi CYP3A4 môže mať za následok zvýšenie koncentrácie karbamazepínu v plazme, čo môže vyvolať nežiaduce reakcie. Súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 môže zrýchliť metabolizmus
karbamazepínu a viesť k prípadnému poklesu hladiny karbamazepínu v sére a možnému zníženiu terapeutického účinku. Podobne môže vysadenie induktora CYP3A4 spomaliť metabolizmus karbamazepínu, čo vedie k zvýšeniu plazmatických hladín karbamazepínu.

Karbamazepín je účinný induktor CYP3A4 a iných enzýmových systémov fázy I a fázy II v pečeni, preto môže pri súčasnom podávaní znižovať plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných predovšetkým CYP3A4 indukciou ich metabolizmu.

Látky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické hladiny karbamazepínu a/alebo karbamazepín-10,11-epoxidu
Pretože zvýšené hladiny karbamazepínu a/alebo karbamazepín-10,11-epoxidu v plazme môžu
viesť k nežiaducim reakciám (napr. závratom, ospalosti, ataxii, diplopii), je potrebné primerane upraviť dávkovanie Tegretolu a/alebo monitorovať hladiny v plazme, keď sa používa súčasne
s látkami uvedenými ďalej:
Analgetiká, antiflogistiká: dextropropoxyfén, ibuprofén. Androgény: danazol.

Antibiotiká: makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, troleandomycín, josamycín, klaritromycín).
Antidepresíva: možno desipramín, fluoxetín, fluvoxamín, nefazodon, trazodon, viloxazín. Antiepileptiká: stiripentol, vigabatrín.
Antimykotiká: azoly (napr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Antihistaminiká: loratadín, terfenadín.
Antipsychotiká: loxapín, olanzapín, quetiapín. Antituberkulotiká: izoniazid.
Antivirotiká: inhibítory proteázy na liečbu HIV (napr. ritonavir). Inhibítory karboanhydrázy: acetazolamid.
Liečivá kardiovaskulárneho systému: diltiazem, verapamil. Liečivá gastrointestinálneho traktu: možno cimetidín, omeprazol. Myorelaxanciá: oxybutinín, dantrolén.
Antitrombotiká: tiklopidín.
Iné interakcie: grapefruitová šťava, nikotínamid (u dospelých a iba vo vysokých dávkach).
Pri loxapíne, quetiapíne, primidone, kyseline valproovej a valpromide sa zaznamenalo zvýšenie koncentrácie aktívneho metabolitu karbamazepín-10,11-epoxidu.

Látky, ktoré môžu znížiť plazmatické hladiny karbamazepínu
Dávkovanie Tegretolu sa možno musí upraviť, keď sa používa súčasne s látkami uvedenými ďalej:
Antiepileptiká: felbamát, metsuximid, oxkarbazepín, fenobarbital, fensuximid, fenytoín a fosfenytoín, primidon, progabid a, hoci údaje sú čiastočne protirečivé, možno tiež klonazepam, kyselina valproová a valpromid.
Antineoplastiká: cisplatina alebo doxorubicín. Antituberkulotiká: rifampicín.
Bronchodilatanciá a antiastmatiká: teofylín, aminofylín. Dermatologiká: izotretinoín.
Iné interakcie: lieky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Účinok Tegretolu na plazmatické hladiny súčasne používaných látok
Karbamazepín môže znížiť plazmatické hladiny alebo zoslabiť, prípadne až potlačiť účinok niektorých liečiv. Dávkovanie nasledujúcich liečiv môže byť potrebné prispôsobiť klinickým požiadavkám:
Analgetiká, antiflogistiká: metadón, paracetamol, fenazón, tramadol. Antibiotiká: doxycyklín.
Antikoagulanciá: perorálne antikoagulanciá (warfarín, fenprokumon, dikumarol a acenokumarol).
Antidepresíva: bupropión, citalopram, trazodón, tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, amitryptilín, nortryptilín, klomipramín). Použitie Tegretolu v kombinácii s inhibítormi MAO sa neodporúča. Liečba inhibítormi MAO sa má ukončiť najmenej 2 týždne pred podaním Tegretolu, prípadne aj dlhšie, ak to klinická situácia dovoľuje (pozri časť 4.3).
Antiepileptiká: klobazam, klonazepam, etosuximid, felbamát, lamotrigín, oxkarbazepín, primidon, tiagabín, topiramát, kyselina valproová, zonisamid. Sú správy o tom, že karbamazepín zvýšil aj znížil hladiny fenytoínu v plazme a sú zriedkavé hlásenia o zvýšení plazmatických hladín mefenytoínu.
Antimykotiká: itrakonazol. Anthelmintiká: prazikvantel. Antineoplastiká: imatinib.
Antipsychotiká: klozapín, haloperidol a bromperidol, olanzapín, quetiapín, risperidon, ziprasidon.

Antivirotiká: inhibítory proteázy na liečbu HIV (napr. indinavir, ritonavir, sakvinavir). Anxiolytiká: alprazolam, midazolam.
Bronchodilatanciá a antiastmatiká: teofylín.
Liečivá kardiovaskulárneho systému: blokátory kalciového kanála (dihydropyridínová skupina, napr. felodipín), digoxín.
Kontraceptíva: hormonálne kontraceptíva (je potrebné uvážiť alternatívne metódy antikoncepcie).
Kortikosteroidy: prednizolón, dexametazón. Imunosupresíva: cyklosporín, everolimus. Hormóny štítnej žľazy: levotyroxín.
Iné liekové interakcie: lieky obsahujúce estrogény a/alebo gestagény.

Kombinácie, ktoré je potrebné zohľadniť
Sú správy o zvýšení hepatotoxicity izoniazidu pri súčasnom užívaní karbamazepínu a izoniazidu.

Kombinované použitie karbamazepínu a lítia alebo metoklopramidu, prípadne karbamazepínu a neuroleptík (haloperidolu, tioridazínu) môže mať za následok zosilnenie neurologických nežiaducich reakcií (pri druhej uvedenej kombinácii dokonca aj pri „terapeutických plazmatických hladinách“).

Súčasná liečba Tegretolom a niektorými diuretikami (napr. hydrochlorotiazidom, furosemidom)
môže viesť k symptomatickej hyponatriémii.

Karbamazepín môže antagonizovať účinky nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. pankurónia). Ich dávkovanie je možno potrebné zvýšiť a pacientov je potrebné starostlivo sledovať vzhľadom na rýchlejší ústup neuromuskulárnej blokády, než aký sa očakáva.

Karbamazepín môže, tak ako aj iné psychoaktívne liečivá, znižovať znášanlivosť alkoholu. Preto sa odporúča, aby pacient nepožíval alkoholické nápoje.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
U zvierat (myší, potkanov, králikov) malo perorálne podávanie karbamazepínu počas organogenézy za následok zvýšenú úmrtnosť embryí pri denných dávkach, ktoré boli toxické pre samice (viac ako 200 mg/kg telesnej hmotnosti denne, t.j. 10- až 20-násobok zvyčajnej dávky u ľudí). U potkanov boli aj určité dôkazy o potrate pri 300 mg/kg telesnej hmotnosti denne. U plodov potkanov krátko pred termínom pôrodu sa pozorovalo spomalenie rastu, opäť pri dávkach toxických pre samice. Teratogénny potenciál sa nedokázal u troch testovaných druhov zvierat, ale v jednej štúdii na myšiach vyvolal karbamazepín (40 až 240 mg/kg telesnej hmotnosti denne p.o.) poruchy (hlavne rozšírenie komôr mozgu) u 4,7% plodov v porovnaní s
1,3% v kontrolnej skupine.

Je známe, že deti matiek s epilepsiou sú viac náchylné na vývojové chyby vrátane malformácií. Sú správy o tom, že karbamazepín môže zvýšiť toto riziko, tak ako všetky významné antiepileptiká, hoci chýbajú jednoznačné dôkazy z kontrolovaných štúdií s karbamazepínom ako monoterapiou. V súvislosti s Tegretolom sa však zaznamenali vývojové chyby a malformácie vrátane spina bifida, ako aj iné vrodené anomálie, napr. kraniofaciálne chyby, kardiovaskulárne malformácie, hypospádie a anomálie postihujúce rôzne orgánové systémy.

Vzhľadom na tieto údaje:

Pri liečbe gravidných žien s epilepsiou sa má postupovať zvlášť opatrne.
Ak ženy užívajúce Tegretol otehotnejú alebo mienia otehotnieť, alebo ak sa problém začatia liečby Tegretolom vyskytne počas gravidity, možná prospešnosť lieku sa musí starostlivo zvážiť vzhľadom na možné riziká, predovšetkým v prvých troch mesiacoch gravidity. Ženám v plodnom veku sa má Tegretol predpisovať ako monoterapia vždy, keď je to
možné, pretože incidencia vrodených chýb u detí žien, ktoré sú liečené kombináciou
antiepileptík, je vyššia ako u detí matiek, ktoré dostávali jednotlivé lieky ako monoterapiu. Majú sa podávať najnižšie účinné dávky a odporúča sa monitorovanie plazmatických hladín.
Pacientky je potrebné upozorniť na možnosť zvýšeného rizika malformácií a má sa im umožniť antenatálny skríning.
Účinná antiepileptická liečba sa počas gravidity nesmie prerušiť, pretože zhoršenie ochorenia poškodzuje matku aj plod.

Monitorovanie a prevencia
Je známe, že v gravidite sa vyskytuje nedostatok kyseliny listovej. Sú správy o zhoršení nedostatku kyseliny listovej antiepileptikami. Tento nedostatok môže prispievať k zvýšenej incidencii vrodených chýb u detí žien s epilepsiou, ktoré sa liečia. Preto sa odporúča suplementácia kyseliny listovej pred a počas gravidity.

Novorodenec
Aby sa zabránilo poruchám koagulácie u detí žien s epilepsiou, odporúča sa tiež podávanie vitamínu K1 matkám v posledných týždňoch gravidity, ako aj novorodencom.

Niekoľko prípadov epileptických záchvatov a/alebo útlmu dýchania u novorodencov sa spájalo s užívaním Tegretolu a súčasne iných antikonvulzív matkami. V súvislosti s užívaním Tegretolu matkami sa u novorodencov zaznamenalo aj niekoľko prípadov vracania, hnačky a/alebo zníženého príjmu potravy. Tieto reakcie môžu predstavovať novorodenecký abstinenčný syndróm.

Laktácia
Karbamazepín prestupuje do materského mlieka (asi 25 až 60% koncentrácií v plazme). Prospešnosť dojčenia sa má zvážiť vzhľadom na malú možnosť nežiaducich účinkov u dojčaťa. Matky užívajúce Tegretol môžu dojčiť za predpokladu, že u dojčaťa sa sledujú prípadné nežiaduce reakcie (napr. výrazná ospalosť, alergické kožné reakcie).

Fertilita
Vyskytli sa veľmi zriedkavé hlásenia o zhoršenej fertilite mužov a/alebo poruchách spermatogenézy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta reagovať môžu zhoršiť závraty alebo ospalosť, ktoré vyvoláva Tegretol zvlášť na začiatku liečby alebo v súvislosti s úpravou dávkovania. Preto pacienti majú byť primerane opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Hlavne na začiatku liečby Tegretolom, alebo ak je začiatočná dávka príliš vysoká, alebo pri liečbe starších pacientov sa niektoré typy nežiaducich reakcií vyskytujú veľmi často alebo často, napr. nežiaduce reakcie CNS (závraty, bolesť hlavy, ataxia, ospalosť, únava, diplopia), gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie) a alergické kožné reakcie.

Nežiaduce reakcie závislé od dávky zvyčajne ustúpia v priebehu niekoľkých dní buď spontánne, alebo po dočasnom znížení dávky. Vznik nežiaducich reakcií CNS môže byť prejavom relatívneho predávkovania alebo významného kolísania hladín v plazme. V takýchto prípadoch sa odporúča monitorovať plazmatické hladiny.
Nežiaduce reakcie (tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, do nasledujúcich skupín: veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); menej časté ( 1/1000, <
1/100); zriedkavé ( 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane ojedinelých hlásení.

Tabuľka 1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Leukopénia.
Časté: Trombocytopénia, eozinofília.
Zriedkavé: Leukocytóza, lymfadenopatia, nedostatok kyseliny listovej. Veľmi zriedkavé: Agranulocytóza, aplastická anémia, pancytopénia, čistá aplázia
erytrocytov, anémia, megaloblastická anémia, porphyria acuta
intermittens, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda, retikulocytóza a prípadne hemolytická anémia.
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: Oneskorené multiorgánové reakcie z precitlivenosti s horúčkou, exantémom, vaskulitídou, lymfadenopatiou, poruchami pripomínajúcimi lymfóm, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepatosplenomegáliou a abnormálnymi testami funkcie pečene, vyskytujúce sa v rôznych kombináciách. Môžu byť postihnuté aj iné orgány (napr. pľúca, obličky, pankreas, myokard, hrubé črevo).
Veľmi zriedkavé: Aseptická meningitída s myoklóniou a periférnou eozinofíliou, anafylaktické reakcie, angioedém.
Poruchy endokrinného systému
Časté: Edém, retencia tekutiny, zvýšenie hmotnosti, hyponatriémia a zníženie osmolality plazmy následkom účinku podobnému ako pri ADH, ktorý v zriedkavých prípadoch má za následok intoxikáciu vodou sprevádzanú letargiou, vracaním, bolesťou hlavy, stavom zmätenosti a neurologickými poruchami.
Veľmi zriedkavé: Zvýšené vylučovanie prolaktínu s alebo bez klinických prejavov ako galaktorea, gynekomastia, abnormálne testy funkcie štítnej žľazy: zníženie hodnôt l-tyroxínu (voľný tyroxín, tyroxín, trijódtyronín) a zvýšenie hodnôt TSH v krvi, obvykle bez klinických prejavov, poruchy metabolizmu kostí (zníženie hladiny vápnika v plazme a 25- hydroxycholekalciferolu v krvi), ktoré vedie k osteomalácii/osteo- poróze, zvýšenie hladín cholesterolu v krvi vrátane HDL cholesterolu a triacylglycerolov.
Psychické poruchy
Zriedkavé: Halucinácie (zrakové alebo sluchové), depresia, anorexia, nepokoj, agresivita, agitovanosť, stavy zmätenosti.
Veľmi zriedkavé: Aktivácia psychóz.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Závraty, ataxia, ospalosť, únava.
Časté: Bolesť hlavy, diplopia, poruchy akomodácie (napr. neostré videnie).

Menej časté: Abnormálne mimovoľné pohyby (napr. tremor, asterixis, dystónia, tiky), nystagmus.
Zriedkavé: Orofaciálna dyskinéza, okohybné poruchy, poruchy reči (napr. dyzartria, splývanie slov), choreoatetotické poruchy, periférna neuropatia, parestézie, paréza.

Veľmi zriedkavé: Poruchy chuti, neuroleptický malígny syndróm.
Ochorenia oka
Veľmi zriedkavé: Opacity šošovky, konjunktivitída, zvýšenie vnútroočného tlaku.
Poruchy ucha a vnútorného ucha
Veľmi zriedkavé: Poruchy sluchu, napr. tinitus, hyperakúzia, hypoakúzia, zmena vnímania výšky tónov.
Poruchy srdca
Zriedkavé: Poruchy srdcového vedenia, hypertenzia alebo hypotenzia.
Veľmi zriedkavé: Bradykardia, arytmia, atrioventrikulárna blokáda so synkopou, obehový kolaps, kongestívne zlyhanie srdca, zhoršenie ochorenia koronárnych tepien, tromboflebitída, tromboembólia (napr. pľúcna embólia).
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: Pľúcne reakcie z precitlivenosti prejavujúce sa napr. horúčkou, dyspnoe, pneumonitídou alebo pneumóniou.
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: Nauzea, vracanie. Časté: Suchosť v ústach. Menej časté: Hnačka, zápcha. Zriedkavé: Bolesť brucha.
Veľmi zriedkavé: Glositída, stomatitída, pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (následkom indukcie pečeňových enzýmov), ktoré zvyčajne nie je klinicky významné.
Časté: Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi. Menej časté: Zvýšenie aminotransferáz.
Zriedkavé: Cholestatická, parenchymálna (hepatocelulárna) alebo zmiešaná forma hepatitídy, žltačka.
Veľmi zriedkavé: Granulomatózna hepatitída, zlyhanie pečene.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Alergická dermatitída, urtikária, ktorá môže byť závažná. Menej časté: Exfoliatívna dermatitída a erytrodermia.
Zriedkavé: Systémový lupus erythematosus, pruritus.
Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, reakcie z fotosenzitivity, multiformný a nodózny erytém, zmeny pigmentácie kože, purpura, akné, zvýšené potenie, vypadávanie vlasov. Sú správy o veľmi zriedkavých prípadoch hirsutizmu, ale príčinná súvislosť nie je jasná.
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Zriedkavé Svalová slabosť.
Veľmi zriedkavé: Artralgia, bolesť svalov, svalové kŕče.'

Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Intersticiálna nefritída, zlyhanie obličiek, poruchy funkcie obličiek (napr. albuminúria, hematúria, oligúria a zvýšenie hladín dusíka močoviny v krvi/azotémia), časté močenie, retencia moču.
Poruchy reprodukčného systému
Veľmi zriedkavé: Sexuálne poruchy/impotencia, abnormálna spermatogenéza (so zníženým počtom a/alebo pohyblivosťou spermií).

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy
Vyskytujúce sa príznaky a prejavy predávkovania zvyčajne postihujú centrálny nervový, kardiovaskulárny a respiračný systém.

Centrálny nervový systém
Útlm CNS: dezorientácia, somnolencia, agitovanosť, halucinácie, kóma; neostré videnie, splývanie slov, dyzartria, nystagmus, ataxia, dyskinéza, spočiatku hyperreflexia, neskôr hyporeflexia; kŕče, psychomotorické poruchy, myoklónia, hypotermia, mydriáza.

Respiračný systém
Útlm dýchania, edém pľúc.

Kardiovaskulárny systém
Tachykardia, hypotenzia, niekedy hypertenzia, poruchy srdcového vedenia s rozšírením komplexu QRS; synkopa spojená so zastavením srdca.

Gastrointestinálny systém
Vracanie, spomalené vyprázdňovanie žalúdka, znížená motilita čriev.

Funkcia obličiek
Retencia moču, oligúria alebo anúria; retencia tekutiny, intoxikácia vodou následkom účinku karbamazepínu podobnému ako pri ADH.

Laboratórne nálezy
Hyponatriémia, možná je metabolická acidóza a hyperglykémia, zvýšenie svalovej kreatínfosfokinázy.

Liečba
Nie je špecifické antidotum.

O postupe liečby sa má spočiatku rozhodnúť na základe klinického stavu pacienta; hospitalizácia. Stanovenie hladiny v plazme, aby sa potvrdila otrava karbamazepínom a zistila sa miera predávkovania.

Vyprázdnenie žalúdka, výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia. Spomalené vyprázdňovanie žalúdka môže mať za následok spomalenú absorpciu, ktorá vedie k relapsu počas zotavovania sa z intoxikácie. Podporná liečbu na jednotke intenzívnej starostlivosti s monitorovaním činnosti srdca a starostlivým vyrovnávaním porúch rovnováhy elektrolytov.

Osobitné odporúčania
Hypotenzia: podať dopamín alebo dobutamín i.v.

Poruchy srdcového rytmu: majú sa zvládnuť individuálne.

Kŕče: podať benzodiazepín (napr. diazepam) alebo iné antiepileptikum, napr. fenobarbital
(opatrne vzhľadom na prehĺbenie útlmu dýchania), alebo paraldehyd.

Hyponatriémia (intoxikácia vodou): obmedzenie prívodu tekutín a pomalé a opatrné podanie roztoku NaCl 0,9% i.v. infúziou. Tieto opatrenia môžu byť užitočné ako prevencia poškodenia mozgu.

Odporúčala sa hemoperfúzia cez aktívne uhlie. Nútená diuréza, hemodialýza a peritoneálna dialýza boli podľa správ neúčinné.

Relaps a zhoršenie symptomatológie pre spomalenú absorpciu sa majú očakávať na 2. a 3. deň po predávkovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptická, neurotropná a psychotropná látka, ATC kód: N03AF01.

Dibenzazepínový derivát.

Ako antiepileptikum má nasledujúce spektrum účinku: parciálne záchvaty (simplexné a komplexné) so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej; generalizované tonicko-klonické záchvaty, ako aj kombinácie týchto typov záchvatov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa Tegretol podával ako monoterapia pacientom s epilepsiou, predovšetkým deťom a adolescentom, sa zaznamenali jeho psychotropné účinky vrátane pozitívneho ovplyvnenia symptómov úzkosti a depresie, ako aj zníženia podráždenosti a agresivity. Pokiaľ ide o kognitívne a psychomotorické výkony, v niektorých štúdiách boli hlásené nejednoznačné alebo negatívne účinky, ktoré záviseli aj od podaných dávok. V iných štúdiách sa pozoroval pozitívny účinok na pozornosť, kognitívne výkony/pamäť.

Ako neurotropná látka je Tegretol klinicky účinný pri celom rade neurologických ochorení, napr. zabraňuje paroxyzmálnym záchvatom bolesti pri idiopatickej a sekundárnej neuralgii trojklaného nervu; okrem toho sa používa na zmiernenie neurogénnej bolesti pri rôznych ochoreniach vrátane tabes dorsalis, poúrazovej parestézie a postherpetickej neuralgie; pri alkoholickom abstinenčnom syndróme zvyšuje znížený prah kŕčov a zmierňuje abstinenčné symptómy (napr. hyperexcitabilitu, tremor, neistotu pri chôdzi); pri diabetes insipidus centralis zmenšuje objem moču a zmierňuje pocit smädu.

Ako psychotropná látka preukázal Tegretol klinickú účinnosť pri afektívnych poruchách, t.j. ako liečba akútnej mánie, ako aj pri udržiavacej liečbe (manicko-depresívnych) bipolárnych afektívnych porúch, keď sa podával buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s neuroleptikami, antidepresívami alebo lítiom, pri agitovaných schizoafektívnych poruchách a agitovanej mánii v kombinácii s inými neuroleptikami, a pri rýchlo cyklujúcich epizódach.

Mechanizmus účinku karbamazepínu, liečiva Tegretolu, je len čiastočne vysvetlený. Karbamazepín stabilizuje nadmerne excitované nervové membrány, bráni opakovaným

neuronálnym výbojom a obmedzuje šírenie excitačných impulzov na synapsách. Možno predpokladať, že bránenie opakovaným výbojom akčných potenciálov závislých od sodíka na depolarizovaných neurónoch prostredníctvom blokády sodíkových kanálov závislej od použitia a napätia môže byť jeho hlavným mechanizmom účinku.

Zatiaľ čo jeho antiepileptické účinky možno vysvetliť predovšetkým znížením uvoľňovania glutamátu a stabilizáciou membrán neurónov, tlmivý účinok na premenu dopamínu a noradrenalínu môže byť zodpovedný za antimanické vlastnosti karbamazepínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Karbamazepín sa z tabliet absorbuje takmer úplne, ale pomerne pomaly. Pokiaľ ide o absorbované množstvo liečiva, nie je medzi perorálnymi liekovými formami klinicky významný rozdiel. Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg karbamazepínu (tablety) je priemerná maximálna koncentrácia nezmeneného karbamazepínu v plazme približne 4,5 g/ml.

Pri jednorazovom a opakovanom podávaní CR tabliet je maximálna koncentrácia účinnej látky v plazme asi o 25% nižšia ako pri konvenčných tabletách; maximá sa dosahujú v priebehu 24 hodín. Pri CR tabletách je v rovnovážnom stave štatisticky významne znížený index fluktuácie, ale nie je významne znížená Cmin. Kolísanie plazmatických koncentrácií pri dávkovaní dvakrát denne je malé. Biologická dostupnosť z tabliet Tegretol CR je asi o 15% nižšia ako biologická dostupnosť z ostatných perorálnych liekových foriem.

Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu sa dosiahnu za 1 až 2 týždne, čo závisí individuálne od autoindukcie karbamazepínom a heteroindukcie inými liečivami indukujúcimi enzýmy, ako aj od stavu pred liečbou, dávkovania a trvania liečby.

Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu, ktoré sa považujú za „terapeutické rozmedzie“, sa medzi jednotlivcami značne líšia: u väčšiny pacientov sa zaznamenalo rozmedzie 4 až 12 g/ml, čo zodpovedá 17 až 50 mol/l. Koncentrácie karbamazepín-10,11- epoxidu (farmakologicky aktívneho metabolitu): asi 30% hladín karbamazepínu.

Jedlo nemá významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie, a to bez ohľadu na liekovú formu
Tegretolu.

Distribúcia
Ak sa predpokladá úplná absorpcia karbamazepínu, zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí
0,8 až 1,9 l/kg.

Karbamazepín prechádza cez placentárnu bariéru.

Na bielkoviny séra sa viaže 70 až 80% karbamazepínu. Koncentrácia nezmenenej látky v mozgovomiechovom moku a slinách zodpovedá podielu v plazme, ktorý nie je viazaný na bielkoviny (20 až 30%). Zistilo sa, že koncentrácie v materskom mlieku sa rovnajú 25 až 60% zodpovedajúcich hladín v plazme.

Biotransformácia
Karbamazepín sa metabolizuje v pečeni, kde najvýznamnejšia je epoxidová dráha biotransformácie, ktorou vznikajú ako hlavné metabolity 10,11-transdiolový derivát a jeho glukuronid. Cytochróm P450 3A4 sa identifikoval ako najdôležitejšia izoforma, ktorá je zodpovedná za vznik farmakologicky aktívneho karbamazepín-10,11-epoxidu z

karbamazepínu. 9-hydroxymetyl-10-karbamoylakridan je vedľajší metabolit, ktorý súvisí s touto dráhou. Po jednorazovom perorálnom podaní karbamazepínu sa asi 30% dávky objaví v moči ako konečné produkty epoxidovej dráhy. Ďalšie dôležité biotransformačné dráhy karbamazepínu vedú k vzniku rôznych monohydroxylovaných zlúčenín, ako aj N-glukuronidu karbamazepínu vyprodukovanému UGT2B7.

Eliminácia
Polčas eliminácie nezmeneného karbamazepínu po jednorazovej perorálnej dávke je priemerne asi 36 hodín, zatiaľ čo po opakovanom podávaní je to v závislosti od trvania liečby priemerne len 16 až 24 hodín (autoindukcia monooxygenázového enzýmového systému v pečeni). U pacientov, ktorí súčasne dostávajú iné lieky indukujúce pečeňové enzýmy (napr. fenytoín, fenobarbital), sa zistili priemerné hodnoty polčasu 9 až 10 hodín.

Priemerný polčas eliminácie 10,11-epoxidového metabolitu z plazmy po jednorazových perorálnych dávkach samotného epoxidu je asi 6 hodín.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg karbamazepínu sa 72% vylúči močom a 28% stolicou. V moči sa asi 2% dávky nachádzajú ako nezmenená látka a asi 1% ako farmakologicky aktívny 10,11-epoxidový metabolit.

Charakteristika u osobitných skupín pacientov
Deti
Pre zvýšenú elimináciu karbamazepínu môžu deti potrebovať vyššie dávky karbamazepínu (v mg/kg) ako dospelí.

Starší ľudia
Nie sú dôkazy o zmenenej farmakokinetike karbamazepínu u starších pacientov v porovnaní s mladými dospelými.

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek
Nie sú dostupné údaje o farmakokinetike karbamazepínu u pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U potkanov, ktorým sa podával karbamazepín počas 2 rokov, sa zistil zvýšený výskyt nádorov pečene. Významnosť týchto zistení pre použitie karbamazepínu u ľudí zatiaľ nie je známa. Výsledky štúdií mutagenity na baktériách a cicavcoch boli negatívne.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Silica colloidalis anhydrica, ethylcellulosum, cellulosum microcristallinum, copolymerum methacrylatum ED, magnesii stearas, carmellosum natricum, hydroxypropylmethylcellu-losum, hydrogenoricinomacrogolum 2000, ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172), talcum, titanii dioxidum (E 171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PCTFE alebo PVC/PE/PVDC a lakovaná Al fólia, škatuľka, písomná informácia pre používateľov

CR tablety 200 mg: 50 tabliet
CR tablety 400 mg: 30 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0194/88-C/S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Predĺženie registrácie do: bez časového obmedzenia



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2007