výšenému prospechu liečby. Niektorí pacienti môžu pociťovať zlepšenie stavu pri celkovej dennej dávke 50 mg/deň. Dávka a rýchlosť titrácie dávky sa májú riadiť klinickým výsledkom.

Použitie u detí
K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití tohto lieku u detí mladších ako 12 rokov.

Porucha funkcie obličiek a /alebo pečene:
U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu 30-69 ml/min) a závažnou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) renálnou dysfunkciou sa odporúča začať liečbu s polovicou zvyčajnej dennej dávky a dávku titrovať po menších krokoch a pomalším tempom ako obvykle. Tak ako u všetkých pacientov, titračná schéma sa má riadiť klinickým výsledkom s vedomím, že u pacientov s poškodením funkcie obličiek môže dosiahnutie rovnovážneho stavu po každej zmene dávky trvať dlhšie. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek môže dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií trvať 10-15 dní v porovnaní so 4-8 dňami u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu môže byť znížený .

Pacienti podstupujúci hemodialýzu:
Topiramát sa hemodialýzou odstraňuje z krvnej plazmy. Preto je v deň hemodialýzy potrebné podať doplňujúcu dávku topiramátu, ktorá zodpovedá približne polovici dennej dávky. Doplňujúca dávka sa má podať v rozdelených dávkach na začiatku a po ukončení hemodialyzačnej procedúry. Doplňujúca dávka sa môže líšiť v závislosti od použitého druhu dialýzy a použitého zariadenia na dialýzu. Tak ako u všetkých pacientov, titrácia dávky sa má riadiť klinickým výsledkom (napr. kontrola záchvatov, vyhnutie sa nežiaducim účinkom).

Ukončenie liečby:
Liečba antiepileptikami, vrátane topiramátu, sa má ukončovať postupným znižovaním dávky, aby sa minimalizovala možnosť zvýšenia frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa dávky znižovali o 50-100 mg/deň v týždňových intervaloch.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku.

Profylaktická liečba migrény: Počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinný spôsob antikoncepcie.Výskyt záchvatov v tehotenstve predstavuje značné riziko pre matku i plod. Liečba topiramátom na predchádzanie záchvatom, za predpokladu podávania v správnej indikácii, preto prevyšuje riziko malformácií. Avšak prevencia migrenóznych záchvatov toto riziko neprevyšuje. Z toho dôvodu je topiramát kontraindikovaný na profylaxiu migrény v tehotenstve a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú metódu antikoncepcie. (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

4.4.1. Všeobecne:

U pacientov s alebo bez záchvatov alebo epilepsie v anamnéze, antiepileptiká, vrátane Talopamu, majú byť vysadzované postupne, aby sa minimalizovalo riziko záchvatov alebo zvýšenej frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách boli denné dávky znížované v týždenných intervaloch o 50-100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25-50 mg u dospelých užívajúcich Talopam v dávkach až 100 mg/deň pri profylaxii migrény. V klinických štúdiách s deťmi, Talopam bol postupne vysadzovaný počas 2-8 týždňov. V situáciách, kedy je náhle vysadenie Talopamu medicínsky nevyhnutné, odporúča sa primerané monitorovanie.

Hlavnou cestou eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov sú obličky. Renálna eliminácia je závislá na funkcii obličiek a nezávisí na veku. U pacientov s miernou alebo ťažkou poruchou obličiek môže trvať 10 až 15 dní dosiahnutie rovnovážnej plazmatickej koncentrácie v porovnaní so 4 do 8 dňami u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Tak ako u všetkých pacientov, titračnej schéma sa má riadiť podľa klinického výsledku (napr. kontrola nad záchvatmi, vyhnutie sa nežiaducim účinkom, profylaxia migrény) s vedomím, že pacienti so známou poruchou obličiek môžu vyžadovať dlhší čas na dosiahnutie rovnovážneho stavu pri každej dávke.

Niektorí pacienti, najmä tí, ktorí majú sklon k nefrolitiáze, môžu byť vystavení zvýšenému riziku formácie obličkových kameňov a súvisiacich príznakov a symptómov ako obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť na boku. Adekvátna hydratácia počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá, pretože môže znížiť riziko tvorby obličkových kameňov. Okrem toho sa môže znížiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s prehriatím organizmu počas cvičenia a vystavovania sa vysokým teplotám (pozri časť 4.8).

Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patrí predchádzajúca tvorba kameňov, nefrolitiáza a hyperkalciúria v anamnéze. Ani jeden z uvedených rizikových faktorov však nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby topiramátom. Navyše, pacienti užívajúci ďalšie lieky, ktoré súvisia so vznikom nefrolitiázy, môžu byť vystavení zvýšenému riziku.

Pacientom s poškodením pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu môže byť znížený.

U pacientov liečených topiramátom bol zaznamenaný výskyt poruchy nálady a depresie.

U pacientov liečených antiepileptikami v rôznych indikáciách sa zaznamenali myšlienky na samovraždu a suicidálne správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií antiepileptík takisto preukázala malé zvýšené riziko suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa pozorovali príhody súvisiace so samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samotné samovraždy) s frekvenciou 0,5% u pacientov liečených topiramátom (43 zo 7 999 liečených pacientov) a s trojnásobne vyššou incidenciou ako u pacientov liečených placebom (0,15%; 5 z 3 150 liečených pacientov).

Pacienti majú byť preto monitorovaní z hľadiska známok suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť príslušnú liečbu. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú byť poučení, aby pri výskyte samovražedných myšlienok alebo správania vyhľadali lekársku pomoc.

V súlade so správnou klinickou praxou, pacienti s depresiou a / alebo samovražedným správaním v anamnéze, dospievajúci a mladší dospelí, môžu byť vystavení vyššiemu riziku samovražedných myšlienok alebo pokusov o samovraždu, a majú byť pozorne sledovaní v priebehu liečby.

U dospelých pacientov i u detí užívajúcich Talopam sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky sa zvyčajne objavujú v priebehu 1 mesiaca od zahájenia liečby a zahŕňajú zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Medzi oftalmologické nálezy patria bilaterálna myopia, plytká predná očná komora, hyperémia oka a zvýšený vnútroočný tlak, pričom mydriáza môže, ale nemusí byť prítomná. Môže sa zaznamenať superciliárna efúzia, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky. Liečba zahŕňa prerušenie liečby Talopamom čo najskôr ako je to klinicky uskutočniteľné, a príslušné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia vo všeobecnosti spôsobia zníženie vnútroočného tlaku. Pri podozrení na zvýšený vnútroočný tlak je potrebné ihneď vyhľadať pomoc špecialistu.

Metabolická acidóza
S liečbou topiramátom sa spája hyperchlóremická metabolická acidóza bez zvýšenia aniónového deficitu (“non-anion gap”) (t. j. znížená hladina bikarbonátov v sére pod normálne referenčné rozpätie bez prítomnosti respiračnej alkalózy). Tento pokles bikarbonátov v sére je spôsobený inhibičným účinkom topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Vo všeobecnosti sa pokles hladiny bikarbonátov v sére vyskytuje na začiatku liečby, hoci sa môže pozorovať kedykoľvek počas liečby. Takýto pokles je častý, ale zvyčajne mierneho až stredne závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších u dospelých pacientov, a u pediatrických pacientov pri dávkach približne 6 mg/kg/deň). Zriedkavo sa u pacientov zaznamenal pokles na hodnoty pod 10 mmol/l. Stavy alebo terapie, ktoré majú predispozíciu k acidóze (ako je renálne ochorenie, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, hnačka, chirurgický výkon, ketogénna diéta alebo určité lieky), môžu mať aditívny účinok k účinku topiramátu na znižovanie hladiny bikarbonátov.
Výskyt chronickej metabolickej acidózy u pediatrických pacientov môže spomaľovať rýchlosť rastu. Účinok topiramátu na rast a následné ochorenia kostí u detí alebo dospelých pacientov nebol systematicky skúmaný.

Počas liečby topiramátom sa odporúča vhodne monitorovať hladinu bikarbonátov v sére, v závislosti od pôvodného stavu. Ak sa metabolická acidóza rozvinie alebo pretrváva, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby topiramátom (postupným znižovaním dávky).

Ak sa počas liečby znižuje hmotnosť pacienta alebo má pacient nedostatočný prírastok na váhe, je možné zvážiť podanie výživových doplnkov alebo zvýšený príjem potravy.

4.4.2. Profylaxia migrény

V profylaxii migrény, pred prerušením liečby, dávka by sa mala postupne znižovať po dobu najmenej 2 týždňov, aby sa minimalizovala možnosť opätovných migrenóznych bolestí hlavy.

Úbytok hmotnosti

 V dvojito zaslepenej liečbe topiramátom 100 mg/deň, bola priemerná zmena od východiskového stavu do konečného stavu telesnej hmotnosti -2,5 kg oproti -0,1 kg v skupine s placebom. Celkovo,
68% pacientov liečených topiramátom 100 mg/deň schudli počas štúdie, v porovnaní s 33% pacientov užívajúcich placebo.
Úbytok hmotnosti bol hlásený ako nežiaduci účinok u 1% všetkých pacientov liečených placebom a v 9% všetkých pacientov užívajúcich topiramát 100 mg/deň.

Významný úbytok hmotnosti môže nastať pri dlhodobej liečbe topiramátom na profylaxiu migrény. V klinických štúdiách topiramátu 100 mg v profylaxii migrény, trvajúci pokles hmotnosti bol pozorovaný s priemerným poklesom hmotnosti 5,5 kg po dobu 20 mesiacov. 25% pacientov liečených topiramátom na profylaxiu migrény malo úbytok hmotnosti o 10% ich telesnej hmotnosti.

Odporúča sa, aby boli pacienti počas dlhodobej liečby topiramátom na profylaxiu migrény pravidelne vážení a sledovaný na pokračujúci úbytok hmotnosti.

Lecitín
Pacienti s precitlivensťou na na arašidy alebo sóju nemajú užívať tento liek.



4.5 Liekové a iné interakcie

Pre účely tejto časti bola ako dávka bez účinkov považovaná dávka ≤ 15% zmenou.

Účinky topiramátu na iné antiepileptiká

Pridanie topiramátu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nemá klinicky významný vplyv na ich rovnovážne plazmatické koncentrácie. U niektorých pacientov môže liečba topiramátom a fenytoínom spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu. V dôsledku toho je potrebné pacientom, ktorí užívajú fenytoín, kontrolovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická interakčná štúdia u pacientov s epilepsiou preukázala, že pridanie topiramátu k lamotrigínu nemalo žiadny vplyv na rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie lamotrigínu pri dávke topiramátu 100 až 400 mg/deň. Navyše nedošlo k žiadnej zmene plazmatickej koncentrácii topiramát v rovnovážnom stave počas alebo po ukončení liečby lamotrigínom (priemerná dávka 327 mg/deň).

Účinky iných antiepileptík na topiramát

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatické koncentrácie topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Dávka sa má upraviť titráciou až do dosiahnutia klinického účinku.

Pridanie alebo vysadenie kyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách topiramátu, a preto si nevyžaduje úpravu dávky topiramátu.

Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Súbežne podávané AED	Koncentrácia AED	Koncentrácia topiramátu
Fenytoín	↔**
Karbamazepín (CBZ)	↔
Kyselina valproová	↔	↔
Lamotrigín	↔	↔
Fenobarbital	↔	NS
Primidón	↔	NS

↔ = Žiaden efekt na plazmatickú koncentráciu ( 15% zmena)

** = Plazmatická koncentrácia sa zvyšuje u niektorých pacientov

= Plazmatická koncentrácia sa znižuje

NS = Bez štúdií

AED = Antiepileptický liek (antiepileptikum)


Interakcie s inými liekmi
Digoxín: V štúdii s jednorázovým podaním dávky sa hodnota plochy pod krivkou (AUC) plazmatickej koncentrácie digoxínu v sére znížila o 12% v dôsledku súbežného podávania Talopamu. Klinická závažnosť tohto pozorovania nebola zatiaľ stanovená. Ak sa Talopam pridáva alebo odoberá u pacientov užívajúcich digoxín, je potrebné venovať starostlivú pozornosť rutinnému monitorovaniu sérovej hladiny digoxínu.

CNS depresanty: Súbežné podávanie Talopamu a alkoholu alebo iných CNS depresantov nebolo hodnotené v klinických štúdiách. Vzhľadom na potenciál topiramátu spôsobiť depresiu CNS, rovnako ako ďalšie kognitívne a/alebo neuropsychiatrické nežiaducich účinkov, sa má topiramát používať s opatrnosťou, ak sa používa v kombinácii s alkoholom a inými CNS depresantmi.

Perorálne kontraceptíva: V interakčnej štúdii s kombinovanú perorálnu antikoncepciou, topiramát výrazne zvýšil plazmatický klírens estrogénovej zložky. Preto, a s ohľadom na možné riziko teratogenicity, majú pacienti dostávať preparát obsahujúci nie menej ako 50 mikrogramov estrogénu alebo používať niektorú z alternatívnych nehormonálnych metód antikoncepcie. Pacienti užívajúci perorálnu antikoncepciu majú byť požiadaní, aby hlásili akékoľvek zmeny v pravidelnosti krvácania.

Lítium: Počas súbežného podávania s topiramátom v dávke 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovalo zníženie systémovej expozície lítia (zníženie hodnoty AUC o 18 %). U pacientov s bipolárnou poruchou nebola farmakokinetika lítia ovplyvnená počas liečby topiramátom v dávke 200 mg/deň, avšak po podaní topiramátu v dávkach až do 600 mg/deň sa pozorovalo zvýšenie systémovej expozície lítia (zvýšenie hodnoty AUC o 26%). Ak sa lítium podáva súbežne s topiramátom, je potrebné monitorovať hladiny lítia.

Risperidón: Štúdia liekových interakcií pri jednorazovej a opakovanej dávke u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s bipolárnou poruchou priniesli podobné výsledky. Pri súbežnom podávaní risperidónu so stupňujúcimi sa dávkami topiramátu 100, 250 a 400 mg/deň sa pozorovalo zníženie systémovej expozície risperidónu (hodnota AUC v rovnovážnom stave znížená o 16% pri dávke 250 mg/deň a o 33% pri dávke 400 mg/deň). Pozorovali sa len minimálne zmeny farmakokinetických vlastností celkovej aktívnej zložky (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a žiadne zmeny u 9-hydroxyrisperidónu. Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v systémovej expozícii risperidónu alebo topiramátu, preto nie je táto interakcia považovaná za klinicky významnú.

Hydrochlorotiazid (HCTZ): Štúdia liekových interakcií uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov hodnotila rovnovážny stav farmakokinetiky HCTZ (25 mg q24h) a topiramátu (96 mg
q12h), podávaných samostatne a súbežne. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že Cmax topiramátu sa zvýšil o 27% a AUC o 29%, keď HCTZ bol pridaný k topiramátu. Klinický význam týchto zmien nie je známy. Pridanie hydrochlorotiazidu k liečbe topiramátom si môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika hydrochlorotiazidu nie je významne ovplyvnená súbežným podávaním topiramátu. Klinické laboratórne výsledky naznačujú pokles sérovej hladiny draslíka po podaní topiramátu alebo hydrochlorotiazidu, ktorý bol výraznejší, ak sa hydrochlorotiazid a topiramát podávali v kombinácii.

Metformín: Štúdia liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku metformínu v dávke 500 mg dvakrát denne a topiramátu v dávke 100 mg dvakrát denne v plazme v rovnovážnom stave, pri podávaní metformínul samostatne a pri podávaní metformínu a topiramátu súbežne. Výsledky tejto štúdie ukázali, že priemerná hodnota C_max metformínu sa zvýšila o 18% a priemerná hodnota AUC_0-12h metformínu sa zvýšila o 25%, zatiaľ čo priemerná hodnota CL/F sa znížila o 20%, keď sa metformín podával spolu s topiramátom. Klinický význam vplyvu topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Plazmatický klírens topiramátu po perorálnom podaní sa zdá byť redukovaný, keď sa podáva spolu s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam vplyvu metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný. Ak sa topiramát pridáva alebo vysadí u pacientov liečených metformínom, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť bežnému monitorovaniu pacienta, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola stavu ich diabetu.

Pioglitazón: Štúdia liekových interakcií vykonaná u zdravých dobrovoľníkov hodnotila rovnovážny stav farmakokinetiky topiramátu a pioglitazónu pri ich jednotlivom a súbežnom podávaní. Pozoroval sa pokles AUCτ ,ss pioglitazónu o 15% bez zmeny Cmax,ss. Tieto nálezy neboli štatisticky významné. Na dôvažok sa pozoroval pokles Cmax,ss a AUCτ ,ss aktívnych hydroxy-metabolitov (Cmax,ss o 13% a AUCτ ,ss o 16% ), ako aj 60%-ný pokles Cmax,ss a AUCτ ,ss aktívnych keto-metabolitov. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. Ak sa topiramát pridáva alebo odoberá v liečbe u pacientov užívajúcich pioglitazón alebo naopak, ak sa v liečbe pioglitazone pridáva ku topiramátu, je potrebné venovať starostlivú pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov za účelom adekvátnej kontroly ich diabetu.

Glibenklamid: Štúdia liekových interakcií vykonaná u pacientov s diabetes mellitus typ II hodnotila rovnovážny farmakokinetický stav glibekamidu (5 mg/deň) samotného a a podaného súbežne s topiramátom (150 mg/deň). Preukázalo sa 25% zníženie AUC24 glibenklamidu po pridaní topiramátu.

Systémová expozícia aktívnych metabolitov bola znížená o 13% u 4-trans-hydroxyglibenklamid (M1) a 15% u 3-cis-hydroxyglibenklamid (M2), Rovnovážny farmakokinetický stav topiramátu nebol ovplyvnený súbežným podaním glibenklamidu. Ak sa topiramát pridá k liečbe s glibenklamidom alebo sa glibenklamid pridá ku existujúcej liečbe topiramátom, je potrebné starostlivo monitorovať pacientov za účelom zabezpečenia adekvátnej kontroly ich diabetu.

Iné interakcie:

Látky predisponujúce k vzniku nefrolitiázy

Riziko nefrolitiázy sa môže zvýšiť, ak sa Talopam podáva súbežne s inými liekmi, ktoré predisponujú k vzniku nefrolitiázy. Počas užívania Talopamu je preto potrebné sa takýmto liekom vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov. Interakcie s benzodiazepínmi neboli skúmané.

Kyselina valproová: Súbežné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej bolo spojené s hyperammonémiou s encefalopatiou alebo bez encefalopatie u pacientov, ktorí ináč tolerovali tieto lieky podané samostatne. Vo väčšine prípadov príznaky a známky pominuli po vysadení ktoréhokoľvek lieku. Tieto nežiaduce účinky nesúvisia s farmakokinetickými interakciami. Spojenie hyperammonémie s monoterapiou topiramátu alebo so súbežnou liečbou inými antiepileptikami nebolo stanovené.

Dodatočné farmakokinetiké štúdie liekových interakcií: Vykonali sa klinické štúdie na zhodnotenie potencionálnych farmakokinetických liekových interakcií medzi topiramátom a inými liekmi. Zmeny Cmax alebo AUC ako dôsledok týchto interakcií sú zhrnuté dole v tabuľke. Druhý stĺpec (koncentrácia liekov užívaných súčasne) zobrazuje, čo sa stane s koncentráciou súbežne používaných liekov vymenovaných v prvom stĺpci, ak sa pridá topiramát. Tretí stĺpec (koncentrácia topiramátu) zobrazuje ako súbežné použitie liekov, zobrazených v prvom stĺpci, modifikuje koncentráciu topiramátu.

Zhrnutie výsledkov z dodatočných farmakokinetických klinických štúdií liekových interakcií

Súbežne užívaný liek	Koncentrácia súbežne užívaného liekua	Koncentrácia Topiramátua
Amitriptylín	↔ 20% zvýšenie Cmax a AUC metabolitu nortriptylínu	NS
Dihydroergotamín (Orálny a Subkutánny)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31% zvýšenie AUC redukovaného metabolitu	NS
Propranolol	↔ 17% uvýšenie Cmax u 4-OH propranololu (TPM 50 mg/12 h)	16% zvýšenie Cmax , 17% zvýšenie AUC (80 mg propranolol/12 h)
Sumatriptan (Orálny a Subkutánny)	↔	NS
Pizotifén	↔	↔

^a % hodnoty sú zmeny v priemernom Cmax alebo AUC pri liečbe v porovnaní s monoterapiou

↔ = Žiaden efekt na Cmax a AUC ( 15% zmeny) pôvodnej zlúčeniny

NS = Žiadne štúdie neboli vykonané

Interakčné štúdie ukázali, že Talopam výrazne nemení sérové hladiny amitriptylínu, propranololu alebo dihydroergotamín mesylátu. Kombinácia Talopamu s každým z týchto liekov bola dobre tolerovaná a žiadne úpravy dávky neboli potrebné.

Laboratórne testy:

Údaje klinických pokusov ukazujú, že topiramát je spojený s priemerným poklesom sérového bikarbonátu o 4 mmol/l (pozri časť 4.4).


4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Následne po podaní určitých antiepileptík počas prvého trimestra gravidity sa pozoroval zvýšený výskyt malformácií (malformácie distálnych častí končatín a kraniofaciálne malformácie, zlyhanie srdca).
Riziko vzniku malformácií sa pravdepodobne zvyšuje podávaním kombinácie liekov, a preto je dôležité podávať vždy, keď je to možné, len liečbu monoterapiou.
Topiramát preukázal teratogénne účinky na sledovaných druhoch zvierat (myši, potkany a králiky). Ukázalo sa, že topiramát prechádza placentárnou bariérou u potkanov.
Ženám, u ktorých je pravdepodobné, že môžu otehotnieť alebo ženám vo fertilnom veku je potrebné poskytnúť odbornú radu. Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú metódu antikoncepcie.
Keď žena plánuje otehotnieť, je potrebné prehodnotiť potrebu antiepileptickej liečby.

Epilepsia

K dispozícii nie sú štúdie o použití topiramátu u gravidných žien. Topiramát sa má z toho dôvodu používať počas gravidity len pokiaľ očakávaný prínos liečby preváži možné riziko pre plod.
V rámci postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady hypospádie u novorodencov mužského pohlavia, ktorí boli vystavení pôsobeniu topiramátu in utero, či už spolu s inými antikonvulzívami alebo bez nich. Príčinná súvislosť s topiramátom sa však nepotvrdila.
Ak je profylaxia záchvatov počas tehotenstva narušená alebo úplne prerušená, môže tým predstavovať závažné riziko pre matku aj plod, ktoré je pravdepodobne závažnejšie ako riziko vzniku malformácií. Preto sa antiepileptiká počas tehotenstva majú predpisovať s ohľadom na tieto riziká.

Profylaxia migrény

Profylaktická liečba migrény s topiramátom je kontraindikovaná počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinný spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.3).

Laktácia
Topiramát sa vylučuje do materského mlieka u ľudí. Obmedzené sledovania naznačujú pomer topiramátu v plazme a materskom mlieku 1:1. Preto sa má zvážiť význam dojčenia s ohľadom na dôležitosť lieku pre matku.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospalosť, závraty a iné súvisiace príznaky, čím môže znížovať koncentráciu potrebnú pri vedení vozidla. Toto treba vziať do úvahy napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov topiramátu je založený na základe údajov 1800 subjektov v klinických štúdiách.
Veľmi časté ≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté ≥ 1/1000 až < 1/100
Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1000



U pacientov užívajúcich prídavnú liečbu topiramátom sa zaznamenal približne 1 prípad výskytu tromboembolických príhod na 100 pacientskych rokov. Väčšina týchto pacientov sa liečila dlhšie ako pol roka a bol u nich známy viac ako jeden rizikový faktor. Kauzálny vzťah s liečbou topiramátom sa nepotvrdil.
Keďže topiramát sa najčastejšie podáva v kombinácii s inými antiepileptikami, je ťažké stanoviť, ktorý z podávaných liekov, ak nejaký vôbec, má súvislosť s nežiaducimi účinkami.
Kvalitatívne typy nežiaducich účinkov pozorované v štúdiách pri monoterapii boli vo všeobecnosti podobné nežiaducim účinkom pozorovaným v priebehu štúdií s prídavnou liečbou. S výnimkou parestézie a únavy boli v klinických štúdiách s monoterapiou zaznamenané tieto nežiaduce účinky v podobnom alebo nižšom rozsahu incidencie. V dvojito zaslepených klinických štúdiách klinicky významné nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v incidencii vyššej alebo rovnajúcej sa 10% u dospelých pacientov liečených topiramátom, zahŕňali: parestéziu, bolesti hlavy, únavu, závraty, somnolenciu, zníženie hmotnosti, nauzeu a anorexiu.

V marketingových hláseniach sa u pacientov liečených topiramátom zriedkavo zaznamenali zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, metabolickú acidózu a ojedinelé prípady hepatitídy a zlyhania pečene, ako aj kŕče po vysadení topiramátu (aj u pacientov bez epilepsie v anamnéze). Údaje z klinických štúdií naznačujú, že užívanie topiramátu je spojené s poklesom hladiny bikarbonátu v sére v priemere o 4 mmol/l (pozri tiež časť 4.4). Zriedkavo sa v súvislosti s užívaním topiramátu zaznamenali hlásenia o výskyte oligohidrózy, niekedy so sprievodnými príznakmi horúčky a začervenaním. Väčšina týchto prípadov sa zaznamenala u detí. Hlásenia príhod súvisiacich so samovraždou boli menej časté (pozri časť 4.4).
Zaznamenali sa ojedinelé prípady bulóznych kožných a mukóznych reakcií (vrátane multiformného erytému, pemfigu, Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy). Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov užívajúcich aj iné lieky, ktorých užívanie je spojené s výskytom bulóznych kožných a mukóznych reakcií.

U pacientov liečených topiramátom sa zaznamenali zriedkavé prípady akútnej myopie a sekundárneho glaukómu s uzavretým uhlom (pozri tiež časť 4.4). Symptómy zahŕňajú akútny nástup zhoršenia zrakovej ostrosti a/alebo bolesti očí, ktorých výskyt je zvyčajne do jedného mesiaca od zahájenia liečby topiramátom. Postihnutí môžu byť pediatrickí pacienti rovnako ako aj dospelí pacienti.
V rámci postmarketingového sledovania sa veľmi zriedkavo zaznamenali hlásenia prechodnej slepoty. Avšak kauzálny vzťah s liečbou topiramátom nebol potvrdený.
V dvojito zaslepených klinických štúdiách liečby migrény bola incidencia nežiaducich účinkov závislých od dávky vo všeobecnosti nižšia ako v klinických štúdiách liečby epilepsie, pretože boli použité nižšie dávky.


4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky
Hlásené prejavy a príznaky zahŕňajú: ospalosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, zhoršenie duševného myslenia, letargiu, poruchy koordinácie, stupor, hypotenziu, abdominálnu bolesť, agitáciu, závraty, depresiu a záchvaty. Klinické následky neboli vo všeobecnosti závažné, ale pri predávkovaní viacerými liekmi, vrátane topiramátu, sa zaznamenali prípady úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri časť 4.4). Pacient, ktorý požil dávku odhadovanú na 96-110 g topiramátu, bol hospitalizovaný v kóme trvajúcej 20-24 hodín s následným úplným zotavením po 3-4 dňoch.

Liečba
Má sa zahájiť vhodná podporná liečba. Neabsorbované liečivo sa má odstrániť z gastrointestinálneho traktu výplachom žalúdka alebo podaním aktívneho uhlia, ak sa zvaži, že je to nevyhnutné z hľadiska klinickej perspektívy.
Hemodialýza sa ukázala byť účinným prostriedkom na odstránenie topiramátu z organizmu. Pacient má byť dostatočne hydratovaný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antiepileptiká
ATC kód: N03 AX 11

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom. Zistili sa tri farmakologické vlastnosti topiramátu, ktoré môžu prispievať k jeho antikonvulzívnemu účinku.
Topiramát znižuje frekvenciu vzniku akčných potenciálov, keď sú neuróny vystavené trvalej depolarizácii, čo svedčí o “state-dependent” blokáde napäťovo závislých sodíkových kanálov.
Topiramát zvyšuje aktivitu gama-aminomaslovej kyseliny (GABA) na niektorých typoch GABA receptorov.
Topiramát slabo antagonizuje excitačnú aktivitu receptora pre kainát/AMPA, podtypu glutamátového receptora, ale očividne nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na podtype NMDA receptorov.
Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento účinok sa však nepovažuje za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.
Účinnosť topiramátu v profylaxii migrény sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s paralelným usporiadaním skupín. Výsledky skúšaní hodnotiacich dávky topiramátu potvrdili medián percentuálneho zníženia priemernej frekvencie záchvatov migrény za mesiac ako primárneho koncového ukazovateľa účinnosti topiramátu pri dávke 50 mg/deň (N=233) o 35%, 100 mg/deň (N=244) o 51% a dávke 200 mg/deň (N=228) o 49% v porovnaní s 21% v skupine pacientov užívajúcich placebo (N=229). Liečba topiramátom v dávke 100 mg/deň a 200 mg/deň sa ukázala štatisticky signifikantná v porovnaní s placebom, zatiaľ čo rozdiely pri dávke topiramátu 50 mg/deň v porovnaní s placebom neboli štatisticky signifikantné. U 27% pacientov, ktorým bola podaná dávka topiramátu 100 mg/deň, sa dosiahlo minimálne 75% zníženie frekvencie záchvatov migrény (placebo 11%), zatiaľ čo u 52% pacientov sa dosiahlo minimálne 50% zníženie (placebo 23%).
V tretej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s paralelným usporiadaním skupín sa preukázalo zníženie počtu záchvatov migrény za mesiac (primárny koncový ukazovateľ) o -0,8 záchvatov/mesiac oproti východiskovej frekvencii v skupine užívajúcej placebo. Zníženie počtu záchvatov pri liečbe topiramátom v dávke 100 mg/deň bolo
-1,6 záchvatov/mesiac a pri dávke 200 mg/deň 1,1 záchvatov/mesiac. Tieto rozdiely neboli štatisticky signifikantné.
V doplňujúcej štúdii sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely oproti východiskovým hodnotám v počte záchvatov migrény za mesiac medzi cieľovou dávkou 200 mg topiramátu a placebom (zmena v mesačnej frekvencii výskytu záchvatou migrény v porovnaní s východiskovou frekvenciou záchvatov migrény).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Topiramát sa rýchlo absorbuje. Po perorálnom príjme 400 mg, sa C max dosiahne po približne 2 hodinách. Topiramát má lineárnu farmakokinetiku so zvyšovaním plazmatickej koncentrácie úmerným podanej dávke v testovanom rozpätí dávok 200-800 mg/deň.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o intravenóznom podaní. Na základe meraní zostatkovej rádioaktivity z moču, priemerný rozsah absorpcie pri dávke 100 mg 14C topiramátu bol minimálne 81 %. Na základe údajov získaných z moču, biologická dostupnosť sa môže odhadovať na približne 50%. Jedlo nemá klinicky významný vplyv na topiramát. Variabilita v kinetike je 25-35%. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) u zdravých dobrovoľníkov po opakovaných dávkach 100 mg dvakrát denne je približne 7 mikrogramov/ml.

Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem bol 0,55-0,81 l/kg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom distribučný objem u žien predstavoval približne 50% z objemu u mužov. Je známe, že topiramát sa viaže na erytrocyty, ale väzbová kapacita je pravdepodobne saturovaná pri plazmatických koncentráciách 3-10 μg/ml. Väzba topiramátu na plazmatické proteíny je 13-17%. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa distribúcie do cerebrospinálneho moku (CSF).

Metabolizmus
U zdravých dobrovoľníkov sa topiramát metabolizoval mierne (približne 20%). U pacientov súbežne liečených antiepileptikami so známymi enzým-indukujúcim efektom, sa metabolizmus topiramátu môže zvyšiť až o 50%. U ľudí sa izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo šesť metabolitov z plazmy, moču a stolice.

Eliminácia
Renálny klírens je približne 18 ml/min. Toto je oveľa menej ako by sa očakávalo, čo naznačuje na tubulárnu reabsorpciu topiramátu. Celkovo je plazmatický klírens približne 20 – 30 ml/min po perorálnom podaní. Najpodstatnejšou cestou eliminácie topiramátu a jeho metabolitov je vylučovanie obličkami.
Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg dvakrát denne bol priemerný biologický polčas približne 21 hodín. U pacientov s normálnymi obličkovými funkciami sa rovnovážny stav dosahuje približne za 4 – 8 dní, zatiaľ čo u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením obličiek je na dosiahnutie rovnovážneho stavu potrebných 10 – 15 dní liečby. Plazmatický a obličkový klírens topiramátu je u pacientov so zhoršenými obličkovými funkciami znížený.


Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní s normálnymi obličkovými funkciami (klírens kreatinínu > 70 mg/min) bol klírens topiramátu o 42 % nižší u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-69 ml/min) a o 54% nižší u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min). U niektorých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť redukcia v klírense ešte výraznejšia. Vo všeobecnosti, u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek, sa odporúča podanie len polovice zvyčajnej dennej dávky.

Porucha funkcie pečene
Plazmatický klírens topiramátu je znížený o 20 - 30% u pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene.

Farmakokinetika u pediatrickí pacientov do 12 rokov
Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých pacientov užívajúcich prídavnú liečbu topiramátom, je lineárna, pričom klírens je nezávislý od dávky a plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa zvyšujú úmerne s dávkou. U detí sa však pozoroval vyšší klírens a kratší polčas eliminácie. Z toho dôvodu môžu byť plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg nižšie u detí v porovnaní s dospelými pacientmi. Tak ako u dospelých, antiepileptiká indukujúce pečeňové enzýmy znižujú hodnoty plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách všeobecnej toxicity sa zistila topiramátom vyvolaná toxicita v cieľových orgánoch – v žalúdku, obličkách, močovom mechúre a v krvi (anémia). Toxicita topiramátu bola evidentná pri systémových expozíciách u zvierat, ktorá bola nižšia ako sa predpokladá u pacientov dostávajúcich odporúčanú terapiu. Klinický význam týchto zistení nie je známy, avšak nie je možné ho vylúčiť.
Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali teratogenicitu topiramátu u sledovaných druhov (myši, potkany a králiky) pri systémových expozíciách, ktorá bola nižšia ako sa predpokladá u pacientov dostávajúcich odporúčanú terapiu. Riziko pre ľudí nie je známe, avšak nie je možné ho vylúčiť.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol (E421)
Predželatinovaný kukuričný škrob,
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát.

Obal tablety - Talopam 25 mg:
Opadry II 85F18422 biela
Polyvinyl alkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Mastenec

Obal tablety - Talopam 50 mg:
Opadry II 85G32312 žltá
Polyvinyl alkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (sója) (E322)
Žltý oxid železitý (E 172)


Obal tablety – Talopam 100 mg:
Opadry II 85G32313 žltá
Polyvinyl alkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Žltý oxid železitý (E 172)
Lecitín (sója) (E322)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti

3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Talopam 25 mg: Al/Al blistre a HDPE fľaša s LDPE s poistným patentovým viečkom obsahujúca 7, 10, 14, 20, 56 a 60 filmom obalených tabliet.

Talopam 50 mg: Al/Al blistre a HDPE fľaša s LDPE s poistným patentovým viečkom obsahujúca 7, 10, 14, 20, 56 a 60 filmom obalených tabliet.

Talopam 100 mg: Al/Al blistre a HDPE fľaša s LDPE s poistným patentovým viečkom obsahujúca 7, 10, 14, 20, 56 a 60 filmom obalených tabliet.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf., 220 Hafnarfjordur, Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO:

Talopam 25 mg: 21/0755/09-S
Talopam 50 mg: 21/0756/09-S
Talopam 100 mg: 21/0757/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2009