hto dôvodu je perorálna liečba
časovo neobmedzená.
Profylaxia rejekcie obličkového transplantátu
Terapia liekom Tacforius sa má začať dávkou 0,20 - 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Tacforius zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Tacforius. Potransplantačné zmeny stavu pacienta môžu zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Profylaxia rejekcie pečeňového transplantátu
Terapia liekom Tacforius sa má začať dávkou 0,10 - 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Podávanie sa má začať približne 12 - 18 hodín po ukončení operácie.
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Tacforius zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Tacforius. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Prechod na Tacforius u pacientov liečených kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
Pacienti s transplantovaným aloštepom s udržiavacou liečbou kapsulami s okamžitým uvoľňovaním, ktoré sa užívajú dvakrát denne, vyžadujúci si prechod na Tacforius, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1 : 1 (mg : mg). Tacforius sa má podávať ráno.
U stabilizovaných pacientov, ktorí prešli z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (dvakrát denne) na takrolimus s predĺženým uvoľňovaním (raz denne) v pomere 1 : 1 (mg : mg) celkovej dennej dávky, bola systémová expozícia takrolimu (AUC0-24) pre kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
približne o 10 % nižšia ako pre kapsuly s okamžitým uvoľňovaním. Vzťah medzi hladinami takrolimu
na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) pre kapsuly s predĺženým uvoľňovaním je podobný ako pre kapsuly s okamžitým uvoľňovaním. Pri prechode z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na kapsuly Tacforius s predĺženým uvoľňovaním sa majú hladiny
takrolimu na konci dávkovacieho intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov
po prechode. Po prechode sa majú monitorovať hladiny takrolimu na konci dávkovacieho intervalu
a ak je to potrebné, majú sa upraviť dávky tak, aby sa udržala podobná systémová expozícia. Majú sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.
Prechod z cyklosporínu na takrolimus
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí prechádzajú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časti 4.4 a 4.5). Neodporúča sa kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu. Terapia liekom Tacforius sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi.
Liečba takrolimom obvykle začína 12 – 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.
Liečba rejekcie aloštepu
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity v podobe závažných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku lieku Tacforius znížiť.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantácii obličiek alebo pečene
Pri prechode z iného imunosupresíva na Tacforius, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať
počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky respektíve pečene na profylaxiu transplantačnej rejekcie.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantácii srdca
U dospelých pacientov má byť pri prechode na Tacforius podaná počiatočná perorálna dávka
0,15 mg/kg/deň raz denne ráno.
Liečba rejekcie aloštepu po transplantáciách iných aloštepov
Hoci nie sú klinické skúsenosti s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov
s transplantáciou pľúc, pankreasu alebo čriev, kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním boli použité u pacientov s transplantáciou pľúc v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 – 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantáciou pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň
a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.
Terapeutické monitorovanie lieku
Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania celkovej krvnej hladiny takrolimu.
Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunoanalýz, pomocou ktorých možno stanoviť celkové koncentrácie takrolimu v krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú vyhodnocovať opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa celkové hladiny v krvi monitorujú pomocou
imunoanalytických metód. Vzťah medzi hladinami takrolimu na konci dávkovacieho intervalu (C24) a systémovou expozíciou (AUC0-24) je pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním podobný.
Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkovacieho intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Hladiny takrolimu v krvi sa majú stanoviť približne 24 hodín po užití lieku Tacforius, teda tesne pred ďalšou dávkou. Odporúča sa časté monitorovanie hladín takrolimu počas počiatočných dvoch týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v krvi sa majú dôkladne monitorovať aj po prechode z kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na Tacforius, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnom podávaní látok, ktoré môžu meniť celkové koncentrácie takrolimu v krvi (pozri
časť 4.5). Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že takrolimus je látka s nízkym klírensom, po úprave režimu dávkovania lieku Tacforius môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne požadovaný rovnovážny stav.
Údaje z klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa hladiny takrolimu v krvi udržiavajú na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii celkových hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta. V klinickej praxi bývajú celkové hladiny takrolimu v krvi v ranom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 - 20 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene a 10 - 20 ng/ml u pacientov s transplantáciou obličky a srdca. Počas následnej udržiavacej
liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 - 15 ng/ml u príjemcov transplantátu pečene, obličiek a srdca.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.
Porucha funkcie obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek (pozri časť 5.2), nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné
monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva moču).
Rasa
V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín.
Pohlavie
Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín.
Starší pacienti
Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tacforiusu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. Sú k dispozícii obmedzené údaje, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Tacforius je liek s obsahom takrolimu, ktorý sa užíva perorálne raz denne. Perorálnu dennú dávku lieku Tacforius sa odporúča podávať raz denne ráno. Tacforius tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa majú užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú prehltnúť celé s tekutinou (najlepšie s vodou). Tacforius sa má obvykle podávať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má užiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.
U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre takrolimus
5 mg/ml infúzny koncentrát) s dávkou predstavujúcou približne jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na iné makrolidy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim reakciám vrátane rejekcie štepu alebo k iným nežiaducim reakciám, ktoré mohli vzniknúť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu. Pacient má pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny foriem a režimov sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu na transplantológiu (pozri časti 4.2
a 4.8).
Tacforius sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu obmedzených údajov o bezpečnosti a/alebo účinnosti.
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie aloštepu rezistentnej voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov.
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu takrolimu s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov aloštepu srdca.
Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladiny glykémie nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické parametre, koagulačné hodnoty a proteíny
v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.
Ak sa látky s potenciálom interakcie (pozri časť 4.5) – najmä silné inhibítory CYP3A4 (ako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo
induktory CYP3A4 (ako rifampicín, rifabutín) – kombinujú s takrolimom, majú sa sledovať hladiny takrolimu v krvi na úpravu dávky tak, aby sa udržala rovnaká expozícia takrolimu.
Pri užívaní takrolimu je potrebné sa vyhnúť použitiu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo použitiu iných rastlinných prípravkov z dôvodu rizika interakcií vedúcich buď k poklesu koncentrácií takrolimu v krvi a zníženiu jeho klinického účinku, alebo k zvýšeniu koncentrácií takrolimu v krvi a riziku jeho toxicity (pozri časť 4.5).
Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súbežsne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 4.5).
Je potrebné eliminovať zvýšený príjem draslíka alebo diuretík šetriacich draslík (pozri časť 4.5). Niektoré kombinácie takrolimu s látkami, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické a neurotoxické
účinky, môžu zvyšovať riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.
Gastrointestinálne poruchy
U pacientov liečených takrolimom bola hlásená gastrointestinálna perforácia. Vzhľadom na to, že gastrointestinálna perforácia je medicínsky závažný prípad, ktorý môže viesť k život ohrozujúcemu alebo závažnému zdravotnému stavu, má sa zvážiť primeraná liečba bezprostredne po výskyte podozrivých prejavov alebo príznakov.
Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.
Poruchy srdca
U pacientov liečených formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním boli v zriedkavých prípadoch pozorované prípady hypertrofie komory alebo hypertrofie septa hlásené ako kardiomyopatie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj v prípade kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. Väčšina týchto prípadov bola
reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri koncentráciách takrolimu podstatne vyšších, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna
a hepatálna dysfunkcia, infekcie, hypervolémia a edém. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví
pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred transplantáciou aj po nej (napr. na začiatku po troch mesiacoch, neskôr po 9 - 12 mesiacoch). Pokiaľ sa vyskytnú abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Tacforius alebo zmena liečby na iné imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval a môže spôsobiť Torsades de Pointes. Opatrnosť je potrebná u pacientov s faktormi, ktoré zvyšujú riziko predĺženia QT intervalu, vrátane pacientov s predĺženým QT intervalom v osobnej alebo rodinnej anamnéze, kongestívnym srdcovým zlyhaním, bradyarytmiou a abnormalitami elektrolytov. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s diagnózou alebo s podozrením na vrodené predĺženie QT intervalu alebo získané predĺženie QT intervalu alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, vyvolávajú abnormality elektrolytov alebo je o nich známe, že zvyšujú expozíciu takrolimu (pozri časť 4.5).
Lymfoproliferatívne ochorenia a malígne nádory
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt lymfoproliferatívnych ochorení súvisiacich s vírusom Epsteina-Barrovej (EBV, Epstein-Barr-Virus) (pozri časť 4.8). Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky (napr. baziliximab, daklizumab), podávaná súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych ochorení súvisiacich s EBV. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA, Viral Capsid Antigen) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Tacforius. Počas liečby sa odporúča dôkladné
monitorovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia ani lymfómu.
Tak, ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je známe riziko sekundárnych karcinómov
(pozri časť 4.8).
Tak, ako pri iných imunosupresívach, pre potenciálne riziko vzniku malígnych zmien kože sa má obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.
U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Tacforius je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálnych, mykotických, vírusových a protozoálnych). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť
v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako napríklad bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. NMR).
V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa úplne uzdraví po prijatí náležitých opatrení.
Čistá aplázia červených krviniek
U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA, pure red cell aplasia). Všetci pacienti uvádzali rizikové faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.
Osobitné skupiny pacientov
Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok, PRA - panel reactive antibodies).
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2). Pomocné látky
Kapsuly Tacforius obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať
tento liek.
Kapsuly Tacforius 5 mg obsahujú farbivo ponceau 4R. Môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz
o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné používanie látok,
o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak zvýšiť alebo znížiť jeho hladiny v krvi.
Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A4 alebo inak ovplyvňovať hladiny takrolimu v krvi, sa dôrazne odporúča dôkladne sledovať hladiny takrolimu
v krvi, rovnako ako aj predĺženie QT intervalu (na EKG), funkciu obličiek a ďalšie vedľajšie účinky, a prerušiť podávanie alebo nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie podobnej expozície takrolimu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Inhibítory CYP3A4, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimusu v krvi
U nasledujúcich látok bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimusu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol
a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom, s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) alebo s inhibítormi HCV proteázy (napr. telaprevir, boceprevir). Súbežné podávanie týchto látok môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladiny v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv
na hepatálny klírens je menej výrazný.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, amiodaróne, danazole, etinylestradiole, omeprazole, nefazodone a (čínskych) rastlinných prípravkoch obsahujúcich extrakty z rastliny Schisandra sphenanthera.
Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú:
bromkriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín. Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť.
Lanzoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.
Iné interakcie, ktoré potenciálne zvyšujú hladiny takrolimusu v krvi
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Majú sa zvážiť možné interakcie
s inými liečivami, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).
Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimu, zahŕňajú prokinetiká, (ako napríklad metoklopramid a cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.
Induktory CYP3A4, ktoré potenciálne znižujú hladiny takrolimu v krvi
U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Preukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.
Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy inhibítor CYP3A4, a preto súbežné používanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov. Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časti 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o metódach antikoncepcie.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje naznačujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.
Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom
Súbežné používanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, NSAIDs, ganciklovir alebo aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo diuretík šetriacich draslík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Údaje získané na ľuďoch ukazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich reakcií na priebeh a výsledok gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. Boli ale hlásené prípady spontánneho potratu. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje.
Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov takrolimu (obzvlášť účinky
na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt u 66 zo 123 novorodencov, čo je 53,7 %, údaje však ukazujú, že väčšina z novorodencov mala na svoj gestačný vek normálnu pôrodnú hmotnosť), rovnako ako riziko hyperkaliémie u novorodencov (výskyt u 8
zo 111 novorodencov, čo je 7,2 %), hoci táto sa normalizuje spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Údaje získané skúmaním u ľudí dokazujú, že takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Tacforius.
Fertilita
Bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov potkanov vo forme zníženého počtu spermií a zníženej pohyblivosti spermií (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť
zosilnený, ak sa takrolimus užíva v spojení s alkoholom.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch takrolimu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť
pre základné ochorenie a súbežné užívanie viacerých liekov.
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (vyskytujúce sa u > 10 % pacientov) sú tremor, poškodenie obličiek, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia, infekcie, hypertenzia a insomnia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Infekcie a nákazy
Ako je dobre známe aj u iných imunosupresív, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych).
Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.
U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním boli hlásené prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej
leukoencefalopatie (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) spojenej s JC vírusom.
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít.
Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne aj malígne novotvary vrátane malignít kože a lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s EBV (Epstein-Barr-Virus).
Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, abnormálne výsledky testov červených krviniek, leukocytóza
menej časté: koagulopatie, pancytopénia, neutropénia, abnormálne výsledky analýzy koagulácie a krvácania
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
neznáme: čistá aplázia červených krviniek, agranulocytóza, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie
(pozri časť 4.4).
Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirzutizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: diabetes mellitus, hyperglykémia, hyperkaliémia
časté: metabolické acidózy, iné abnormality elektrolytov, hyponatriémia, hypervolémia, hyperurikémia, hypomagneziémia, hypokaliémia, hypokalciémia, znížená chuť
do jedla, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, hypertriacylglycerolémia, hypofosfatémia
menej časté: dehydratácia, hypoglykémia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia
Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: zmätenosť a dezorientácia, depresia, prejavy úzkosti, halucinácie, duševné poruchy, depresívna nálada, poruchy a výkyvy nálady, nočné mory
menej časté: psychotické poruchy
Poruchy nervového systému
veľmi časté: bolesti hlavy, triaška
časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vedomia, periférne neuropatie, závraty, parestézie a dyzestézie, porucha písania
menej časté: encefalopatia, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, kóma, abnormality v reči a výslovnosti, paralýza a paréza, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia
Poruchy oka
časté: poruchy oka, rozmazané videnie, fotofóbia menej časté: katarakta
zriedkavé: slepota
Poruchy ucha a labyrintučasté: tinitus menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischemické postihnutie koronárnych artérií, tachykardia
menej časté: srdcové zlyhania, ventrikulárne arytmie a zastavenie srdca, supraventrikulárne arytmie, kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, palpitácie
zriedkavé: perikardiálna efúzia veľmi zriedkavé: Torsades de Pointes
Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: tromboembolické a ischemické príhody, hypotenzné cievne poruchy, krvácanie, periférne cievne poruchy
menej časté: hlboká žilová trombóza končatín, šok, infarkt myokardu
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: postihnutie pľúcneho parenchýmu, dyspnoe, pleurálna efúzia, kašeľ, faryngitída, kongescia nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhania, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej tiesne
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: gastrointestinálne prejavy a príznaky, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu
a brušnej dutiny, zápaly gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, ascites, stomatitída
a ulcerácia, zápcha, dyspeptické príznaky a prejavy, flatulencia, plynatosť
a distenzia, riedka stolica
menej časté: akútna a chronická pankreatitída, paralytický ileus, gastroezofageálna refluxná choroba, zhoršené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: pankreatické pseudocysty, neúplný ileus
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: poruchy žlčovodu, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholestáza a žltačka zriedkavé: veno-okluzívne ochorenie pečene, trombóza artérie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: vyrážka, pruritus, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, bolesti chrbta, svalové spazmy, bolesti končatín
menej časté: poruchy kĺbov zriedkavé: znížená pohyblivosť
Poruchy obličiek a močových ciestveľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, toxická nefropatia, tubulárna nekróza obličiek, abnormality močových ciest, oligúria, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: hemolyticko-uremický syndróm, anúria veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkovmenej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniačasté: horúčkovité stavy, bolesť a dyskomfort, astenické stavy, edém, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: ochorenia podobné chrípke, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zlyhanie mnohých orgánov, pocit tlaku na hrudi, teplotná neznášanlivosť
zriedkavé: pády, vredy, zvieranie hrudníka, smäd
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva
Laboratórne a funkčné vyšetreniaveľmi časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, nárast hmotnosti
menej časté: zvýšená amyláza v krvi, abnormálne výsledky vyšetrenia EKG, abnormálne výsledky vyšetrenia srdcového rytmu a tepu, zníženie hmotnosti, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupučasté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny medzi formou takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré súvisiace prípady rejekcie transplantátu (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom s príznakmi, ktoré zahŕňajú tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu a zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu v sére
a alanínaminotransferázy.
Nie je dostupné žiadne špecifické antidotum na takrolimus. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, je nutné urobiť všeobecné podporné opatrenia a nasadiť symptomatickú liečbu.
Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu, ATC kód: L04AD02
Mechanizmus účinku
Na molekulovej úrovni sa zdajú byť účinky takrolimu sprostredkované väzbou na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu tejto zlúčeniny. Komplex FKBP12- takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii
od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek, čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre cytokíny.
Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo
experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú
na T-pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón)
a expresiu receptora interleukínu-2.
Výsledky z klinických skúšaní s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním užívanými raz denne'
Transplantácia pečene
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, oboch v kombinácii s kortikosteroidmi, u 471 príjemcov transplantovanej pečene de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas
prvých 24 týždňov po transplantácii bol 32,6 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 237) a 29,3 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (N = 234). Rozdiel v účinnosti liečby (kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním) bol 3,3 % (95 % interval spoľahlivosti [-5,7 %, 12,3 %]). Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 89,2 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým
uvoľňovaním a 90,8 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním; v ramene s kapsulami takrolimusu s predĺženým uvoľňovaním zomrelo 25 pacientov (14 žien, 11 mužov) a v ramene
s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 24 pacientov (5 žien, 19 mužov).
12-mesačné prežívanie štepu bolo 85,3 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 85,6 %
pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním.
Transplantácia obličky
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, oboch v kombinácii s mykofenolátmofetilom (MMF, mycophenolate mofetil) a kortikosteroidmi, u 667 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Počet prípadov biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie počas prvých 24 týždňov po transplantácii bol 18,6 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 331) a 14,9 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním (N = 336). Rozdiel v účinnosti liečby
(kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním)
bol 3,8 % (95 % interval spoľahlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podiel prežívajúcich pacientov
po 12 mesiacoch bol 96,9 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 97,5 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním; v ramene s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním zomrelo 10 pacientov (3 žien, 7 mužov) a v ramene s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 8 pacientov (3 žien, 5 mužov). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 91,5 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním a 92,8 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním.
Porovnávala sa účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, cyklosporínu a kapsúl takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, všetkých v kombinácii s protilátkovou indukciou
basiliximabom, MMF a kortikosteroidmi, u 638 príjemcov transplantovanej obličky de novo. Výskyt zlyhania účinnosti po 12 mesiacoch (definovaný ako úmrtie, strata štepu, biopsiou potvrdená akútna rejekcia alebo nemožnosť ďalšieho sledovania pacienta) bol 14,0 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním (N = 214), 15,1 % v skupine užívajúcej kapsuly takrolimu
s okamžitým uvoľňovaním (N = 212) a 17,0 % v cyklosporínovej skupine (N = 212). Rozdiel v liečbe bol -3,0 % (kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním verzus cyklosporín
a -1,9 % (kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním - cyklosporín) (95,2 % interval spoľahlivosti
[-8,9 %, 5,2 %]) pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním verzus cyklosporín. Podiel prežívajúcich pacientov po 12 mesiacoch bol 98,6 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, 95,7 % pre kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním a 97,6 % pre cyklosporín; v ramene s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním zomreli 3 pacienti (všetko muži),
v ramene s kapsulami takrolimu s okamžitým uvoľňovaním zomrelo 10 pacientov (3 ženy, 7 mužov)
a v cyklosporínovom ramene zomrelo 6 pacientov (3 ženy, 3 muži). 12-mesačné prežívanie štepu bolo 96,7 % pre kapsuly takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, 92,9 % pre kapsuly takrolimu
s okamžitým uvoľňovaním a 95,7 % pre cyklosporín.
Klinická účinnosťa bezpečnosťkapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním podávaných dvakrátdenne pri primárnych transplantáciách orgánov
V prospektívnych štúdiách sa perorálne kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním sledovali ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov
po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po transplantácii čreva. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálnych kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním
použili v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších
štúdií v každej indikácii sú sumarizované nižšie.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie, v ktorej sa používali kapsuly takrolimu
s okamžitým uvoľňovaním, sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na takrolimus, alebo na cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom než u pacientov liečených cyklosporínom
(11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 %
verzus 8,57 %). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8 % v takrolimovej a 83 % v cyklosporínovej skupine.
V inej randomizovanej štúdii sa porovnávalo 66 pacientov liečených takrolimom a 67 pacientov liečených cyklosporínom.
Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň
a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov
v takrolimovej a 71 % pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol tento pomer 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizódy) ako v cyklosporínovej skupine (1,09 epizódy). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0 % pacientov v cyklosporínovej skupine (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod
na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov do takrolimovej skupiny a 24 pacientov do cyklosporínovej skupiny. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkovacieho intervalu 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1 % v takrolimovej skupine
a 79,2 % v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).
Tieto tri štúdie preukázali podobné miery prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užívali perorálne kapsuly takrolimu s okamžitým uvoľňovaním, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička a ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkovacieho intervalu 8 až 15 ng/ml do piateho dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Miera
prežitia pankreasu po jednom roku bola signifikantne vyššia s takrolimum: 91,3 % verzus 74,5 %
s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 pacientov v skupine s takrolimom.
Transplantácia čriev
Publikované klinické údaje z jedného centra týkajúce sa používania perorálne podávaných kapsúl takrolimu s okamžitým uvoľňovaním na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že
zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch
po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie,
napr. techniky na skorú detekciu infekcií vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) a CMV, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu, čo je antagonista interleukínu-2, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkovacieho intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie aloštepu, prispievajú v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt.
Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Tacforius je lieková forma takrolimu s predĺženým uvoľňovaním, výsledkom čoho je predĺžený absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) približne 2 hodiny (tmax).
Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (vo forme kapsúl s okamžitým uvoľňovaním)
podávaného perorálne je v rozpätí 20 % - 25 % (individuálny rozsah u dospelých pacientov
je 6 % - 43 %). Biodostupnosť takrolimu s predĺženým uvoľňovaním podávaného perorálne sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť i rozsah absorpcie takrolimu s predĺženým uvoľňovaním sa pri užívaní s jedlom znížili.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Tacforius môže začať
perorálne.
U takrolimu s predĺženým uvoľňovaním je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu pri rovnováhe.
Monitorovanie hladín v plnej krvi na konci dávkovacieho intervalu preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.
Distribúcia
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová.
V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere koncentrácií
v plnej krvi/plazme približne 20 : 1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98,8 %) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jediného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom krvnom obehu je prítomný v nízkej koncentrácii len jeden z neaktívnych metabolitov. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.
Eliminácia
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný celkový telesný klírens stanovený z celkových koncentrácií v krvi na úrovni 2,25 l/h. U dospelých pacientov
s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú za faktory zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.
Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v krvi približne 43 hodín.
Po intravenóznom a perorálnom podaní takrolimu značeného uhlíkom 14C sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
U niektorých druhov zvierat bolo pozorované predĺženie intervalu QTc, keď bol takrolimus podaný intravenózne formou rýchlej infúzie/bolusovej injekcie v dávke od 0,1 do 1,0 mg/kg. Maximálne koncentrácie v krvi sa dosiahli pri dávkach, ktoré boli vyššie ako 150 ng/ml, čo zodpovedá viac
ako 6-násobku priemerných vrcholových koncentrácií pozorovaných v klinickom použití pri transplantáciách s kapsulami takrolimu s predĺženým uvoľňovaním.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola obmedzená na dávky, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre materské zvieratá. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc vrátane pôrodu a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.
U potkanov bol pozorovaný negatívny účinok takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly etylcelulóza hypromelóza 2910 monohydrát laktózy magnéziumstearát
Tacforius 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Plášť
kapsuly
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) želatína
Tacforius 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Plášť kapsuly
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) želatína
Tacforius 3 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Plášť kapsuly
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) želatína
Tacforius 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Plášť kapsuly
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172) ponceau 4R (E124)
želatína
Tlačové farbivo šelak propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný
6.2 InkompatibilityTakrolimus nie je kompatibilný s PVC (polyvinylchlorid). Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Tacforius nesmú obsahovať PVC.
6.3 Čas použiteľnostiTacforius 0,5 mg a 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním2 roky
Tacforius 3 mg a 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
30 mesiacov
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný PVC/PVDC hliníkový blister alebo blister s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky, zabalený do hliníkového vrecka s vysušovadlom obsahujúci 10 kapsúl v blistri.
Veľkosti balenia: 30, 50 , 60 a 100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch alebo 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 a 100 × 1 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním v blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.