SYMKEVI 50 MG/75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x50 mg/75 mg (blis.PCTFE/PVC/Al)

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie pre použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
	Stredne ťažká (Childova-Pughova trieda B)	Ťažká (Childova-Pughova trieda C)
		odpovede a znášanlivosti. Bez večernej dávky.
6 rokov až < 12 rokov ≥ 30 kg	Ráno jedna tableta tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg raz denne. Bez večernej dávky.	Ráno jedna tableta tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg raz denne alebo menej často. Intervaly dávok sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti. Bez večernej dávky.
12 rokov a starší	Ráno jedna tableta tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg raz denne. Bez večernej dávky.	Ráno jedna tableta tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg raz denne alebo menej často. Intervaly dávok sa majú upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti. Bez večernej dávky.

Pediatrická popu lácia

Bezpečnosť a účinnosť Symkevi u detí mladších ako 6 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii
nie sú žiadne údaje (pozri časti 4.8 a 5.1).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Pacientom sa má odporúčať, aby tablety prehĺtali vcelku. Tablety sa pred
prehltnutím nesmú žuvať, drviť ani lámať, pretože v súčasnosti nie sú dostupné žiadne klinické údaje podporujúce iný spôsob podávania.

Tablety Symkevi aj tablety s obsahom ivakaftoru sa majú užívať s jedlom obsahujúcim tuky, ktoré sa odporúča v štandardných výživových pokynoch (pozri časť 5.2).

Počas liečby je potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Symkevi sa nemá predpisovať pacientom s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del a nesú druhú mutáciu CFTR, ktorá nie je uvedená v časti 4.1.

Vplyv na pečeňové funkčné testy

U pacientov s CF je zvýšenie hladín transamináz časté a podobne ako pri monoterapii ivakaftorom, sa
pozorovalo tiež u niektorých pacientov s liečbou Symkevi v kombinácii s ivakaftorom. U všetkých pacientov sa preto odporúča urobiť pečeňové funkčné testy pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas prvého roku liečby a potom raz ročne. U pacientov s anamnézou zvýšených hladín transamináz sa má zvážiť častejšie sledovanie hodnôt pečeňových funkčných testov. V prípade významného

zvýšenia transamináz (napr. pacienti s ALT alebo AST > 5x horná hranica normy (the upper limit of
normal, ULN) alebo ALT alebo AST > 3x ULN a bilirubínom > 2x ULN) sa má liečba prerušiť
a laboratórne sledovanie má pokračovať až do úpravy do normálnych hodnôt. Po úprave zvýšenia hladín transamináz sa majú zvážiť prínosy a riziká obnovenia liečby (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Použitie Symkevi sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neodporúča s výnimkou situácií,
keď očakávané prínosy prevážia riziká (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu sa
odporúča opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti po transplantácii orgánov

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov,
neskúmal. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pre informácie o interakciách s cyklosporínom a takrolimom, pozri časť 4.5.

Interakcie s liekmi

Induktory CYP3A

Pri súbežnom použití induktorov CYP3A sa expozícia tezakaftoru a ivakaftoru môže znížiť, čo môže prípadne vyústiť do zníženej účinnosti Symkevi a ivakaftoru. Preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča (pozri časť 4.5).

Inhibítory CYP3A

Pri súbežnom použití so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A sa má dávka Symkevi upraviť (pozri časť 4.5 a tabuľky 2 a 3 v časti 4.2).

Pediatrická populácia

Katarakta

U detských pacientov liečených v režimoch s obsahom ivakaftoru boli hlásené prípady získaných opacít šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako sú používanie kortikosteroidov a expozícia žiareniu), nedá sa vylúčiť prípadné riziko v súvislosti s liečbou. Preto sa u detských pacientov, u ktorých sa začína liečba Symkevi v kombinácii
s ivakaftorom, odporúča oftalmologické vyšetrenie pri začatí a počas liečby (pozri časť 5.3).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky ovplyvňujúce farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru

Induktory CYP3A

Tezakaftor a ivakaftor sú substráty CYP3A (ivakaftor je citlivý substrát CYP3A).Súbežné použitie induktorov CYP3A môže vyústiť do zníženej expozície a tak zníženej účinnosti Symkevi a ivakaftoru.

Súbežné podanie ivakaftoru s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, významne znížilo expozíciu ivakaftoru (oblasť pod krivkou [area under the curve, AUC]) o 89 %. Pri súbežnom podávaní
so silnými induktormi CYP3A sa môže tiež očakávať významne znížené expozície tezakaftoru, preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A neodporúča.

Medzi silné induktory CYP3A patria napríklad rifampicín, rifabutín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Inhibítory CYP3A

Súbežné použitie s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo expozíciu tezakaftoru (meranú ako AUC) 4-násobne a zvýšilo AUC ivakaftoru 15,6-násobne. Dávka Symkevi sa má pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A upraviť (pozri tabuľku 3 v časti 4.2).

Medzi silné inhibítory CYP3A patria napríklad ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol, telitromycín a klaritromycín.

Farmakokinetické modelovanie na fyziologickom základe naznačilo, že súbežné podávanie
s flukonazolom, stredne silným inhibítorom CYP3A, môže zvýšiť expozíciu tezakaftoru (AUC) približne 2-násobne. Súbežné podávanie flukonazolu zvýšilo AUC ivakaftoru 3-násobne. Dávky Symkevi a ivakaftoru sa majú v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A upraviť (pozri tabuľku 3 v časti 4.2).
Medzi stredne silné inhibítory CYP3A patria napríklad flukonazol, erytromycín a verapamil. Súbežné podávanie s grapefruitovým džúsom obsahujúcim jednu alebo viac zložiek, ktoré stredne
silno inhibujú CYP3A, môže zvýšiť expozíciu ivakaftoru a tezakaftoru. Preto je počas liečby potrebné vyhýbať sa jedlám alebo nápojom obsahujúcim grapefruit (pozri časť 4.2).

Potenciál tezakaftoru/ivakaftoru interagovať s transportérmi

Štúdie in vitro preukázali, že tezakaftor je substrátom vychytávacieho polypeptidu transportujúceho organické anióny (organic-anion-transporting polypeptide, OATP1B1), efluxných transportérov P-gp a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Tezakaftor nie je substrátom OATP1B3. Nepredpokladá sa, že expozícia tezakaftoru je významne ovplyvnená súbežnými inhibítormi OATP1B1, P-gp alebo BCRP, vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave. Expozícia metabolitu tezakaftoru M2-TEZ sa však môže zvýšiť inhibítormi P-gp. Preto je pri použití inhibítorov P-gp so Symkevi potrebná opatrnosť.

Štúdie in vitro preukázali, že ivakaftor nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Ivakaftor a jeho metabolity sú substrátmi BCRP in vitro. Vzhľadom na jeho vysokú vnútornú permeabilitu
a nízku pravdepodobnosť, že by bol vylúčený v nezmenenom stave sa neočakáva, že by súbežné podávanie inhibítorov BCRP menilo expozíciu ivakaftoru a M1-IVA a taktiež sa neočakáva, že by boli potenciálne zmeny v expozícii M6-IVA klinicky relevantné.

Ciprofloxacín

Súbežné podávanie s ciprofloxacínom neovplyvnilo expozíciu ivakaftoru alebo tezakaftoru. Pri súbežnom podávaní Symkevi s ciprofloxacínom nie je potrebná úprava dávky.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené tezakaftorom a ivakaftorom

Substráty CYP2C9

Keďže ivakaftor môže inhibovať CYP2C9, počas súbežného podávania warfarínu so Symkevi
v prípade kombinácie s ivakaftorom sa odporúča sledovanie medzinárodného normalizovaného

pomeru INR (International Normalized Ratio, INR). Ďalej sa môže zvýšiť expozícia glimepiridu a glipizidu; tieto lieky sa majú používať s opatrnosťou.

CYP3A, digoxín a iné substráty P-gp

Substráty CYP3A

Súbežné podávanie s (perorálnym) midazolamom, citlivým substrátom CYP3A, neovplyvnilo
expozíciu midazolamu. Pri súbežnom podávaní so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom nie je potrebná úprava dávky substrátov CYP3A.

Digoxín a inésubstrátyP-gp

Súbežné podávanie s digoxínom, citlivým substrátom P-gp, zvýšilo expozíciu digoxínu 1,3-násobne,
čo je v súlade so slabou inhibíciou P-pg ivakaftorom. Podávanie Symkevi v kombinácii s ivakaftorom zvyšuje systémovú expozíciu liekov, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie. Pri súbežnom použití s digoxínom alebo inými substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom, ako sú cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus, je potrebná opatrnosť a primerané sledovanie.

Hormonálna antikoncepcia

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa skúmal s estrogén/progesterónovou hormonálnou antikoncepciou a zistilo sa, že nemá žiaden významný účinok na expozície hormonálnej antikoncepcie. Nepredpokladá sa, že Symkevi a ivakaftor ovplyvňujú účinnosť hormonálnej antikoncepcie.

Substráty OATP1B1

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa skúmal s pitavastatínom, substrátom OATP1B1, a zistilo sa, že nemá žiaden klinicky významný účinok na expozíciu pitavastatínu (1,24-násobné zvýšenie expozície podľa AUC). Pri súbežnom podávaní so Symkevi nie je potrebná úprava dávky substrátov OATP1B1.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených
gravidít) o použití tezakaftoru alebo ivakaftoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa tejto liečbe počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tezakaftor, ivakaftor alebo ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tezakaftoru a ivakaftoru
do mlieka laktujúcich samíc potkanov (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Tezakaftor

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku tezakaftoru na fertilitu u ľudí. Tezakaftor nemal žiaden účinok na fertilitu a indexy reprodukčnej schopnosti u samcov a samíc potkanov v dávkach
až do 100 mg/kg/deň.

Ivakaftor

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ivakaftoru na fertilitu u ľudí. Ivakaftor nemal žiaden účinok na fertilitu potkanov(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, ako aj pri monoterapii ivakaftorom, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8). Pacientov, u ktorých sa vyskytnú závraty, je potrebné inštruovať, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, kým príznaky neustúpia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí užívali
Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v klinických štúdiách fázy 3, boli bolesť hlavy (14 % oproti
11 % pri placebe) a nazofaryngitída (12 % oproti 10 % pri placebe).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 4 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali pri liečbe Symkevi v kombinácii
s ivakaftorom a s ivakaftorom v monoterapii v klinických štúdiách. Nežiaduce reakcie sú zoskupené podľa klasifikácie frekvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie
Trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Infekcia horných dýchacích ciest, Nazofaryngitída*	veľmi časté
	Rinitída	časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy*, závrat*	veľmi časté
Poruchy ucha a labyrintu	Bolesť ucha, nepríjemné pocity v uchu, tinitus, hyperémia tympanickej membrány, vestibulárna porucha	časté
	Kongescia ucha	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v oblasti orofaryngu, nazálna kongescia	veľmi časté
	Kongescia prinosových dutín*, Faryngeálny erytém	časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Abdominálna bolesť, hnačka	veľmi časté
	Nauzea*	časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie hladín transamináz	veľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka	veľmi časté
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Hrčka v prsníku	časté
	Zápal prsníka, gynekomastia, poškodenie bradavky, bolesť bradavky	menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Baktérie v spúte	veľmi časté

*Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií s IVA/TEZ v kombinácii s ivakaftorom.


Údaje o bezpečnosti od 1 042 pacientov vo veku 12 rokov a starších, liečených Symkevi v kombinácii
s ivakaftorom až do ďalších 96 týždňov v dlhodobej pokračovacej štúdii bezpečnosti a účinnosti
(štúdia 3) boli v súlade s údajmi o bezpečnosti z placebom kontrolovaných štúdií fázy 3.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšenie hladín transamináz

Počas placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 (až 24 týždňov) bol výskyt maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5 alebo > 3x ULN podobný pri Symkevi a u pacientov užívajúcich placebo; 0,2 %, 1,0 % a 3,4% u pacientov liečených Symkevi a 0,4 %, 1,0 %, a 3,4 % u pacientov užívajúcich placebo. Jeden pacient (0,2 %) na liečbe a dvaja pacienti užívajúci placebo (0,4 %) kvôli zvýšeným transaminázam natrvalo ukončili liečbu. U žiadneho pacienta liečeného Symkevi sa nevyskytlo zvýšenie transamináz > 3x ULN spolu so zvýšením celkového
bilirubínu > 2x ULN.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa hodnotila u 124 pacientov vo veku 6 rokov až
menej ako 12 rokov. Dávka tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg sa
v klinických štúdiách neskúmala u detí vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov s hmotnosťou 30 až
< 40 kg.

Bezpečnostný profil je vo všeobecnosti zhodný u detí a dospievajúcich a je tiež konzistentný s dospelými pacientmi.

Počas 24-týždňovej otvorenej štúdie fázy 3 u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov
(štúdia 5, n=70) bola incidencia maximálnych hladín transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5
a > 3 x ULN 1,4 %, 4,3 %, a 10,0 %, v uvedenom poradí. U žiadneho pacienta liečeného Symkevi nedošlo k zvýšeniu hladín transamináz > 3 x ULN spojenému so zvýšením celkového bilirubínu
> 2 x ULN ani k ukončeniu liečby kvôli zvýšeniu hladín transamináz. U jedného pacienta sa prerušila liečbu kvôli zvýšeniu hladín transamináz a následne sa liečba úspešne obnovila (postup pri zvýšených hladinách transamináz pozri v časti 4.4).

Iné osobitné populácie

Bezpečnostný profil Symkevi v kombinácii s ivakaftorom vrátane respiračných udalostí (napr.
dyskomfort na hrudníku, dyspnoe a poruchy dýchania) bol vo všeobecnosti podobný vo všetkých podskupinách pacientov, vrátane analýzy podľa veku, pohlavia a východiskovej hodnoty úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnotyFEV1 (percent predicted FEV1, ppFEV1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú známe žiadne riziká z predávkovania Symkevi a neexistuje žiadne špecifické antidotum pre prípad predávkovania. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX31

Mechanizmus účinku

Tezakaftor je selektívny korektor CFTR, ktorý sa viaže na prvú transmembránovu doménu
(Membrane Spanning Domain-1, MSD-1) CFTR. Tezakaftor uľahčuje bunkové spracovanie a prenos normálnych alebo viacnásobne mutantných foriem CFTR (vrátane F508del-CFTR), čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky s následným zvýšením transportu chloridov in vitro.

Ivakaftor potencuje CFTR, čím sa zosilňuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) CFTR na povrchu bunky s následným zvýšením transportu chloridov. Aby ivakaftor účinkoval, musí byť proteín CFTR prítomný na povrchu bunky. Ivakaftor môže potencovať proteín CFTR dopravený na povrch bunky tezakaftorom, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu transportu chloridov, ako pri použití každého
z týchto dvoch liečiv samostatne. Kombinácia sa zameriava na abnormálny proteín CFTR zvyšovaním množstva a funkcie CFTR na bunkovom povrchu a následne zvyšovaním úrovne kvapaliny na
povrchu dýchacích ciest a in vitro zvyšovaním frekvencie ciliárnych pohybov buniek ľudského bronchiálneho epitelu (human bronchial epithelial, HBE) získaného od pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči F508del. Nie je známy presný mechanizmus, ktorým tezakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a prenos F508del-CFTR a ako ivakaftor potencuje F508del-CFTR.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote

Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 24. týždni pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 1 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol -10,1 mmol/l (95 % IS: -11,4; -8,8; nominálna hodnota P < 0,0001*).

Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 2 (heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR) v 8. týždni bol -9,5 mmol/l (95 % IS: -11,7; -7,3; nominálna hodnota P < 0,0001*) pri liečbe ivakaftorom a pri placebe -4,5 mmol/l (95 % IS: -6,7; -2,3; nominálna hodnota P < 0,0001*).

V štúdii 4 (u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 8. týždni v rámci liečenej skupiny -12,3 mmol/l (95 % IS: -15,3; -9,3, nominálna hodnota P <0,0001). V analýzach podskupín bola u pacientov s F/F (homozygotní nosiči mutácie F508del) priemerná absolútna
zmena -12,9 mmol/l (95 % IS: -16,0; -9,9) a u pacientov s F/RF (heterozygotní nosiči mutácie F508del
a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) -10,9 mmol/l (95 % IS: -20,8; -0,9).
*Nominálna hodnota p vychádza z hierarchického postupu testovania.

Hodnotenie EKG

Ani tezakaftor, ani ivakaftor pri 3-násobku terapeutickej dávky u zdravých osôb nepredlžujú interval
QTcF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Symkevi v kombinácii s tabletami s obsahom 150 mg ivakaftoru u dospelých
a dospievajúcich pacientov s CF sa preukázala v dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách fázy 3 (štúdia 1 a štúdia 2) a v jednej otvorenej predĺženej štúdii fázy 3 (štúdia 3).

Štúdia 1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná v trvaní 24 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 504 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 26,3 rokov), ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del na géne CFTR (randomizácia 1:1: Symkevi v kombinácii
s ivakaftorom 248 pacientov, placebo 256 pacientov). Hodnota úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV1) bola u pacientov pri skríningu medzi 40 až 90 %. Priemerná východisková hodnota ppFEV1 bola 60,0 % (rozmedzie: od 27,8 %
do 96,2 %).

Štúdia 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, prekrížená štúdia rozdelená do 2 období, s 3 typmi liečby, trvajúca 8 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 244 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 34,8 rokov), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR, ktorí boli postupne liečení kombináciou Symkevi s ivakaftorom, ivakaftorom a placebom. Percento ppFEV1 pri skríningu bolo u pacientov medzi 40 až 90 %. Priemerný východisková hodnota ppFEV1 bola 62,3 % (rozmedzie: od 34,6 % do
93,5 %).

Počas štúdií 1 a 2 pacienti pokračovali vo svojom štandardnom režime liečby CF (napr. bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného) a boli vhodní na preradenie do otvorenej pokračovacej štúdie v trvaní 96 týždňov (štúdie 3). Pacienti mali potvrdený genotyp s mutáciou CFTR špecifikovanou protokolom a potvrdenú diagnózu CF.

Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami, ktoré sú spojené s rýchlym poklesom pľúcnych funkcií, ako Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus, alebo

ktorí mali dva alebo viac testov funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-násobok ULN
alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN) boli vyradení z oboch štúdií.

Štúdia 1

Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 1 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (tabuľka 5). Rozdiel v liečbe medzi Symkevi (v kombinácii s ivakaftorom) a placebom
v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v priemernej absolútnej zmene (95 % IS) ppFEV1, ktorá bola primárnym cieľovým ukazovateľom, bolo 4,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,1; 4,8;
P < 0,0001). Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na15. deň
a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej liečby pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 1)
Analýza	Štatistika	Placebo n=256		Symkevi v kombinácii s ivakaftorom n=248
Primárne
Východisková hodnota ppFEV1 Priemerná absolútna zmena v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body)**	n/N Priemer (SD)	256/256 60,4 (15,7)		247/248 59,6 (14,7)
	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	256/256 -0,6 (-1,3; 0,0)		245/248 3,4 (2,7; 4,0)
	Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS) hodnota P	4,0 (3,1; 4,8) P<0,0001*
Kľúčové sekundárne
Východisková hodnota ppFEV1 Relatívna zmena v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (%)**	n/N Priemer (SD)	256/256 60,4 (15,7)		247/248 59,6 (14,7)
	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	256/256 -0,5 (-1,7; 0,6)		245/248 6,3 (5,1; 7,4)
	Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS) hodnota P	6,8 (5,3; 8,3) P < 0,0001*
Pulmonálne exacerbácie Počet pulmonálnych exacerbácií v 24. týždni oproti východiskovej hodnote	Počet pacientov s prípadmi (n)/N Počet prípadov (odhadovaný počet prípadov za rok†)	88/256 122 (0,99)	62/248 78 (0,64)
	Pomer frekvencií (Rate ratio, RR) (95 % IS) hodnota P	0,65 (0,48; 0,88) P = 0,0054*
Východisková hodnota BMI	n/N Priemer (SD)	256/256 21,12 (2,88)		248/248 20,96 (2,95)

Tabuľka 5: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplný analyzovaný set (štúdia 1)
Analý z a	Štatistika	Placebo n=256	Symkev i v kombinácii s ivakaftorom n=248
Absolútna zmena v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (kg/m2)**	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	245/256 0,12 (0,03; 0,22)	237/248 0,18 (0,08; 0,28)
	Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS) hodnota P	0,06 (-0,08; 0,19) P = 0,4127#
Skóre CFQ-R respiračnej domény Východisková hodnota Absolútna zmena v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (body)**	n/N Priemer (SD)	256/256 69,9 (16,6)	248/248 70,1 (16,8)
	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	256/256 -0,1 (-1,6; 1,4)	246/248 5,0 (3,5; 6,5)
	Rozdiel v liečbe LS priemer (95 % IS) hodnota P	5,1 (3,2; 7,0) nominálna hodnota P < 0,0001±
ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; LS priemer: priemer metódou najmenších štvorcov; IS: interval spoľahlivosti; BMI: index telesnej hmotnosti (body mass index); CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy. **Model so zmiešanými efektami s opakovanými hodnotami liečby, návštevy, interakcie liečba- návšteva, pohlavia, vekovej skupiny (< 18; >=18 rokov) pri skríningu, východiskovej hodnoty a interakcie východisková hodnota-návšteva ako fixnými efektmi. *Ukazovatele štatistickej významnosti potvrdené v hierarchickom testovaní. †Odhadovaný počet prípadov za rok vypočítaný z obdobia 48 týždňov v roku. #Hodnoty P štatisticky nevýznamné. ±Nominálna hodnota p vychádza z hierarchického postupu testovania.

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom boli spojené s nižším počtom prípadov závažných pľúcnych
exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú liečbu (0,29) za rok
v porovnaní s placebom (0,54). Pomer frekvencií oproti placebu bolo 0,53 (95 % IS: 0,34; 0,82; nominálna hodnota P = 0,0042). Pľúcne exacerbácie vyžadujúce intravenóznu antibiotickú liečbu boli menej časté v liečebnej skupine v porovnaní s placebom (RR: 0,53 [95% IS: 0,34; 0,82]; nominálna hodnota P = 0,0042). Výskyt pľúcnych exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu bol medzi liečebnými skupinami podobný (RR: 0,78 [95 % IS: 0,44; 1,36]; P=0,3801).

BMI sa zvýšilo v oboch liečebných skupinách (Symkevi v kombinácii s ivakaftorom: 0,18 kg/m2, placebo0,12 kg/m2). Rozdiel v liečbe 0,06 kg/m2 v priemernej zmene BMI v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (95 % IS: -0,08; 0,19) nebol štatisticky významný (P = 0,4127).

Najmenej 4-bodový vzostup od východiskovej hodnoty (najmenší klinicky dôležitý rozdiel) v skóre respiračnej domény CFQ-R (meradle respiračných príznakov relevantných u pacientov s CF zahŕňajúcich kašeľ, tvorbu spúta a sťažené dýchanie) zaznamenalo v 24. týždni pri Symkevi 51,1 % pacientov a pri placebe 35,7 % pacientov.

Š túdia 2

U 244 pacientov zaradených do štúdie 2 boli prítomné nasledujúce uvedené mutácie spojené
s reziduálnou aktivitou CFTR: P67L,R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L,
S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, a 3849+10kbC→T.

Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 2 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (tabuľka 6). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a placebom v primárnom cieľovom ukazovateli, ktorým bola priemerná absolútna zmena ppFEV1 priemerných hodnôt v 4. týždni a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote, bol 6,8 percentuálnych bodov (95 % IS,5,7; 7,8; P < 0,0001). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými ivakaftorom samotným a placebom bol 4,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,7; 5,8; P < 0,0001)
a 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 1,2; 2,9) medzi pacientmi liečenými Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a ivakaftorom samotným. Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 8-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej medikácie pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplná analýza setu (štúdia 2)
Analýza	Štatistika	Placebo n=161	Ivakaftor n=156	Symkevi v kombinácii s ivakaftorom n=161
ppFEV1 Východisková hodnota Absolútna zmena priemerných hodnôt v 4. týždni a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote (percentuálne body)**	n/N Priemer (SD)	161/161 62,2 (14,3)	156/156 62,1 (14,6)	161/161 62,1 (14,7)
	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	160/161 -0,3 (-1,2; 0,6)	156/156 4,4 (3,5; 5,3)	159/161 6,5 (5,6; 7,3)
	Rozdiel v liečbe oproti placebu LS priemer (95 % IS) Hodnota P	NA NA	4,7 (3,7; 5,8) P < 0,0001*	6,8 (5,7; 7,8) P < 0,0001*
	Rozdiel v liečbe oproti IVA LS priemer (95 % IS)	NA	NA	2,1 (1,2; 2,9)
Skóre respiračnej domény CFQ-R Východisková hodnota Absolútna zmena	n/N Priemer (SD)	161/161 68,7 (18,3)	156/156 67,9 (16,9)	161/161 68,2 (17,5)
	n/N Zmena v rámci skupiny LS priemer (95 % IS)	160/161 -1,0 (-2,9; 1,0)	156/156 8,7 (6,8; 10,7)	161/161 10,1 (8,2; 12,1)
	Rozdiel v liečbe oproti placebu LS priemer (95 % IS) hodnota P	NA NA	9,7 (7,2; 12,2) P < 0,0001*	11,1 (8,7; 13,6) P < 0,0001*

Tabuľka 6: Primárne a kľúčové sekundárne analýzy účinnosti, úplná analýza setu (štúdia 2)
Analýza	Štatistika	Placebo n=161	Ivakaftor n=156	Symkev i v kombinácii s ivakaftorom n=161
priemerných hodnôt v 4. týždni a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote (body)**	Rozdiel v liečbe oproti IVA LS priemer (95 % IS)	NA	NA	1,4 (-1,0; 3,9)
ppFEV1: úsilný expiračný objem v prvej sekunde vyjadrený v percentách predpokladanej hodnoty; SD: smerodajná odchýlka; LS priemer: priemer metódou najmenších štvorcov; IS: interval spoľahlivosti; NA: neaplikovateľné; IVA: ivakaftor; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy. **Model so zmiešanými efektmi s liečbou, obdobím a východiskovými hodnotami ppFEV1 ako fixnými efektmi a subjektom ako s náhodným efektom. *Ukazovatele štatistickej významnosti potvrdené v hierarchickom testovaní.

Analýza p o d skupín p a cientov so závažnou p ľúcnou d ysfunkciou (ppFEV 1 < 40)

Štúdie 1 a štúdie 2 zahŕňali celkovo 39 pacientov liečených Symkevi v kombinácii s ivakaftorom
s ppFEV1 < 40. V štúdii 1 bolo 23 pacientov s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi a 24 pacientov, ktorým bolo podané placebo. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených Symkevi a placebom s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 v tejto podskupine
v 24. týždni bol 3,5 percentuálnych bodov (95% IS: 1,0; 6,1). V štúdii 2 bolo 16 pacientov
s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi, 13 pacientov, ktorým bol podaný ivakaftor a 15 pacientov s placebom. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov užívajúcich Symkevi a užívajúcich placebo s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 priemernej hodnoty v 4. týždni
a v 8. týždni bol 4,4 percentuálne body (95% IS: 1,1; 7,8). Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených ivakaftorom a placebom bol 4,4 percentuálnych bodov (95% IS: 0,9; 7,9).

Štúdia 3

Štúdia 3 bola otvorená, multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 v trvaní 96 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov zo štúdií 1 (n = 462) a 2 (n = 227). Sekundárnym cieľom štúdie 3 bola účinnosť a koncové ukazovatele účinnosti neboli upravené s ohľadom na multiplicitu.

U pacientov, ktorí v štúdiách 1 a 2 dostávali placebo, sa pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 3 preukázalo zlepšenie ppFEV1 [štúdia 1: zmena v rámci
skupiny = 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 0,8; 3,3), štúdia 2: zmena v rámci
skupiny = 4,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,2; 6,0)]. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v pôvodných štúdiách a pokračovali v liečbe, sa v pokračovacej štúdii prejavilo mierne zoslabenie hodnoty ppFEV1, celkový liečebný účinok bol však stále pozitívny,
v štúdii 1 až do 120. týždňa a v štúdii 2 do 104. týždňa.

Podobné trendy boli pozorované u skóre respiračnej domény CFQ-R, miery pľúcnych exacerbácií a BMI .

Pediatrická populácia

Dospievajúci vo veku 12 rokov a starší

Dospievajúci boli zahrnutí do klinických štúdií spolu s dospelými.

Dospievajúci   pa cienti   s   CF,   ktorí   bo li   h o mozygotní   n o siči   mutácie   F508del   v  géne CFTR '

V štúdii 1 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1 oproti východiskovej hodnote
3,5 (0,6) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a -0,4 (0,6)
percentuálnych bodov v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii
s ivakaftorom v štúdii 1 a v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa v štúdii 3
[zmena v rámci skupiny = 1,5 (1,6) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom a v štúdii 3 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu o 0,9 (1,7) percentuálnych bodov.

V štúdii 1 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote-
0,01(0,05) kg/m2 v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a 0,00 (0,05) kg/m2
v skupine s placebom. V štúdii 3 sa udržala zmena v z-hodnote BMI v skupine liečenej Symkevi
v kombinácii s ivakaftorom a u pacientov predtým liečených placebom došlo k zvýšeniu o 0,12 (0,07)
kg/m2.

DospievajúcipacientisCF,ktoríboliheterozygotnínosičimutácieF508dela niesli druhú mutáciu
spojenú s reziduálnou CFTR aktivitou

V štúdii 2 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1oproti východiskovej hodnote
11,7 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom,
7,6 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej s ivakaftorom a -0,4 (1,2) percentuálnych bodov
v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 2 a ktorí v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa v štúdii 3 [zmena v rámci skupiny = 16,9 (4,0) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení ivakaftorom
alebo placebom a v štúdii 3 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu
o 4,1 (4,5) percentuálnych bodov a 6,0 (3,5) percentuálnych bodov, v uvedenom poradí.

V štúdii 2 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote
0,24 (0,07) kg/m2 v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, 0,20 (0,07) kg/m2 v skupine liečenej ivakaftorom a 0,04 (0,07) kg/m2 v skupine s placebom. V štúdii 3 sa zmena v z-hodnote BMI
udržala v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom (0,29 (0,22) kg/m2, v skupine liečenej ivakaftorom 0,23 (0,27) kg/m2 a v skupine užívajúcej placebo 0,23 (0,19) kg/m2).

Pediatrickí pacienti vo veku 6 až < 12 rokov

Štúdia 4

Štúdia 4 zahŕňala 8-týždenné, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 so 67 pacientmi vo veku 6 rokov až
menej ako 12 rokov (priemerný vek 8,6 rokov), ktorí boli randomizovaní v pomere 4:1 buď do skupiny so Symkevi alebo do zaslepenej skupiny. Skupina so Symkevi zahŕňala pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del (F/F) (n=42) alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del
a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR (F/RF) (n=12). V prípade homozygotných FF nosičov bola zaslepená skupina užívajúca placebo (n=10) a v prípade heterozygotných nosičov F/RF na ivakaftore (n=3). Päťdesiatim štyrom pacientom bol podávaný buď tezakaftor 50 mg/ivakaftor
75 mg a ivakaftor 75 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou < 40 kg) alebo tezakaftor
100 mg/ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou
≥ 40 kg), v 12-hodinových intervaloch. Pacienti, ktorým pol podávaný tezakaftor/ivakaftor mali skríningovú hodnotu ppFEV1 ≥ 70% [priemerná východisková hodnota ppFEV1 86,5 % (rozmedzie:
57,9; 124,1 %)], východiskovú hodnotu LCI2.5 9,56 (rozmedzie: 6,95; 15,52), a telesnú hmotnosť
≥ 15 kg. Pacienti s abnormálnou hepatálnou alebo renálnou funkciou boli zo štúdie vyradení. Abnormálne hepatálne zhoršenie bolo definované ako akékoľvek dve (alebo viac) hodnoty z:
≥ 3 x ULN AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 x ULN celkového bilirubínu alebo ≥ 5 x ULN ALT alebo AST. Abnormálna renálna funkcia bola definovaná ako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 podľa Counahan- Barrattovej rovnice.

V štúdii 4 mala liečba Symkevi v kombinácii s ivakaftorom za následok štatisticky významné zníženie hodnoty LCI2.5 v rámci skupiny v 8. týždni oproti východiskovej hodnote. Zníženie LCI2.5 sa pozorovalo v 2. týždni a udržalo do 8. týždňa. Súhrn primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov pozri v tabuľke 7. Rastové parametre, ktoré boli exploratorné koncové ukazovatele, zostali stabilné počas 8 týždňov liečby Symkevi.

Tabuľka 7: Vplyv Symkevi na parametre účinnosti (štúdia 4)
Parameter	Priemerná východisková hodnota (SD) N=54	Absolútna zmena v 8. týždni* Priemer (95 % IS) N=54
Primárny cieľový ukazovateľ
LCI2.5	9,56 (2,06)	-0,51 (-0,74; -0,29) P <0,0001
Sekundárny a iné cieľové ukazovatele
skóre respiračnej domény CFQ-R (body)	84,6 (11,4)	2,3 (-0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD: smerodajná odchýlka; IS: interval spoľahlivosti; CFQ-R: revidovaný dotazník cystickej fibrózy; FEV1: úsilný expiračný objem v 1 sekunde * zmena v rámci skupiny

V analýzach podskupín bola v rámci skupiny priemerná absolútna zmena LCI2.5 -0,39 (95 %
IS: -0,67; -0,10) v skupine F/F pacientov a -0,92 (95 % IS: -1,65,;-0,20), u F/RF pacientov. Priemerná zmena skóre respiračnej domény CFQ-R v rámci skupiny u F/F pacientov bola 1,4 bodov (95 % IS: -
1,9; 4,7) a u F/RF pacientov 5,6 bodov (95 % IS: -2,8; 13,9).

Dávka tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg sa v klinických skúšaniach u detí vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou 30 až < 40 kg neskúmala.

Deti vo veku menej ako 6 rokov

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie
s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je podobná u zdravých dospelých dobrovoľníkov
a u pacientov s CF. Pri dávkovaní tezakaftoru jedenkrát denne a ivakaftoru dvakrát denne dosiahli plazmatické koncentrácie u pacientov s CF ustálený stav v priebehu 8 dní a v priebehu 3 až 5 dní po začatí liečby, v tomto poradí. V ustálenom stave je akumulačný pomer približne 2,3 pre tezakaftor
a 3,0 pre ivakaftor. Expozície tezakaftoru (pri podávaní samostatne alebo v kombinácii s ivakaftorom) pri zvyšovaní dávky od 10 mg do 300 mg raz denne rástli približne proporcionálne dávke. Kľúčové farmakokinetické parametre tezakaftoru a ivakaftoru v ustálenom stave sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Priemerné hodnoty (SD) farmakokinetických parametrov tezakaftoru a ivakaftoru v ustálenom stave u pacientov s CF
	Liečivo	Cmax(μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h alebo AUC0-12h (μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz denne/ivakaftor 150 mg každých 12 hodín	Tezakaftor	6,52 (1,83)	156 (52,7)	82,7 (23,3)
	Ivakaftor	1,28 (0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h tezakaftoru a AUC0-12h ivakaftoru

Absorpcia

U zdravých osôb sa po jedle tezakaftor absorboval v mediáne (rozmedzí) času do maximálnej
koncentrácie (tmax) približne 4 hodiny (2 až 6 hodín). Medián (rozmedzie) tmax, ivakaftoru bol približne
6 hodín(3 až 10 hodín) po jedle. AUC tezakaftoru sa nemenila pri podávaní s jedlom obsahujúcim
tuky v porovnaní so stavom nalačno. AUC ivakaftoru, keď sa podával v kombinácii s tezakaftorom, sa zvýšila približne 3-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky; preto sa má Symkevi a ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky.

Distribúcia

Približne 99 % tezakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Približne
99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa-1-kyslý glykoproteín
a na albumín. Po perorálnom podaní 100 mg tezakaftoru jedenkrát denne v kombinácii s ivakaftorom
150 mg každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol priemer (±SD) zdanlivého distribučného objemu tezakaftoru a ivakaftoru 271 (157) l a 206 (82,9) l, v tomto poradí. Ani tezakaftor ani ivakaftor preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.

Biotransformácia

Tezakaftor sa u ľudí metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro naznačujú, že tezakaftor sa metabolizuje
predovšetkým pomocou CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg
14C-tezakaftoru zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ, tri hlavné cirkulujúce metabolity tezakaftoru u ľudí, s podielom 15 %, 31 % a 33 % celkového rádioaktívne značeného liečiva, v tomto poradí. V ustálenom stave boli expozície každému metabolitu M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ približne
1,5-násobne vyššie ako pri tezakaftore. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako tezakaftor a považuje sa
za farmakologicky aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako tezakaftor alebo M1- TEZ, a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3- TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou tezakaftoru.

Ivakaftor sa u ľudí tiež metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro a in vivo naznačujú, že ivakaftor sa metabolizuje primárne prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. M1-IVA a M6-IVA sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. Účinnosť metabolitu M1-IVA zodpovedá približne jednej šestine účinnosti ivakaftoru a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6-IVA sa nepovažuje
za farmakologicky aktívny.

Účinok heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentný s účinkom pri súbežnom podaní slabého inhibítora CYP3A4, ktorý nie je klinicky relevantný. Úprava dávok tezakaftoru alebo ivakaftoru sa nepovažuje za nutnú. U pacientov s homozygotným genotypom CYP3A4*22 nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po perorálnom podaní tezakaftoru 100 mg raz denne v kombinácii s ivakaftorom
150 mg každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol priemer (±SD) zdanlivých hodnôt klírensu tezakaftoru a ivakaftoru 1,31 (0,41) a 15,7 (6,38) l/h, v tomto poradí. Po podaní tezakaftoru
v kombinácii s ivakaftorom v ustálenom stave u pacientov s CF bol priemer (SD) terminálnych polčasov tezakaftoru a ivakaftoru približne 156 (52,7) a 9,3 (1,7) hodín, v tomto poradí. Priemerné (SD) polčasy eliminácie M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ boli podobné polčasom materského liečiva. Priemerné (SD) polčasy eliminácie M1-IVA a M6-IVA boli 11,3 (2,12) hod. a 14,4 (6,14) hod.,
v tomto poradí.

Po perorálnom podaní 14C-tezakaftoru sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená alebo
ako metabolit M2-TEZ) a okolo 14 % sa vylúčilo v moči (prevažne ako metabolit M2-TEZ), čo viedlo v priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 21 dní po podaní dávky. Menej ako 1 % podanej
dávky sa vylúčilo močom ako nezmenený tezakaftor, čo poukazuje na to, že renálne vylučovanie nie je hlavná cesta eliminácie tezakaftoru u ľudí.

Po perorálnom podaní ivakaftoru samostatne sa väčšina ivakaftoru (87,8 %) vylúčila stolicou
po premene na metabolity. Zanedbateľné množstvo ivakaftoru sa vylúčilo močom v nezmenenej
podobe.

Porucha funkcie pečene

Po opakovanom podaní tezakaftoru a ivakaftoru počas 10 dní bol u osôb so stredne ťažkou poruchou
funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) vzostup AUC asi o 36 % a vzostup Cmaxo 10 %pri tezakaftore a vzostup AUC o 50 % u osôb na ivakaftore, v porovnaní so zdravými osobami, ktorí sa demograficky zhodovali. Na základe týchto výsledkov sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene odporúča modifikovaný režim (pozri tabuľku 2 v časti 4.2).

Dopad ťažkej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 až 15)
na farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru sa neštudoval. Miera zvýšenia expozície u týchto pacientov nie je známa, ale očakáva sa, že bude vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Použitie Symkevi u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa preto neodporúča, pokiaľ prínosy neprevážia riziká (pozri tabuľku 2 v časti 4.2).
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepovažuje za potrebné dávku upravovať. Poruchafunkcieobličiek

Tezakaftor samotný alebo v kombinácii s ivakaftorom sa neštudoval u pacientov so stredne ťažkou
alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kratinínu ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov s renálnym ochorením v terminálnom štádiu. Vo farmakokinetickej štúdii samotného tezakaftoru u ľudí sa zistila minimálna eliminácia tezakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 13,7 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva sa vylúčilo močom, pričom 0,79 % sa vylúčilo v nezmenenej podobe).

Vo farmakokinetickej štúdii so samotným ivakaftorom u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 6,6 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva sa vylúčilo močom).

Údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy z klinických štúdií fázy 2/3 od 147 pacientov na tezakaftore alebo tezakaftore v kombinácii s ivakaftorom naznačili, že mierna porucha funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia, odhadovaná metódou modifikácie diéty pri renálnych ochoreniach, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m2) neovplyvňuje významne klírens tezakaftoru. Preto sa
v prípade miernej a stredne závažnej poruchy funkcie obličiek neodporúča úprava dávky. Opatrnosť je potrebná pri podávaní Symkevi v kombinácii s ivakaftorom pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Pohlavie

Farmakokinetické parametre tezakaftoru a ivakaftoru sú u mužov a žien podobné.

Rasa

Podľa obmedzených PK (farmakokinetických) údajov sa ukazuje, že expozície tezakaftoru u pacientov
bielej (n=652) a inej (n=8) rasy sú porovnateľné. Na základe populačnej PK analýzy nemala rasa klinicky významný účinok na PK ivakaftoru u pacientov bielej (n=379) a inej rasy (n=29).

Starší ľudia

V klinických skúšaniach so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom neboli zahrnutí pacienti vo veku nad
75 rokov. Farmakokinetické parametre tezakaftoru v kombinácii s ivakaftorom u starších pacientov
(65 až 72 rokov) sú porovnateľné s parametrami u mladších dospelých pacientov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametere tezakaftoru a ivakaftoru sú uvedené v tabuľke 9. Farmakokinetika
tezakaftoru/ivakaftoru u detí do 6 rokov veku sa neštudovala.

Tabuľka 9. Priemerná (SD) expozícia tezakaftoru a ivakaftoru podľa vekových skupín
Veková skupina	Dávka	Tezakaftor priemer (SD) AUC0-24 h (µg∙h/ml)	Ivakaftor priemer (SD) AUC0-12 h (µg∙h/ml)	M1-TEZ priemer (SD) AUC0-24h (µg∙h/ml)
6 až < 12 < 30 kg	TEZ 50 mg raz denne/ IVA 75 mg každých 12 hod.	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 až < 12 ≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz denne/ IVA 150 mg každých 12 hod.	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Dospievajúci	TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hod.	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dospelí	TEZ 100 mg raz denne/IVA 150 mg každých 12 hod.	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Expozície v rozmedzí telesnej hmotnosti ≥ 30 kg až < 40 kg sú predpovede odvodené z populačného PK modelu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Tezakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. U gravidných samíc potkanov sa pozoroval placentárny prestup tezakaftoru.

Ivakaftor

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Podanie ivakaftoru bolo spojené s miernym znížením hmotnosti semenných váčkov, poklesom indexu celkovej fertility a počtu gravidít u samíc spárených s liečenými samcami a významným znížením počtu žltých teliesok a implantačných miest, s následnou redukciou priemernej veľkosti vrhu
a priemerného počtu životaschopných embryí na vrh. Hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku (No Observed Adverse Effect Level- NOAEL) na fertilitu zodpovedá hladine expozície približne 5- násobku systémovej expozície ivakaftoru a jeho metabolitov pri podaní spolu s tezakaftorom ako tezakaftor/ivakaftor u dospelých ľudí pri maximálnej odporúčanej dennej dávke u človeka (maximum recommended human dose- MRHD).

Ivakaftor v prenátalnej a postnatálnej štúdii znížil prežitie a indexy laktácie a spôsobil zníženú telesnú hmotnosť mláďat. NOAEL pre životaschopnosť a rast potomstva zodpovedá hladine expozície približne 4-násobku systémovej expozície ivakaftoru a jeho metabolitov pri podaní spolu
s tezakaftorom ako tezakaftor/ivakftor u dospelých ľudí pri MRHD. U gravidných samíc potkanov a králikov sa pozoroval placentárny prestup ivakaftoru.

U mláďat potkanov, ktorým sa podávali od 7. do 35. postnatálneho dňa dávky ivakaftoru dosahujúce
0,25-násobok MRHD na základe systémovej expozície ivakaftoru a jeho metabolitov pri podávaní ako

tezakaftor/ivakaftor,sa pozorovali katarakty. Toto zistenie sa nepozorovalo u plodov pochádzajúcich od potkaních samíc liečených ivakaftorom v 7. až 17. deň gestácie, u potkaních mláďat exponovaných požitím mlieka až do 20. postnatálneho dňa, u 7-týždňov starých potkanov ani u 3,5 - 5 mesačných psov liečených ivakaftorom. Potenciálny význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Tezakaftor/ivakaftor

Pri štúdiách toxicity kombinovanej liečby, s opakovanými dávkami tezakaftoru a ivakaftoru
na potkanoch a psoch za účelom zhodnotenia potenciálu aditívnej a/alebo synergickej toxicity, nevznikli žiadne neočakávané prejavy toxicity alebo interakcií.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Acetátosukcinát hypromelózy
Laurylsíran sodný (E487) Hypromelóza 2910 (E464) Mikrokryštalická celulóza (E460(i)) Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal tablety (Symkevi 50 mg/75 mg filmom obalené tablety)

Hypromelóza 2910 (E464)
Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171)
Mastenec (E553b)

Filmový obal tablety (Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety)

Hypromelóza 2910 (E464)
Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171)
Mastenec (E553b)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety

4 roky

Symkevi 50 mg/75 mg filmom obalené tablety

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6 .5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre z PCTFE (polychlorotrifluóretylénu)/PVC (polyvinylchloridu) s krycou hliníkovou fóliou vystuženou papierom.

Veľkosť balenia s 28 tabletami (4 blistre, v každom 7 tabliet).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
28-32 Pembroke Street Upper
Dublin 2, D02 EK84
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1306/001
EU/1/18/1306/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:31. októbra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu