pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. V klinických skúšaniach sa počas liečby azenapínom príležitostne hlásili prípady tardívnej dyskinézy. Nástup extrapyramídových symptómov je rizikovým faktorom pre tardívnu dyskinézu. Ak sa
u pacienta liečeného Sycrestom vyskytnú príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, je treba zvážiť
vysadenie liečby.
Hyperprolaktinémia
U niektorých pacientov liečených Sycrestom sa pozorovalo zvýšenie hladiny prolaktínu. V klinických skúšaniach sa v súvislosti s abnormálnou hladinou prolaktínu hlásilo niekoľko nežiaducich reakcií.
Interval QT
Klinicky významné predĺženie QT v súvislosti s azenapínom sa nezdá byť pravdepodobné. Opatrne sa musí postupovať pri predpisovaní Sycrestu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT v rodinnej anamnéze a pri súčasnom používaní s inými liekmi, ktoré predlžujú interval QT.
Hyperglykémia a diabetes mellitus
Počas liečby azenapínom sa zriedkavo hlásila hyperglykémia alebo exacerbácia už existujúceho diabetu. Hodnotenie súvislosti medzi používaním atypických antipsychotík a abnormalitami glukózy komplikuje možnosť zvýšeného sprievodného rizika diabetes mellitus u pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou a zvyšujúca sa incidencia diabetes mellitus v celkovej populácii.
U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus sa odporúča náležité monitorovanie klinického stavu.
Dysfágia
Antipsychotická terapia bola spojená s dysmotilitou pažeráka a s aspiráciou. U pacientov liečených
Sycrestom sa príležitostne hlásili prípady dysfágie.
Regulácia telesnej teploty
Antipsychotiká môžu narúšať schopnosť organizmu znižovať vnútornú teplotu tela. Z klinických skúšaní vyplýva, že azenapín nevyvoláva klinicky významnú dysreguláciu telesnej teploty. Ak sa Sycrest predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu vnútornej teploty tela, napr. namáhavé cvičenie, vystavenie nadmerným teplotám, súbežná liečba liekmi s anticholinergnou aktivitou alebo dehydratácia, odporúča sa vhodná starostlivosť.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene
Expozícia azenapínu je u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre
C) 7-násobne zvýšená. Sycrest sa preto sa u týchto pacientov neodporúča.
Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami
Pri predpisovaní antipsychotík vrátane Sycrestu majú lekári posúdiť riziká a prínosy u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s Lewyho telieskami (DLB, Dementia with Lewy Bodies), pretože v oboch skupinách môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu, ako aj zvýšená citlivosť na antipsychotiká. Táto zvýšená citlivosť sa môže okrem extrapyramídových symptómov prejavovať zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s častým výskytom pádov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na primárne účinky azenapínu na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časť 4.8) sa má pri jeho užívaní v kombinácii s ďalšími liekmi s centrálnym účinkom postupovať opatrne. Pacientom sa má odporučiť, aby sa počas užívania Sycrestu vyhli alkoholu.
Možný vplyv iných liekov na účinok Sycrestu
Azenapín sa primárne vylučuje priamou glukuronidáciou pomocou UGT1A4 a oxidatívnou metabolizáciou prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450 (hlavne CYP1A2). Skúmali sa možné
účinky inhibítorov a induktora niektorých uvedených enzýmových dráh na farmakokinetiku azenapínu, konkrétne fluvoxamín (inhibítor CYP1A2), paroxetín (inhibítor CYP2D6), imipramín (inhibítor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidín (inhibítor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepín (induktor CYP3A4/1A2) a valproát (inhibítor UGT). Žiadny z interagujúcich liekov okrem fluvoxamínu nespôsoboval klinicky významné zmeny vo farmakokinetike azenapínu.
Počas kombinovaného podávania jednorazovej dávky azenapínu 5 mg a fluvoxamínu 25 mg dvakrát denne došlo k 29 % nárastu AUC azenapínu. Úplná terapeutická dávka fluvoxamínu by pravdepodobne spôsobila vyšší nárast plazmatickej koncentrácie azenapínu. Preto sa má k súbežnému podávaniu azenapínu a fluvoxamínu pristupovať s opatrnosťou.
Možný vplyv Sycrestu na iné lieky
Vzhľadom na ?1-adrenergický antagonizmus s potenciálom pre vyvolanie ortostatickej hypotenzie
(pozri časť 4.4) môže Sycrest zosilňovať účinky niektorých antihypertenzívnych látok.
Azenapín môže antagonizovať účinok levodopy a agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia považovaná za nevyhnutnú, pre každú liečbu sa má predpísať najnižšia účinná dávka.
Štúdie in vitro naznačujú, že azenapín slabo inhibuje CYP2D6. Klinické štúdie liekových interakcií zamerané na vplyv inhibície CYP2D6 pomocou azenapínu preukázali nasledovné výsledky:
- Meral sa pomer dextrorfanu/dextrometorfanu (DX/DM) ako ukazovateľ aktivity CYP2D6 po súbežnom podaní dextrometorfanu a azenapínu u zdravých dobrovoľníkov. Liečba azenapínom
5 mg dvakrát denne viedla k nepatrnému poklesu pomeru DX/DM na 0,43, čo svedčí o inhibícii CYP2D6. V rámci tej istej štúdie sa zaznamenal počas podávania 20 mg paroxetínu raz denne pokles pomeru DX/DM na 0,032.
- V samostatnej štúdii nemalo súbežné podanie jednorazovej dávky 75 mg imipramínu a jednorazovej dávky 5 mg azenapínu vplyv na plazmatickú koncentráciu metabolitu dezipramínu (substrát CYP2D6).
- Súbežné podanie jednorazovej dávky 20 mg paroxetínu (substrát a inhibítor CYP2D6) počas liečby azenapínom 5 mg dvakrát denne u 15 zdravých mužov viedlo k takmer 2-násobnému nárastu expozície paroxetínu.
In vivo sa azenapín javí ako nanajvýš slabý inhibítor CYP2D6. Azenapín však môže zvýšiť inhibičný účinok paroxetínu na jeho vlastný metabolizmus.
Sycrest sa má preto podávať s opatrnosťou súbežne s liekmi, ktoré sú substrátmi aj inhibítormi
CYP2D6.
Aby sa zabezpečila optimálna absorpcia, nemá sa počas 10 minút po podaní jesť ani piť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Sycrestu u gravidných žien. V štúdiách so zvieratami nebol azenapín teratogénny. V štúdiách so zvieratami sa našiel toxický účinok na matku a embryo (pozri časť 5.3). Sycrest sa má počas tehotenstva použiť iba v prípade, ak je to nevyhnutné a ak potenciálny prínos preváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
U potkanov sa počas laktácie azenapín vylučoval do mlieka. Nie je známe, či sa azenapín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Odporúča sa, aby ženy dostávajúce Sycrest nedojčili.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne poruchy plodnosti (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinku na schopnosť viesť vozidlá ani obsluhovať stroje. Azenapín môže vyvolávať somnolenciu a sedáciu. Preto je potrebné pacientov varovať, aby neobsluhovali stroje a neviedli motorové vozidlá, až kým nie je isté, že liečba Sycrestom nemá nežiaduci účinok.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas liečby azenapínom boli najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie somnolencia a úzkosť. Incidencia nežiaducich účinkov lieku (NÚL) spojených s liečbou azenapínom je uvedená v tabuľke nižšie. Tabuľka je založená na nežiaducich udalostiach hlásených v klinických skúšaniach.
Všetky NÚL sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté (? 1/10),
časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (?1/1 000 až <1/100) a zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových
systémovVeľmi častéČastéMenej častéZriedkavéPoruchy krvi
a lymfatického systémuneutropéniaPoruchy
metabolizmu a výživyzvýšená telesná
hmotnosť, zvýšená chuť do jedlahyperglykémiaPsychické poruchyúzkosťPoruchy nervového systémusomnolenciadystónia, akatízia,
dyskinéza, parkinsonizmus, sedácia,
závraty, dysgeuziasynkopa, záchvat,
extrapyramído- vá porucha, dyzartrianeuroleptický malígny
syndrómPoruchy okaporucha akomodáciePoruchy srdca
a srdcovej činnostisínusová bradykardia,
blokáda ramienka, predĺženie QT intervalu na
elektrokardio-
gramePoruchy cievortostatická
hypotenzia, hypotenziaPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínapulmonárna
embóliaPoruchy
gastrointestinálneho traktuperorálna
hypestéziaopuchnutý
jazyk, dysfágia, glosodýnia, orálna parestézia
Trieda orgánových
systémovVeľmi častéČastéMenej častéZriedkavéPoruchy pečene
a žlčových ciestzvýšená hladina
alanínaminotrans- ferázyPoruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkanivasvalová stuhnutosťrabdomyolýzaPoruchy
reprodukčného systému a prsníkovsexuálna
dysfunkcia, amenoreagynekomastia,
galaktoreaCelkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaúnava
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Extrapyramídové symptómy (EPS)
V klinických skúšaniach bol výskyt extrapyramídových symptómov u pacientov liečených azenapínom vyšší ako pri placebe (15,4 % oproti 11,0 %).
Krátkodobé (6 týždňov) klinické skúšania u pacientov so schizofréniou liečených azenapínom poukázali na vzťah medzi dávkou a odpoveďou pri akatízii a zvyšujúci sa trend s vyššími dávkami pri parkinsonizme.
Zvýšenie telesnej hmotnosti
V kombinovaných krátkodobých a dlhodobých klinických skúšaniach na schizofréniu a bipolárnu mániu bola stredná hodnota zmeny telesnej hmotnosti pri azenapíne 0,8 kg. V krátkodobých klinických skúšaniach na schizofréniu bol podiel pacientov s klinicky signifikantným prírastkom telesnej hmotnosti (v koncovom bode ? 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty)
5,3 % pri azenapíne v porovnaní s 2,3 % pri placebe. V krátkodobých klinických skúšaniach na
bipolárnu mániu bol podiel pacientov s klinicky signifikantným prírastkom telesnej hmotnosti
(v koncovom bode ? 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty) 6,5 % pri azenapíne v porovnaní s 0,6 % pri placebe.
Ortostatická hypotenzia
Výskyt ortostatickej hypotenzie u starších osôb bol 4,1 % v porovnaní s 0,3 % v kombinovanej populácii fázy 2/3 skúšania.
Hepatálne enzýmy
Často, najmä v ranej fáze liečby, sa pozorovali prechodné, asymptomatické zvýšenia hladiny pečeňových transamináz, alaníntransferázy (ALT), aspartáttransferázy (AST).
Ďalšie zistenia
U pacientov liečených azenapínom sa hlásili cerebrovaskulárne príhody, avšak nie je žiaden dôkaz o nadmernej incidencii oproti tomu, čo sa očakáva u dospelých vo veku medzi 18 a 65 rokov.
Azenapín má anestetické vlastnosti. Priamo po podaní sa môžu vyskytnúť orálna hypestézia a orálna parestézia a zvyčajne vymiznú v priebehu 1 hodiny.
4.9 Predávkovanie
V programe s azenapínom sa hlásilo niekoľko prípadov predávkovania. Hlásené odhadované dávky boli medzi 15 a 400 mg. Vo väčšine prípadov nebolo zrejmé, či sa azenapín užil sublingválne. Nežiaduce reakcie spojené s liečbou zahŕňali agitovanosť a zmätenosť, akatíziu, orofaciálnu dystóniu, sedáciu a asymptomatické nálezy na EKG (bradykardiu, supraventrikulárne komplexy, intraventrikulárne predĺženie prevodu).
Nie sú známe špecifické informácie o liečbe predávkovania Sycrestom. Pre Sycrest neexistuje žiadne špecifické antidotum. Má sa zvážiť možnosť účinku viacerých liekov. Na detegovanie možných arytmií je nevyhnutné kardiovaskulárne monitorovanie a manažment predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržanie primeranej oxygenácie a ventilácie dýchacích ciest, ako aj manažment symptómov. Hypotenzia a obehový kolaps sa majú liečiť náležitými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetické liečivá (adrenalín a dopamín sa nemajú použiť, keďže stimulácia beta-receptorov môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej Sycrestom).
V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholínergné lieky. Dôkladný lekársky dozor a monitorovanie majú pokračovať, až kým sa pacient neuzdraví.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, antipsychotiká, ATC kód: N05AH05
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku azenapínu, podobne ako pri iných liekoch účinných pri bipolárnej poruche, nie je úplne preskúmaný. Na základe farmakológie jeho receptoru sa však predpokladá, že účinnosť azenapínu je sprostredkovaná prostredníctvom kombinovanej antagonistickej aktivity na D2 a 5-HT2A receptoroch. Účinky na iných receptoroch, napr. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 a ?2- adrenergické receptory, môžu tiež prispievať ku klinickému účinku azenapínu.
Klinická účinnosť
Klinická účinnosť pri bipolárnej poruche typu I
Účinnosť azenapínu v liečbe DSM IV manickej alebo zmiešanej epizódy bipolárnej poruchy typu I so psychotickými črtami alebo bez nich sa hodnotila v dvoch 3-týždňových monoterapeutických randomizovaných dvojito zaslepených, placebom a aktívnou kontrolou (olanzapínom) kontrolovaných
skúšaniach s podobným dizajnom, ktoré zahŕňali 488 a 489 pacientov. Všetci pacienti vyhovovali
podľa Diagnostického a štatistického manuálu pre duševné poruchy, 4. vydanie (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition) diagnostickým kritériám pre aktuálnu prítomnosť manickej epizódy (DSM-IV 296.4x) alebo zmiešanej epizódy (DSM-IV 296.6x) bipolárnej poruchy typu I a podľa hodnotiacej škály „Young Mania“ (Y-MRS, Young Mania Rating Scale) mali pri skríningu a východiskovej hodnote skóre ? 20. Pacienti s rýchlym cyklovaním boli vylúčení
z týchto štúdií. Azenapín preukázal vyššiu účinnosť oproti placebu v znižovaní manických symptómov v priebehu 3 týždňov. Bodové odhady [95 % IS] pre zmenu z východiskovej hodnoty po koncový ukazovateľ v YMRS použitím analýzy LOCF boli v týchto dvoch štúdiách nasledovné:
-11,5 [-13,0, -10,0] pre azenapín oproti -7,8 [-10,0, -5,6] pre placebo a
-10,8 [-12,3, -9,3] pre azenapín oproti -5,5 [-7,5, -3,5] pre placebo.
Štatisticky významný rozdiel medzi azenapínom a placebom sa pozoroval už na 2. deň.
Pacienti z dvoch pivotných 3-týždňových skúšaní boli sledovaní počas ďalších 9 týždňov predĺženého skúšania. V tomto skúšaní sa po 12 týždňoch randomizovanej liečby preukázal počas epizódy udržiavací účinok.
V 12-týždňovom skúšaní s placebovou kontrolou zahŕňajúcom 326 pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, s psychotickými rysmi alebo bez nich, ktorí počas dvoch týždňov čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom v terapeutickej sérovej hladine, viedlo pridanie azenapínu ako doplnkovej liečby k lepšej účinnosti v redukcii manických príznakov oproti monoterapii lítiom alebo valproátom v 3. týždni (bodové odhady [95 % IS] pre
zmenu z východiskovej hodnoty po koncový ukazovateľ v YMRS použitím analýzy LOCF: -10,3 [-
11,9, -8,8] pre azenapín a -7,9 [-9,4, -6,4] pre placebo) a v 12. týždni (-12,7 [-14,5, -10,9] pre azenapín a -9,3 [-11,8, -7,6] pre placebo).
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre azenapín
v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so schizofréniou a bipolárnou poruchou typu I (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Azenapín sa po sublingválnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú medzi 0,5 až 1,5 hodinami. Absolútna biologická dostupnosť sublingválneho azenapínu 5 mg je 35 %. Absolútna biologická dostupnosť azenapínu po prehltnutí je nízka (< 2 % pre perorálnu tabletovú formu). Požitie vody niekoľko (2 alebo 5) minút po podaní azenapínu spôsobilo zníženie
(19 % a 10 %, v uvedenom poradí) expozície azenapínu. Preto sa po podaní nemá počas 10 minút jesť
ani piť (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Azenapín sa rýchlo distribuuje a má veľký distribučný objem (približne 1 700 l), čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii. Azenapín sa vo veľkej miere (95 %) viaže na plazmatické proteíny
vrátane albumínu a ?1-kyslého glykoproteínu.
Biotransformácia
Azenapín podlieha rozsiahlej metabolizácii. Primárnymi metabolickými dráhami azenapínu sú priama glukuronidácia (sprostredkovaná UGT1A4) a oxidácia a demetylácia sprostredkovaná cytochrómom P450 (primárne CYP1A2, s prispením 2D6 a 3A4). V štúdii in vivo na ľuďoch s rádioaktívne označeným azenapínom predstavoval hlavný metabolit v plazme azenapín N+-glukuronid; ďalšie boli N-demetylazenapín, N-demetylazenapín N-karbamoylglukuronid a v menších množstvách nezmenený azenapín. Účinnosť Sycrestu sa primárne viaže na materskú zlúčeninu.
Azenapín je slabým inhibítorom CYP2D6. Azenapín nespôsobuje indukciu aktivity CYP1A2 alebo CYP3A4 v kultúrach ľudských hepatocytov. Súbežné podávanie azenapínu so známymi inhibítormi, induktormi alebo substrátmi týchto metabolických dráh sa skúmalo vo viacerých štúdiách liekových interakcií (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Azenapín je liečivo s vysokým klírensom. Po intravenóznom podaní je klírens 52 l/h. V štúdii hmotnostnej rovnováhy sa prevažná časť rádioaktívnej dávky detegovala v moči (približne 50 %)
a v stolici (približne 40 %); do stolice sa vylúčilo len malé množstvo (5-16 %) v nezmenenej forme. Po úvodnej rýchlejšej fáze distribúcie je terminálny polčas azenapínu približne 24 h.
Linearita/nelinearita
Zvýšenie dávky z 5 na 10 mg dvakrát denne (dvojnásobný nárast) vedie k nižšiemu než lineárnemu nárastu (1,7-násobok) rozsahu expozície aj maximálnej koncentrácie. Nižší než proporčný nárast Cmax a AUC s dávkou je možné pripísať obmedzeniam v absorpčnej kapacite sliznice úst po sublingválnom podaní.
Počas dávkovania dvakrát denne sa ustálený stav dosiahne do 3 dní. Farmakokinetika azenapínu v ustálenom stave je vo všeobecnosti podobná farmakokinetike jednorazovej dávky.
Farmakokinetika v osobitných skupinách populácie
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U jedincov s miernou (Childovo-Pughovo skóre A) alebo stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre B) poruchou funkcie pečene a jedincov s normálnou funkciou pečene bola farmakokinetika azenapínu podobná. U jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) sa pozoroval
7-násobný nárast expozície azenapínu (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U jedincov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek a u jedincov s normálnou funkciou obličiek bola farmakokinetika azenapínu po jednej dávke azenapínu 5 mg podobná.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 15 ml/min nie sú žiadne skúsenosti s azenapínom.
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku od 65 do 85 rokov) je expozícia azenapínu približne o 30 % vyššia ako u mladších dospelých.
Pediatrická populácia (adolescenti)
U dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do 17 rokov vrátane) je farmakokinetika azenapínu pri podávaní dávky 5 mg dvakrát denne podobná tej, ktorá sa pozorovala u dospelých. U dospievajúcich
dávka 10 mg azenapínu dvakrát denne v porovnaní s 5 mg dvakrát denne neviedla k zvýšenej expozícii.
Pohlavie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že farmakokinetika azenapínu nevykazuje rozdiely v závislosti na pohlaví.
Rasa
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že farmakokinetika azenapínu nevykazuje žiadne klinicky relevantné účinky v závislosti na rase.
Fajčenie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že fajčenie, ktoré indukuje CYP1A2, nemá žiadny vplyv na klírens azenapínu. V konkrétnej štúdii sa počas podávania jednorazovej sublingválnej dávky
5 mg a súbežného fajčenia nepozoroval žiadny účinok na farmakokinetiku azenapínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie toxicity po opakovaných dávkach u potkanov a psov preukázali hlavne farmakologické účinky limitujúce dávku, napr. sedáciu. Ďalej sa pozorovali prolaktínom sprostredkované účinky na prsné žľazy a poruchy estrálneho cyklu. U psov viedli vysoké perorálne dávky k hepatotoxicite, čo sa nepozorovalo po chronickej intravenóznej aplikácii. Azenapín má určitú afinitu k tkanivám s obsahom melanínu. Pri testovaní in vitro však nevykazoval fototoxicitu. Okrem toho sa pri histopatologických vyšetreniach očí psov chronicky liečených azenapínom neodhalili žiadne známky očnej toxicity, čo svedčí o absencii rizika fototoxicity. V súbore testov nebol azenapín genotoxický. V štúdiách subkutánnej karcinogenity u potkanov a myší sa nepozorovalo žiadne zvýšenia incidencií tumorov. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali len pri expozíciách považovaných za dostatočne prekračujúce maximálne humánne expozície, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.
Azenapín nepostihoval fertilitu u potkanov a nebol teratogénny u potkanov a králikov. V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov sa pozorovala embryotoxicita. Azenapín spôsobil miernu materskú toxicitu a miernu retardáciu vývinu fetálneho skeletu. Po perorálnom podávaní gravidným samiciam králikov počas periódy organogenézy azenapín pri vysokej dávke 15 mg.kg-1 dvakrát denne nežiaduco ovplyvnil telesnú hmotnosť. Pri tejto dávke došlo k poklesu telesnej hmotnosti plodu. Pri intravenóznom podávaní azenapínu gravidným samiciam králikov sa nepozorovali žiadne známky embryotoxicity. U potkanov sa po perorálnom alebo intravenóznom podávaní počas organogenézy alebo gestácie pozorovala embryofetálna toxicita (nárast postimplantačných strát, zníženie hmotnosti plodu a oneskorenie osifikácie). U potomkov potkaních samíc liečených počas gestácie a laktácie sa pozorovala zvýšená neonatálna mortalita. Zo štúdie zámeny pestúnov (cross-fostering) vyplynulo, že azenapínom indukované peri- a postnatálne straty sú spôsobené skôr poškodením mláďat ako zmenou laktačného správania matiek.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Želatína
Manitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Odlepovateľné hliník/hliníkové blistre v škatuliach po 20, 60 alebo 100 sublingválnych tabliet v jednej škatuli.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Sycrest 10 mg sublingválne tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá sublingválna tableta obsahuje 10 mg azenapínu (vo forme maleátu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Sublingválna tableta
Okrúhle biele až sivobiele sublingválne tablety, na jednej strane s vyrazením „10“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sycrest je indikovaný na liečbu stredne závažných až závažných manických epizód u dospelých, ktoré sú spojené s bipolárnou poruchou typu I.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Manická epizóda
Odporúčaná štartovacia dávka Sycrestu v rámci monoterapie je 10 mg dvakrát denne. Jedna dávka sa má užiť ráno a jedna dávka sa má užiť večer. Na základe klinického zhodnotenia sa môže dávka znížiť na 5 mg dvakrát denne. V prípade kombinovanej terapie sa odporúča štartovacia dávka 5 mg dvakrát denne. V závislosti od klinickej odozvy a znášanlivosti lieku u jednotlivých pacientov je možné dávku zvýšiť na 10 mg dvakrát denne.
Doplnkové informácie pre osobitné skupiny populácie
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Sycrestu u detí vo veku do 18 rokov nebola stanovená. U dospievajúcich pacientov sú k dispozícii obmedzené údaje o bezpečnosti Sycrestu. U dospievajúcich pacientov sa
vykonala farmakokinetická štúdia. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.2, ale neumožňujú
uviesť odporúčania k dávkovaniu.
Starší pacienti
Sycrest sa má u starších pacientov používať s opatrnosťou. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sú k dispozícii obmedzené údaje o účinnosti. Dostupné farmakokinetické údaje sú uvedené v časti 5.2.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 15 ml/min nie sú žiadne skúsenosti s azenapínom.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
U niektorých pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B)
nemožno vylúčiť možnosť zvýšených plazmatických hladín azenapínu a odporúča sa opatrnosť.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) sa pozoroval 7- násobný nárast expozície azenapínu. Sycrest sa preto u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča.
Spôsob podania
Tableta sa nemá vybrať z blistra, pokým ju pacient nie je pripravený užiť. Pri zaobchádzaní s tabletou
je potrebné mať suché ruky. Tableta sa nemá pretláčať cez obal. Obal tablety sa nesmie pretrhnúť ani prestrihnúť. Farebný štítok sa má stiahnuť a tableta sa má opatrne vybrať. Tableta sa nesmie drviť.
Aby sa zabezpečila optimálna absorpcia, sublingválne tablety Sycrest sa majú vložiť pod jazyk
a nechať úplne rozplynúť. Tableta sa rozpustí v slinách v priebehu niekoľkých sekúnd. Sublingválne tablety Sycrest sa nemajú hrýzť ani prehĺtať. Po podaní sa nemá počas 10 minút jesť ani piť.
Keď sa používa v kombinácii s iným liekom, Sycrest sa má užívať ako posledný.
Liečba Sycrestom sa neodporúča u pacientov, ktorí nie sú schopní dodržiavať tento spôsob podávania, pretože biologická dostupnosť azenapínu pri prehĺtaní je nízka (< 2 % pri perorálnej tabletovej
liekovej forme).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Starší pacienti trpiaci psychózou spojenou s demenciou
Starší pacienti trpiaci psychózou spojenou s demenciou, ktorí sú liečení antipsychotickými liečivami, majú zvýšené riziko úmrtia.
Sycrest nie je schválený na liečbu pacientov trpiacich psychózou spojenou s demenciou a neodporúča sa používať u tejto osobitnej skupiny pacientov.
Neuroleptický malígny syndróm
V súvislosti s antipsychotikami vrátane azenapínu sa hlásil výskyt neuroleptického malígneho syndrómu (NMS), ktorý je charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmenou stavu vedomia a zvýšenou hladinou sérovej kreatínfosfokinázy. K ďalším klinickým príznakom môže patriť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek.
V prípade že sa u pacienta rozvinú príznaky a symptómy naznačujúce NMS, Sycrest sa musí vysadiť.
Záchvaty
V klinických skúšaniach sa počas liečby azenapínom príležitostne hlásili prípady záchvatov. Sycrest sa má preto používať opatrne u pacientov, ktorí majú záchvatovú poruchu v anamnéze alebo majú stavy spojené so záchvatmi.
Samovražda
Pri psychotických ochoreniach a bipolárnej poruche je prítomná možnosť pokusu o samovraždu a vysoko rizikových pacientov treba popri liečbe dôkladne sledovať.
Ortostatická hypotenzia
Azenapín môže najmä v úvode liečby vyvolať ortostatickú hypotenziu a synkopu, čo pravdepodobne súvisí s jeho antagonistickými ?1-adrenergickými vlastnosťami. Starší pacienti sú zvlášť vystavení riziku výskytu ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.8). V klinických skúšaniach sa počas liečby Sycrestom príležitostne hlásili prípady synkopy. Sycrest sa má použiť s opatrnosťou u starších pacientov a u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhanie srdca, infarkt alebo ischémia myokardu, poruchy prevodného systému), s cerebrovaskulárnym ochorením alebo stavmi, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).
Tardívna dyskinéza
Lieky s antagonistickými vlastnosťami na dopamínových receptoroch sa spájajú s indukciou tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. V klinických skúšaniach sa počas liečby azenapínom príležitostne hlásili prípady tardívnej dyskinézy. Nástup extrapyramídových symptómov je rizikovým faktorom pre tardívnu dyskinézu. Ak sa
u pacienta liečeného Sycrestom vyskytnú príznaky a symptómy tardívnej dyskinézy, je treba zvážiť
vysadenie liečby.
Hyperprolaktinémia
U niektorých pacientov liečených Sycrestom sa pozorovalo zvýšenie hladiny prolaktínu. V klinických skúšaniach sa v súvislosti s abnormálnou hladinou prolaktínu hlásilo niekoľko nežiaducich reakcií.
Interval QT
Klinicky významné predĺženie QT v súvislosti s azenapínom sa nezdá byť pravdepodobné. Opatrne sa musí postupovať pri predpisovaní Sycrestu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením QT v rodinnej anamnéze a pri súčasnom používaní s inými liekmi, ktoré predlžujú interval QT.
Hyperglykémia a diabetes mellitus
Počas liečby azenapínom sa zriedkavo hlásila hyperglykémia alebo exacerbácia už existujúceho diabetu. Hodnotenie súvislosti medzi používaním atypických antipsychotík a abnormalitami glukózy komplikuje možnosť zvýšeného sprievodného rizika diabetes mellitus u pacientov so schizofréniou alebo bipolárnou poruchou a zvyšujúca sa incidencia diabetes mellitus v celkovej populácii.
U diabetických pacientov a u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik diabetes mellitus sa odporúča náležité monitorovanie klinického stavu.
Dysfágia
Antipsychotická terapia bola spojená s dysmotilitou pažeráka a s aspiráciou. U pacientov liečených
Sycrestom sa príležitostne hlásili prípady dysfágie.
Regulácia telesnej teploty
Antipsychotiká môžu narúšať schopnosť organizmu znižovať vnútornú teplotu tela. Z klinických skúšaní vyplýva, že azenapín nevyvoláva klinicky významnú dysreguláciu telesnej teploty. Ak sa Sycrest predpisuje pacientom, ktorí sa ocitnú v situáciách vedúcich k zvýšeniu vnútornej teploty tela, napr. namáhavé cvičenie, vystavenie nadmerným teplotám, súbežná liečba liekmi s anticholinergnou aktivitou alebo dehydratácia, odporúča sa vhodná starostlivosť.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene
Expozícia azenapínu je u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre
C) 7-násobne zvýšená. Sycrest sa preto sa u týchto pacientov neodporúča.
Parkinsonova choroba a demencia s Lewyho telieskami
Pri predpisovaní antipsychotík vrátane Sycrestu majú lekári posúdiť riziká a prínosy u pacientov s Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s Lewyho telieskami (DLB, Dementia with Lewy Bodies), pretože v oboch skupinách môže byť zvýšené riziko neuroleptického malígneho syndrómu, ako aj zvýšená citlivosť na antipsychotiká. Táto zvýšená citlivosť sa môže okrem extrapyramídových symptómov prejavovať zmätenosťou, otupenosťou, posturálnou nestabilitou s častým výskytom pádov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Vzhľadom na primárne účinky azenapínu na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časť 4.8) sa má pri jeho užívaní v kombinácii s ďalšími liekmi s centrálnym účinkom postupovať opatrne. Pacientom sa má odporučiť, aby sa počas užívania Sycrestu vyhli alkoholu.
Možný vplyv iných liekov na účinok Sycrestu
Azenapín sa primárne vylučuje priamou glukuronidáciou pomocou UGT1A4 a oxidatívnou metabolizáciou prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450 (hlavne CYP1A2). Skúmali sa možné
účinky inhibítorov a induktora niektorých uvedených enzýmových dráh na farmakokinetiku azenapínu, konkrétne fluvoxamín (inhibítor CYP1A2), paroxetín (inhibítor CYP2D6), imipramín (inhibítor CYP1A2/2C19/3A4), cimetidín (inhibítor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepín (induktor CYP3A4/1A2) a valproát (inhibítor UGT). Žiadny z interagujúcich liekov okrem fluvoxamínu nespôsoboval klinicky významné zmeny vo farmakokinetike azenapínu.
Počas kombinovaného podávania jednorazovej dávky azenapínu 5 mg a fluvoxamínu 25 mg dvakrát denne došlo k 29 % nárastu AUC azenapínu. Úplná terapeutická dávka fluvoxamínu by pravdepodobne spôsobila vyšší nárast plazmatickej koncentrácie azenapínu. Preto sa má k súbežnému podávaniu azenapínu a fluvoxamínu pristupovať s opatrnosťou.
Možný vplyv Sycrestu na iné lieky
Vzhľadom na ?1-adrenergický antagonizmus s potenciálom pre vyvolanie ortostatickej hypotenzie
(pozri časť 4.4) môže Sycrest zosilňovať účinky niektorých antihypertenzívnych látok.
Azenapín môže antagonizovať účinok levodopy a agonistov dopamínu. Ak je táto kombinácia považovaná za nevyhnutnú, pre každú liečbu sa má predpísať najnižšia účinná dávka.
Štúdie in vitro naznačujú, že azenapín slabo inhibuje CYP2D6. Klinické štúdie liekových interakcií zamerané na vplyv inhibície CYP2D6 pomocou azenapínu preukázali nasledovné výsledky:
- Meral sa pomer dextrorfanu/dextrometorfanu (DX/DM) ako ukazovateľ aktivity CYP2D6 po súbežnom podaní dextrometorfanu a azenapínu u zdravých dobrovoľníkov. Liečba azenapínom
5 mg dvakrát denne viedla k nepatrnému poklesu pomeru DX/DM na 0,43, čo svedčí o inhibícii CYP2D6. V rámci tej istej štúdie sa zaznamenal počas podávania 20 mg paroxetínu raz denne pokles pomeru DX/DM na 0,032.
- V samostatnej štúdii nemalo súbežné podanie jednorazovej dávky 75 mg imipramínu a jednorazovej dávky 5 mg azenapínu vplyv na plazmatickú koncentráciu metabolitu dezipramínu (substrát CYP2D6).
- Súbežné podanie jednorazovej dávky 20 mg paroxetínu (substrát a inhibítor CYP2D6) počas liečby azenapínom 5 mg dvakrát denne u 15 zdravých mužov viedlo k takmer 2-násobnému nárastu expozície paroxetínu.
In vivo sa azenapín javí ako nanajvýš slabý inhibítor CYP2D6. Azenapín však môže zvýšiť inhibičný účinok paroxetínu na jeho vlastný metabolizmus.
Sycrest sa má preto podávať s opatrnosťou súbežne s liekmi, ktoré sú substrátmi aj inhibítormi'
CYP2D6.
Aby sa zabezpečila optimálna absorpcia, nemá sa počas 10 minút po podaní jesť ani piť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Sycrestu u gravidných žien. V štúdiách so zvieratami nebol azenapín teratogénny. V štúdiách so zvieratami sa našiel toxický účinok na matku a embryo (pozri časť 5.3). Sycrest sa má počas tehotenstva použiť iba v prípade, ak je to nevyhnutné a ak potenciálny prínos preváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
U potkanov sa počas laktácie azenapín vylučoval do mlieka. Nie je známe, či sa azenapín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Odporúča sa, aby ženy dostávajúce Sycrest nedojčili.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne poruchy plodnosti (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinku na schopnosť viesť vozidlá ani obsluhovať stroje. Azenapín môže vyvolávať somnolenciu a sedáciu. Preto je potrebné pacientov varovať, aby neobsluhovali stroje a neviedli motorové vozidlá, až kým nie je isté, že liečba Sycrestom nemá nežiaduci účinok.
4.8 Nežiaduce účinky
Počas liečby azenapínom boli najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie somnolencia a úzkosť. Incidencia nežiaducich účinkov lieku (NÚL) spojených s liečbou azenapínom je uvedená v tabuľke nižšie. Tabuľka je založená na nežiaducich udalostiach hlásených v klinických skúšaniach.
Všetky NÚL sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie; veľmi časté (? 1/10),
časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (?1/1 000 až <1/100) a zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových
systémovVeľmi častéČastéMenej častéZriedkavéPoruchy krvi
a lymfatického systémuneutropéniaPoruchy
metabolizmu a výživyzvýšená telesná
hmotnosť, zvýšená chuť do jedlahyperglykémiaPsychické poruchyúzkosťPoruchy nervového systémusomnolenciadystónia, akatízia,
dyskinéza, parkinsonizmus, sedácia,
závraty, dysgeuziasynkopa, záchvat,
extrapyramído- vá porucha, dyzartrianeuroleptický malígny
syndrómPoruchy okaporucha akomodáciePoruchy srdca
a srdcovej činnostisínusová bradykardia,
blokáda ramienka, predĺženie QT intervalu na
elektrokardio-
gramePoruchy cievortostatická
hypotenzia, hypotenziaPoruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a mediastínapulmonárna
embóliaPoruchy
gastrointestinálneho traktuperorálna
hypestéziaopuchnutý
jazyk, dysfágia, glosodýnia, orálna parestézia
Trieda orgánových
systémovVeľmi častéČastéMenej častéZriedkavéPoruchy pečene
a žlčových ciestzvýšená hladina
alanínaminotrans- ferázyPoruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkanivasvalová stuhnutosťrabdomyolýzaPoruchy
reprodukčného systému a prsníkovsexuálna
dysfunkcia, amenoreagynekomastia,
galaktoreaCelkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaúnava
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Extrapyramídové symptómy (EPS)
V klinických skúšaniach bol výskyt extrapyramídových symptómov u pacientov liečených azenapínom vyšší ako pri placebe (15,4 % oproti 11,0 %).
Krátkodobé (6 týždňov) klinické skúšania u pacientov so schizofréniou liečených azenapínom poukázali na vzťah medzi dávkou a odpoveďou pri akatízii a zvyšujúci sa trend s vyššími dávkami pri parkinsonizme.
Zvýšenie telesnej hmotnosti
V kombinovaných krátkodobých a dlhodobých klinických skúšaniach na schizofréniu a bipolárnu mániu bola stredná hodnota zmeny telesnej hmotnosti pri azenapíne 0,8 kg. V krátkodobých klinických skúšaniach na schizofréniu bol podiel pacientov s klinicky signifikantným prírastkom telesnej hmotnosti (v koncovom bode ? 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty)
5,3 % pri azenapíne v porovnaní s 2,3 % pri placebe. V krátkodobých klinických skúšaniach na
bipolárnu mániu bol podiel pacientov s klinicky signifikantným prírastkom telesnej hmotnosti
(v koncovom bode ? 7 % prírastok telesnej hmotnosti z východiskovej hodnoty) 6,5 % pri azenapíne v porovnaní s 0,6 % pri placebe.
Ortostatická hypotenzia
Výskyt ortostatickej hypotenzie u starších osôb bol 4,1 % v porovnaní s 0,3 % v kombinovanej populácii fázy 2/3 skúšania.
Hepatálne enzýmy
Často, najmä v ranej fáze liečby, sa pozorovali prechodné, asymptomatické zvýšenia hladiny pečeňových transamináz, alaníntransferázy (ALT), aspartáttransferázy (AST).
Ďalšie zistenia
U pacientov liečených azenapínom sa hlásili cerebrovaskulárne príhody, avšak nie je žiaden dôkaz o nadmernej incidencii oproti tomu, čo sa očakáva u dospelých vo veku medzi 18 a 65 rokov.
Azenapín má anestetické vlastnosti. Priamo po podaní sa môžu vyskytnúť orálna hypestézia a orálna parestézia a zvyčajne vymiznú v priebehu 1 hodiny.
4.9 Predávkovanie
V programe s azenapínom sa hlásilo niekoľko prípadov predávkovania. Hlásené odhadované dávky boli medzi 15 a 400 mg. Vo väčšine prípadov nebolo zrejmé, či sa azenapín užil sublingválne. Nežiaduce reakcie spojené s liečbou zahŕňali agitovanosť a zmätenosť, akatíziu, orofaciálnu dystóniu, sedáciu a asymptomatické nálezy na EKG (bradykardiu, supraventrikulárne komplexy, intraventrikulárne predĺženie prevodu).
Nie sú známe špecifické informácie o liečbe predávkovania Sycrestom. Pre Sycrest neexistuje žiadne špecifické antidotum. Má sa zvážiť možnosť účinku viacerých liekov. Na detegovanie možných arytmií je nevyhnutné kardiovaskulárne monitorovanie a manažment predávkovania sa má zamerať na podpornú liečbu, udržanie primeranej oxygenácie a ventilácie dýchacích ciest, ako aj manažment symptómov. Hypotenzia a obehový kolaps sa majú liečiť náležitými opatreniami, ako sú intravenózne tekutiny a/alebo sympatomimetické liečivá (adrenalín a dopamín sa nemajú použiť, keďže stimulácia beta-receptorov môže zhoršiť hypotenziu v podmienkach alfa-blokády indukovanej Sycrestom).
V prípade závažných extrapyramídových symptómov sa majú podať anticholínergné lieky. Dôkladný lekársky dozor a monitorovanie majú pokračovať, až kým sa pacient neuzdraví.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, antipsychotiká, ATC kód: N05AH05
Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku azenapínu, podobne ako pri iných liekoch účinných pri bipolárnej poruche, nie je úplne preskúmaný. Na základe farmakológie jeho receptoru sa však predpokladá, že účinnosť azenapínu je sprostredkovaná prostredníctvom kombinovanej antagonistickej aktivity na D2 a 5-HT2A receptoroch. Účinky na iných receptoroch, napr. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 a ?2- adrenergické receptory, môžu tiež prispievať ku klinickému účinku azenapínu.
Klinická účinnosť
Klinická účinnosť pri bipolárnej poruche typu I
Účinnosť azenapínu v liečbe DSM IV manickej alebo zmiešanej epizódy bipolárnej poruchy typu I so psychotickými črtami alebo bez nich sa hodnotila v dvoch 3-týždňových monoterapeutických randomizovaných dvojito zaslepených, placebom a aktívnou kontrolou (olanzapínom) kontrolovaných
skúšaniach s podobným dizajnom, ktoré zahŕňali 488 a 489 pacientov. Všetci pacienti vyhovovali
podľa Diagnostického a štatistického manuálu pre duševné poruchy, 4. vydanie (DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition) diagnostickým kritériám pre aktuálnu prítomnosť manickej epizódy (DSM-IV 296.4x) alebo zmiešanej epizódy (DSM-IV 296.6x) bipolárnej poruchy typu I a podľa hodnotiacej škály „Young Mania“ (Y-MRS, Young Mania Rating Scale) mali pri skríningu a východiskovej hodnote skóre ? 20. Pacienti s rýchlym cyklovaním boli vylúčení
z týchto štúdií. Azenapín preukázal vyššiu účinnosť oproti placebu v znižovaní manických symptómov v priebehu 3 týždňov. Bodové odhady [95 % IS] pre zmenu z východiskovej hodnoty po koncový ukazovateľ v YMRS použitím analýzy LOCF boli v týchto dvoch štúdiách nasledovné:
-11,5 [-13,0, -10,0] pre azenapín oproti -7,8 [-10,0, -5,6] pre placebo a
-10,8 [-12,3, -9,3] pre azenapín oproti -5,5 [-7,5, -3,5] pre placebo.
Štatisticky významný rozdiel medzi azenapínom a placebom sa pozoroval už na 2. deň.
Pacienti z dvoch pivotných 3-týždňových skúšaní boli sledovaní počas ďalších 9 týždňov predĺženého skúšania. V tomto skúšaní sa po 12 týždňoch randomizovanej liečby preukázal počas epizódy udržiavací účinok.
V 12-týždňovom skúšaní s placebovou kontrolou zahŕňajúcom 326 pacientov s manickou alebo zmiešanou epizódou bipolárnej poruchy typu I, s psychotickými rysmi alebo bez nich, ktorí počas dvoch týždňov čiastočne neodpovedali na monoterapiu lítiom alebo valproátom v terapeutickej sérovej hladine, viedlo pridanie azenapínu ako doplnkovej liečby k lepšej účinnosti v redukcii manických príznakov oproti monoterapii lítiom alebo valproátom v 3. týždni (bodové odhady [95 % IS] pre
zmenu z východiskovej hodnoty po koncový ukazovateľ v YMRS použitím analýzy LOCF: -10,3 [-
11,9, -8,8] pre azenapín a -7,9 [-9,4, -6,4] pre placebo) a v 12. týždni (-12,7 [-14,5, -10,9] pre azenapín a -9,3 [-11,8, -7,6] pre placebo).
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre azenapín
v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie so schizofréniou a bipolárnou poruchou typu I (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Azenapín sa po sublingválnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú medzi 0,5 až 1,5 hodinami. Absolútna biologická dostupnosť sublingválneho azenapínu 5 mg je 35 %. Absolútna biologická dostupnosť azenapínu po prehltnutí je nízka (< 2 % pre perorálnu tabletovú formu). Požitie vody niekoľko (2 alebo 5) minút po podaní azenapínu spôsobilo zníženie
(19 % a 10 %, v uvedenom poradí) expozície azenapínu. Preto sa po podaní nemá počas 10 minút jesť
ani piť (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Azenapín sa rýchlo distribuuje a má veľký distribučný objem (približne 1 700 l), čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej distribúcii. Azenapín sa vo veľkej miere (95 %) viaže na plazmatické proteíny
vrátane albumínu a ?1-kyslého glykoproteínu.
Biotransformácia
Azenapín podlieha rozsiahlej metabolizácii. Primárnymi metabolickými dráhami azenapínu sú priama glukuronidácia (sprostredkovaná UGT1A4) a oxidácia a demetylácia sprostredkovaná cytochrómom P450 (primárne CYP1A2, s prispením 2D6 a 3A4). V štúdii in vivo na ľuďoch s rádioaktívne označeným azenapínom predstavoval hlavný metabolit v plazme azenapín N+-glukuronid; ďalšie boli N-demetylazenapín, N-demetylazenapín N-karbamoylglukuronid a v menších množstvách nezmenený azenapín. Účinnosť Sycrestu sa primárne viaže na materskú zlúčeninu.
Azenapín je slabým inhibítorom CYP2D6. Azenapín nespôsobuje indukciu aktivity CYP1A2 alebo CYP3A4 v kultúrach ľudských hepatocytov. Súbežné podávanie azenapínu so známymi inhibítormi, induktormi alebo substrátmi týchto metabolických dráh sa skúmalo vo viacerých štúdiách liekových interakcií (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Azenapín je liečivo s vysokým klírensom. Po intravenóznom podaní je klírens 52 l/h. V štúdii hmotnostnej rovnováhy sa prevažná časť rádioaktívnej dávky detegovala v moči (približne 50 %)
a v stolici (približne 40 %); do stolice sa vylúčilo len malé množstvo (5-16 %) v nezmenenej forme. Po úvodnej rýchlejšej fáze distribúcie je terminálny polčas azenapínu približne 24 h.
Linearita/nelinearita
Zvýšenie dávky z 5 na 10 mg dvakrát denne (dvojnásobný nárast) vedie k nižšiemu než lineárnemu nárastu (1,7-násobok) rozsahu expozície aj maximálnej koncentrácie. Nižší než proporčný nárast Cmax a AUC s dávkou je možné pripísať obmedzeniam v absorpčnej kapacite sliznice úst po sublingválnom podaní.
Počas dávkovania dvakrát denne sa ustálený stav dosiahne do 3 dní. Farmakokinetika azenapínu v ustálenom stave je vo všeobecnosti podobná farmakokinetike jednorazovej dávky.
Farmakokinetika v osobitných skupinách populácie
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U jedincov s miernou (Childovo-Pughovo skóre A) alebo stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre B) poruchou funkcie pečene a jedincov s normálnou funkciou pečene bola farmakokinetika azenapínu podobná. U jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) sa pozoroval
7-násobný nárast expozície azenapínu (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U jedincov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek a u jedincov s normálnou funkciou obličiek bola farmakokinetika azenapínu po jednej dávke azenapínu 5 mg podobná.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 15 ml/min nie sú žiadne skúsenosti s azenapínom.
Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku od 65 do 85 rokov) je expozícia azenapínu približne o 30 % vyššia ako u mladších dospelých.
Pediatrická populácia (adolescenti)
U dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do 17 rokov vrátane) je farmakokinetika azenapínu pri podávaní dávky 5 mg dvakrát denne podobná tej, ktorá sa pozorovala u dospelých. U dospievajúcich
dávka 10 mg azenapínu dvakrát denne v porovnaní s 5 mg dvakrát denne neviedla k zvýšenej expozícii.
Pohlavie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že farmakokinetika azenapínu nevykazuje rozdiely v závislosti na pohlaví.
Rasa
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že farmakokinetika azenapínu nevykazuje žiadne klinicky relevantné účinky v závislosti na rase.
Fajčenie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy vyplynulo, že fajčenie, ktoré indukuje CYP1A2, nemá žiadny vplyv na klírens azenapínu. V konkrétnej štúdii sa počas podávania jednorazovej sublingválnej dávky
5 mg a súbežného fajčenia nepozoroval žiadny účinok na farmakokinetiku azenapínu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie toxicity po opakovaných dávkach u potkanov a psov preukázali hlavne farmakologické účinky limitujúce dávku, napr. sedáciu. Ďalej sa pozorovali prolaktínom sprostredkované účinky na prsné žľazy a poruchy estrálneho cyklu. U psov viedli vysoké perorálne dávky k hepatotoxicite, čo sa nepozorovalo po chronickej intravenóznej aplikácii. Azenapín má určitú afinitu k tkanivám s obsahom melanínu. Pri testovaní in vitro však nevykazoval fototoxicitu. Okrem toho sa pri histopatologických vyšetreniach očí psov chronicky liečených azenapínom neodhalili žiadne známky očnej toxicity, čo svedčí o absencii rizika fototoxicity. V súbore testov nebol azenapín genotoxický. V štúdiách subkutánnej karcinogenity u potkanov a myší sa nepozorovalo žiadne zvýšenia incidencií tumorov. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali len pri expozíciách považovaných za dostatočne prekračujúce maximálne humánne expozície, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.
Azenapín nepostihoval fertilitu u potkanov a nebol teratogénny u potkanov a králikov. V štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov sa pozorovala embryotoxicita. Azenapín spôsobil miernu materskú toxicitu a miernu retardáciu vývinu fetálneho skeletu. Po perorálnom podávaní gravidným samiciam králikov počas periódy organogenézy azenapín pri vysokej dávke 15 mg.kg-1 dvakrát denne nežiaduco ovplyvnil telesnú hmotnosť. Pri tejto dávke došlo k poklesu telesnej hmotnosti plodu. Pri intravenóznom podávaní azenapínu gravidným samiciam králikov sa nepozorovali žiadne známky embryotoxicity. U potkanov sa po perorálnom alebo intravenóznom podávaní počas organogenézy alebo gestácie pozorovala embryofetálna toxicita (nárast postimplantačných strát, zníženie hmotnosti plodu a oneskorenie osifikácie). U potomkov potkaních samíc liečených počas gestácie a laktácie sa pozorovala zvýšená neonatálna mortalita. Zo štúdie zámeny pestúnov (cross-fostering) vyplynulo, že azenapínom indukované peri- a postnatálne straty sú spôsobené skôr poškodením mláďat ako zmenou laktačného správania matiek.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Želatína
Manitol (E421)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Odlepovateľné hliník/hliníkové blistre v škatuliach po 20, 60 alebo 100 sublingválnych tabliet v jednej škatuli.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.