SULIQUA 100 JEDNOTIEK/ML + 33 MIKROGRAMOV/ML INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENOM PERE sol inj 3x300 U/3 ml + 100 µg/3 ml (náplň skl. v pere)

Dávkovanie lieku Suliqua sa musí upraviť každému pacientovi individuálne, podľa toho, koľko inzulínu potrebuje. Pri úprave dávky sa odporúča optimalizovať glykemickú kontrolu na základe glykémie nalačno (pozri časť 5.1).
Počas prechodu na liek Suliqua a v nasledujúcich týždňoch sa odporúča dôsledné monitorovanie.

· Ak pacient začína s perom Suliqua (10-40), dávka sa môže titrovať týmto perom až do
40 dávkovacích jednotiek.
· Titrácia na dávky >40 dávkovacích jednotiek/deň musí už pokračovať s perom Suliqua (30-60).
· Ak pacient začína s perom Suliqua (30-60), dávka sa môže titrovať týmto perom až do
60 dávkovacích jednotiek.
· Pri celkových denných dávkach >60 dávkovacích jednotiek/deň sa Suliqua nesmie používať.

Nastavovanie množstva alebo časovania dávok pre pacienta sa môže robiť len pod lekárskym dohľadom s náležitým monitorovaním glukózy (pozr časť 4.4).

Osobitné skupinypacientov

Starší ľudia (≥65 rokov)
U starších pacientov sa Suliqua môže používať. Dávku treba prispôsobiť individuálne na základe monitorovania glukózy. U starších ľudí môže viesť progresívne zhoršovanie funkcie obličiek
k stabilnému poklesu nárokov na inzulín. Pokiaľ ide o lixisenatid, úprava dávky kvôli veku sa nevyžaduje. Terapeutické skúsenosti s použitím lieku Suliqua u pacientov vo veku ≥75 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
Suliqua sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia, lebo s používaním lixisenatidu nie sú dostatočné terapeutické skúsenosti. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky lixisenatidu.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek môžu byť nároky na inzulín znížené kvôli zníženému metabolizmu inzulínu.
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí používajú liek Suliqua, môže byť potrebné časté monitorovanie glukózy a úprava dávky.

Porucha funkcia pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa úprava dávky lixisenatidu nevyžaduje (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene môžu byť nároky na inzulín znížené kvôli zníženej kapacite pre glukoneogenézu a zníženému metabolizmu inzulínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene, ktorí používajú liek Suliqua, môže byť potrebné časté monitorovanie glukózy a úprava dávky.

Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie lieku Suliqua u pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Suliqua sa má podávať subkutánne do brucha, deltového svalu alebo do stehna.

Miesto podávania injekcie treba pri každej injekcii striedať v rámci tej istej časti (brucho, deltový sval alebo stehno), aby sa znížilo riziko lipodystrofie (pozri časť 4.8).

Pacient musí byť upozornený, že pred každým použitím treba vždy nasadiť novú ihlu. Opakované používanie ihiel v inzulínovom pere zvyšuje riziko upchatia ihly, čo môže spôsobiť poddávkovanie alebo predávkovanie. Ak sa stane, že ihla je zablokovaná, pacient sa musí riadiť pokynmi uvedenými v návode na používanie, ktorý je priložený ku každej písomnej informácii pre používateľa (pozri časť
6.6).

Aby sa predišlo chybám v dávkovaní a potenciálnemu predávkovaniu, pacienti nikdy nesmú natiahnuť do injekčnej striekačky liek z náplne v naplnenom pere (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Suliqua sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, ani na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Hypoglykémia

Hypoglykémia bola najčastejšie pozorovanou a hlásenou nežiaducou reakciou počas liečby liekom
Suliqua (pozri časť 4.8). Hypoglykémia sa môže vyskytnúť vtedy, ak je dávka lieku Suliqua vyššia, ako sa vyžaduje.

Faktory, ktoré zvyšujú náchylnosť na hypoglykémiu, si obzvlášť vyžadujú dôkladný monitoring a môže byť potrebná úprava dávky. K takýmto faktorom patrí:
-  zmena miesta podania injekcie
-  zlepšená vnímavosť na inzulín (napr. odstránením stresu)
-  nezvyčajná, zvýšená alebo dlhšia fyzická aktivita
-  pridružené choroby (napr. vracanie, hnačka)
-  neprimeraný príjem jedla
-  vynechané jedlá
-  konzumácia alkoholu
-  určité nekompenzované endokrinné poruchy, (napr. hypotyreóza, porucha predného laloku hypofýzy alebo insuficiencia kôry nadobličiek)
-  súbežná liečba určitými liekmi (pozri časť 4.5).
-  lixisenatid a/alebo inzulín v kombinácii so sulfonylureou môže spôsobiť zvýšené riziko hypoglykémie. Preto sa Suliqua nemá podávať v kombinácii so sulfonylureou.

Dávka lieku Suliqua sa musí stanoviť individuálne na základe klinickej odpovede a titruje sa podľa toho, koľko inzulínu pacient potrebuje (pozri časť 4.2).

Akútna pankreatitída

Používanie antagonistov receptora GLP-1 bolo spojené s rizikom rozvoja akútnej pankreatitídy. Bolo
hlásených niekoľko prípadov akútnej pankreatitídy v súvislosti s lixisenatidom, aj keď kauzálna súvislosť nebola stanovená. Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca, silná bolesť brucha. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má používanie lieku Suliqua prerušiť; ak sa potvrdí akútna pankreatitída, podávanie lieku Suliqua sa nemá obnoviť. U pacientov s anamnézou pankreatitídy sa má postupovať opatrne.

Závažné gastrointestinálneochorenie

Používanie antagonistov receptora GLP môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi
reakciami. U pacientov so závažným gastrointestinálnym ochorením vrátane gastroparézy sa používanie lieku Suliqua neskúmalo, preto sa jeho používanie u týchto pacientov neodporúča.

Ťažká porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min) ani u
pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti. U pacientov

s ťažkou poruchou funkcie obličiek ani u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa používanie lieku Suliqua neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Súbežne užívanélieky

Oneskorené vyprázdňovanie žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie
perorálne užívaných liekov. U pacientov užívajúcich perorálne lieky, u ktorých sa vyžaduje rýchla gastrointestinálna absorpcia alebo u ktorých je potrebný dôkladný klinický monitoring alebo majú úzky terapeutický profil, sa má Suliqua používať s opatrnosťou. Osobitné upozornenia týkajúce sa užívania takýchto liekov sú uvedené v časti 4.5.

Dehydratácia

Pacienti liečení liekom Suliqua majú byť poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti
s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami a preventívnych opatreniach, ktoré treba urobiť, aby nedošlo k strate tekutín.

Tvorba protilátok

Používanie lieku Suliqua môže viesť k tvorbe protilátok proti inzulínu glargín a/alebo lixisenatidu.
V zriedkavých prípadoch prítomnosť takýchto protilátok môže vyžadovať úpravu dávky lieku Suliqua, aby sa korigovala tendencia k hyperglykémii alebo hypoglykémii.

Zabránenie chybám pri liečbe

Pacienti musia byť poučení, aby pred každým podaním injekcie vždy skontrolovali štítok na pere, aby
nedošlo k neúmyselnej zámene medzi dvomi rôznymi silami lieku Suliqua a zámene s inými injekčne podávanými antidiabetikami.
Aby sa predišlo chybám v dávkovaní a potenciálnemu predávkovaniu, ani pacienti ani zdravotnícki pracovníci nikdy nesmú natiahnuť do injekčnej striekačky liek z náplne v naplnenom pere.

Populácie, ktorénebolipredmetomštúdie

Prechod z agonistu receptora GLP-1 sa neskúmal.
Liek Suliqua sa neskúmal v kombinácii s inhibítormi DPP-4, sulfonylureou, glinidmi, pioglitazónom a inhibítormi SGLT-2.

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke, preto tento liek v podstate
„neobsahuje sodík“ .
Tento liek obsahuje metakrezol, ktorý môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Suliqua. Nižšie uvedené informácie vychádzajú zo štúdií s monokomponentami.

Farmakodynamické interakcie

Na metabolizmus glukózy majú vplyv viaceré látky a môžu vyžadovať úpravu dávky lieku Suliqua.

K látkam, ktoré môžu zvyšovať účinok znižujúci hladinu glukózy v krvi a zvýšiť náchylnosť na hypoglykémiu, patria antihyperglykemické lieky, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetín, inhibítory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylín, propoxyfén, salicyláty a sulfónamidové antibiotiká.

K látkam, ktoré môžu znižovať účinok znižujúci hladinu glukózy v krvi, patria kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretiká, glukagón, izoniazid, estrogény a progestagény, deriváty fenotiazínu, somatropín, sympatomimetiká (napr. epinefrín [adrenalín], salbutamol, terbutalín), tyroidné hormóny, atypické antipsychotické lieky (napr. klozapín a olanzapín) a inhibítory proteázy.

Betablokátory, klonidín, soli lítia alebo alkohol môžu buď zosilňovať alebo zoslabovať účinok inzulínu znižujúci hladinu cukru v krvi.
Pentamidín môže spôsobiť hypoglykémiu, po ktorej môže niekedy nasledovať hyperglykémia.

Pod vplyvom sympatolytík, ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín, sa naviac môžu oslabiť alebo chýbať prejavy adrenergnej kontraregulácie.

Farmakokinetické interakcie

Lixisenatid je peptid a nemetabolizuje sa cytochrómom P450. V šúdiách in vitro lixisenatid
neovplyvňoval aktivitu izoenzýmu cytochrómu P450 ani testovaných humánnych transportérov. S inzulínom glargín nie sú známe žiadne farmakokinetické interakcie.

Účinok vyprázdňovania žalúdka na perorálne lieky
Spomalené vyprázdňovanie žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Pacienti dostávajúci lieky s úzkym terapeutickým profilom alebo lieky vyžadujúce dôkladné klinické monitorovanie musia byť dôkladne sledovaní, a to najmä na začiatku liečby lixisenatidom. Tieto lieky sa majú užívať vo vzťahu k lixisenatidu štandardným spôsobom. Ak sa užívajú takéto lieky s jedlom, pacientov treba poučiť, aby ich užívali s jedlom vtedy, keď si nepodávajú lixisenatid.

V prípade perorálnych liekov, ktorých účinok obzvlášť závisí od prahu koncentrácie, ako sú napríklad antibiotiká, treba pacientov poučiť, aby ich užívali najmenej 1hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Gastrorezistentné formy liekov obsahujúce látky citlivé na degradáciu v žalúdku sa majú podať
1 hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Paracetamol
Na vyhodnotenie účinku lixisenatidu na vyprázdňovanie žalúdka bol použitý ako modelový liek paracetamol. Po jednorazovom podaní paracetamolu 1000 mg sa AUC a t1/2 paracetamolu nezmenili bez ohľadu na čas podania (pred alebo po podaní injekcie lixisenatidu). Pri podaní paracetamolu 1 hodinu po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 29%, pri podaní paracetamolu 4 hodiny po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 31% a medián tmax sa predĺžil v prvom prípade o 2 hodiny a v druhom prípade o 1,75 hodiny. Pri udržiavacej dávke 20 mcg sa dá predpokladať ďalšie predĺženie tmax a zníženie Cmax paracetamolu.
Pri podaní paracetamolu 1 hodinu pred lixisenatidom sa nepozoroval žiadny vplyv na Cmax a tmax
paracetamolu.

Na základe týchto výsledkov sa dá zhrnúť, že pre paracetamol sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, ale v prípadoch, kedy je na dosiahnutie požadovanej účinnosti nutný rýchly nástup účinku, je potrebné vziať do úvahy predĺženie tmax pozorované pri podaní paracetamolu 1-4 hodiny po lixisenatide.

Perorálna antikoncepcia
Po jednorazovom podaní perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 hodinu pred alebo 11 hodín po podaní 10 mcg lixisenatidu sa hodnoty Cmax, AUC, t1/2 a tmax etinylestradiolu a levonorgestrelu nezmenili.

Užitie perorálnej antikoncepcie 1 hodinu alebo 4 hodiny po podaní lixisenatidu nemalo vplyv na AUC
a t1/2 etinylestradiolu a levonorgestrelu, zatiaľ čo hodnota Cmax etinylestradiolu poklesla o 52% (pri

levonorgestrelu poklesla o 46% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. o 20% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a medián tmax sa predĺžil o 1 až 3 hodiny.

Zníženie hodnoty Cmax má obmedzenú klinickú relevanciu a úprava dávok perorálnej antikoncepcie sa nevyžaduje.

Atorvastatín
Keď sa podával lixisenatid v dávke 20 mcg počas 6 dní vždy ráno spolu s atorvastatínom v dávke 40
mg, na expozíciu atorvastatínu to nemalo vplyv, avšak hodnota Cmax poklesla o 31% a tmax sa predĺžil o
3,25 hodiny.

Žiadne takéto zvýšenie tmax sa nepozorovalo, keď sa atorvastatín podával večer a lixisenatid ráno, ale u atorvastatínu sa AUC zvýšila o 27% a hodnota Cmax o 66%.

Tieto zmeny nie sú klinicky relevantné a preto sa úprava dávky atorvastatínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Warfarín a iné kumarínové deriváty
Po súbežnom podávaní 25 mg warfarínu a opakovaných dávok lixisenatidu 20 mcg sa nezaznamenali žiadne zmeny AUC ani INR (International Normalised Ratio), zatiaľ čo hodnota Cmax sa znížila o 19% a tmax sa predĺžil o 7 hodín.
Vzhľadom na tieto výsledky sa nevyžaduje pre warfarín podávaný súbežne s lixisenatidom žiadna úprava dávok; napriek tomu sa odporúča časté monitorovanie INR u pacientov užívajúcich warfarín a/alebo kumarínové deriváty, a to na začiatku a na konci liečby lixisenatidom.

Digoxín
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a digoxínu v dávke 0,25 mg v ustálenom stave sa AUC digoxínu nezmenila. tmax digoxínu sa predĺžil o 1,5 hodiny a hodnota Cmax sa znížila o 26%. Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok digoxínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Ramipril
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a ramiprilu v dávke 5 mg počas 6 dní sa AUC ramiprilu zvýšila o 21%, zatiaľ čo hodnota Cmax poklesla o 63%. AUC a Cmax aktívneho metabolitu (ramiprilátu) sa nezmenili. tmax ramiprilu a ramiprilátu sa predĺžil približne o 2,5 hodiny. Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok ramiprilu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnomveku

Suliqua sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu.

Gravidita

Z kontrolovaných klinických štúdií, kde sa použil liek Suliqua, inzulín glargín alebo lixisenatid, nie sú
k dispozícii žiadne údaje o účinkoch počas gravidity.

Údaje o veľkom počte gravidných žien (viac ako 1 000 gravidít) nepreukázali žiadne špecifické nežiaduce účinky inzulínu glargín na graviditu a žiadne špecifické malformácie ani toxicitu inzulínu glargín pre plod/novorodenca. Údaje získané u zvierat nepreukázali reprodukčnú toxicitu inzulínu glargín.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lixisenatidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3).

Suliqua sa nemá užívať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo otehotnie, liečbu liekom Suliqua je potrebné ukončiť.

Dojčenie

Nie je známe, či sa inzulín glargín alebo lixisenatid vylučuje do materského mlieka. Suliqua sa počas
laktácie nemá používať.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky lixisenatidu alebo inzulínu glargín na
fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Suliqua nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, alebo napríklad ako dôsledok zhoršenia zraku, sa môže zhoršiť pacientova schopnosť sústrediť sa a reagovať. To môže predstavovať riziko
v situáciách, kedy sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Pacientom majú byť odporučené také opatrenia, aby sa počas vedenia vozidla vyhli hypoglykémii. To je obzvlášť dôležité pre tých, ktorí majú oslabené alebo chýbajúce varovné príznaky hypoglykémie, alebo majú časté hypoglykemické príhody. Za týchto okolností sa musí zvážiť, či je vhodné viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby liekom Suliqua boli hypoglykémia a
gastrointestinálne nežiaduce reakcie (pozri časť 'Opis vybraných nežiaducich reakcií' nižšie).

Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií

Z klinických štúdií vyplynuli nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú zoradené podľa tried
orgánových systémov a v poradí podľa klesajúcej častosti výskytu (veľmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100
až < 1/10; menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100; zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1000; veľmi zriedkavé:
< 1/10 000).

T rieda orgánového systému Frekvencia výskytu
V eľmi časté Časté Menej časté
Infekcie a nákazy nazofaryngitída
infekcie horných dýchacích ciest
Poruchy imunitného systému žihľavka

Poruchy metabolizmu a výživy

hypoglykémia

Poruchy nervového systému závrat bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

nauzea hnačka vracanie

dyspepsia abdominálna bolesť


únava
reakcie v mieste podania injekcie

O pis vybraných nežiaducich reakcií

H ypoglykémia
V nasledujúcej tabuľke je uvedený výskyt dokumentovanej symptomatickej hypoglykémie
(≤3,9 mmol/l) a ťažkej hypoglykémie pre liek Suliqua a komparátor.

Dokumentované symptomatické alebo ťažké hypoglykémie
inzulín naivní pacienti prechod z bazálneho inzulínu


Suliqua inzulín glargín lixisenatid Suliqua inzulín glargín

N 469 467 233 365 365
dokumentovaná symptomatická hypoglykémia*

pacienti s príhodou, n (%)

príhody na pacient-rok, n

ťažká hypoglykémia**

120 (25,6%)

1,44

110 (23,6%)

1,22

15 (6,4%)

0,34

146 (40,0)

3,03

155 (42,5)

4,22

príhody na pacient-rok, n 0 <0,01 0 0,02 <0,01

* zdokumentovaná symptomatická hypoglykémia bola príhoda, počas ktorej sa pri typických príznakoch
hypoglykémie namerala koncentrácia plazmatickej glukózy ≤3,9 mmol/l.
** ťažká symptomatická hypoglykémia bola príhoda, kde sa vyžadovala pomoc inej osoby kvôli aktívnemu podaniu uhľohydrátu, glukagónu alebo vykonaniu iného resuscitačného opatrenia.

Gastrointestinálne poruchy
Počas liečby boli často hlásené gastrointestinálne nežiaduce reakcie (nauzea, vracanie a hnačka). U pacientov liečených liekom Suliqua bol výskyt súvisiacich nežiaducich reakcií nauzea, hnačka a vracanie 8,4%, 2,2% a 2,2% v uvedenom poradí. Gastrointestinálne nežiaduce reakcie boli vo svojej podstate prevažne mierne a prechodné.

Poruchy imunitného systému
U 0,3% pacientov boli hlásené alergické reakcie (žihľavka), ktoré pravdepodobne súviseli s liekom Suliqua. Po uvedení inzulínu glargínu a lixisenatidu boli hlásené prípady generalizovanej alergickej reakcie a angioedému.

I m unogenicita
Ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj pri podaní lieku Suliqua, sa môžu tvoriť protilátky proti inzulínu glargín a/alebo lixisenatidu.

Po 30 týždňoch liečby liekom Suliqua v dvoch fázach 3 klinických štúdií bol výskyt tvorby protilátok proti inzulínu glargín 21,0% a 26,2%. U približne 93% pacientov sa preukázala skrížená reaktivita protilátok proti inzulínu glargín na ľudský inzulín. Výskyt tvorby protilátok proti lixisenatidu bol približne 43%. Stav týkajúci sa protilátok proti inzulínu glargín ani proti lixisenatidu nemal klinicky relevantný vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť.

Reakcie v mieste podania injekcie
U niektorých (1,7%) pacientov, ktorí sa liečili inzulínom vrátane lieku Suliqua, sa vyskytol v mieste podania injekcie erytém, lokálny edém a pruritus.

Srdcový rytmus
Pri používaní GLP1-RA bola hlásená zvýšená tepová frekvencia a prechodné zvýšenie sa pozorovalo aj v niektorých štúdiách s lixisenatidom. V štúdiách s liekom Suliqua sa vo fáze 3 nezaznamenalo žiadne priemerné zvýšenie tepovej frekvencie.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak pacient dostane vyššiu dávku lieku Suliqua, ako je potrebné, môže sa rozvinúť hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie.

Mierne hypoglykemické príhody sa obvykle liečia perorálnymi sacharidmi. Môže byť potrebná úprava dávky lieku, jedálneho lístka alebo telesnej aktivity.
Závažnejšie príhody spojené s kómou, kŕčmi alebo neurologickým poškodením možno liečiť intramuskulárnym alebo subkutánnym podaním glukagónu alebo intravenóznym podaním koncentrovanej glukózy. Keďže hypoglykémia sa po zdanlivom klinickom zotavení môže vrátiť, pacient musí udržiavať príjem sacharidov a je nutné pacienta pozorovať.

V prípade výskytu gastrointestinálnych nežiaducich reakcií je potrebné začať príslušnú podpornú liečbu podľa klinických prejavov a príznakov pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká. Inzulíny a analógy na injekciu, pôsobiace dlhodobo. ATC kód: A10AE54.

Mechanizmus účinku

Suliqua je kombinovaný liek, ktorý obsahuje dve liečivá so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami
účinkov so zameraním na zlepšenie glykemickej kontroly: inzulín glargín, bazálny inzulínový analóg (zameraný predovšetkým na glykémiu nalačno) a lixisenatid, agonista receptora GLP-1 (zameraný predovšetkým na postprandiálnu glykémiu).

Inzulín glargín

Primárny účinok inzulínov, vrátane inzulínu glargín, je regulácia glukózového metabolizmu. Inzulín a jeho analógy znižujú hladinu glukózy v krvi stimuláciou periférneho vychytávania glukózy, najmä kostrovým svalstvom a tukom a inhibíciou tvorby glukózy v pečeni. Inzulín inhibuje lipolýzu a proteolýzu a zvyšuje syntézu proteínov.

Lixisenatid
Lixisenatid je agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie.
Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná. Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť, ktorou sa absorbuje glukóza z potravy a objaví sa v obehu.

Farmakodynamické účinky

Suliqua
Kombinácia inzulínu glargín a lixisenatidu nemá žiadny vplyv na farmakodynamiku inzulínu glargín. Vplyv kombinácie inzulínu glargín a lixisenatidu na farmakodynamiku lixisenatidu sa vo fáze 1 klinického skúšania neskúmal.
V súlade s relatívne konštantným profilom koncentrácia/čas inzulínu glargín v priebehu 24 hodín bez výrazného maxima pri podávaní samotného inzulínu glargín, pri podávaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid bol profil rýchlosť využitia glukózy/čas podobný.
Časový priebeh účinku inzulínov vrátane lieku Suliqua sa môže značne líšiť u rôznych jedincov alebo u toho istého jedinca.

Inzulín glargín
V klinických štúdiách s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) je účinok na zníženie glukózy na molárnej báze (t.j. sa sa podávajú rovnaké dávky) intravenózne podávaného inzulínu glargín približne rovnaký ako pri ľudskom inzulíne.

Lixisenatid
V 28-dňovej štúdii kontrolovanej placebom u pacientov s diabetom 2. typu podávanie dávok 5 až
20 mcg lixisenatidu malo za následok štatisticky významný pokles postprandiálnej glykémie po raňajkách, obede a večeri.

Vyprázdňovanie žalúdka
Po štandardizovanom značení testovacieho jedla sa v tej istej štúdii potvrdilo, že lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje rýchlosť postprandiálnej absorpcie glukózy. Spomaľujúci účinok na vyprázdňovanie žalúdka pretrvával.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť lieku Suliqua na glykemickú kontrolu sa vyhodnocoval v dvoch
randomizovaných klinických štúdiách u pacientov s diabetes mellitus 2. typu:
· pridanie k metformínu (OAD) [inzulín naivní]
· prechod z bazálneho inzulínu

V každej z aktívne kontrolovaných klinických štúdií mala liečba liekom Suliqua za následok klinicky a štatisticky významné zlepšenia hemoglobínu A1c (HbA1c).
Dosiahnutie nižšej hladiny HbA1c a väčšej redukcie HbA1c nezvýšilo výskyt hypoglykémie pri liečbe kombináciou oproti liečbe inzulínom glargín samotným (pozri časť 4.8).

V klinickej štúdii s pridaním kombinácie k liečbe metformínom začínala liečba pri 10 dávkovacích jednotkách (10 jednotiek inzulínu glargín a 5 mcg lixisenatidu). V klinickej štúdii s prechodom z

10 mcg lixisenatidu) alebo 30 dávkovacích jednotiek, (30 jednotiek inzulínu glargín a 10 mcg lixisenatidu), pozri časť 4.2, v závislosti od predchádzajúcej dávky inzulínu. V obidvoch štúdiách sa dávka titrovala jedenkrát týždenne na základe hodnôt plazmatickej glukózy nalačno, ktoré si pacienti merali sami.

Pridanie kmetformínu(OAD)[inzulínnaivní]


Klinická štúdia u pacientov s diabetom 2.typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní liečbou OAD
V otvorenej, 30-týždňovej, aktívne kontrolovanej štúdii bolo randomizovaných 1170 pacientov s diabetom 2.typu s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť lieku Suliqua v porovnaní s jednotlivými zložkami, inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) a lixisenatidom (20 mcg).

Pacienti s diabetom 2.typu liečení metformínom samotným alebo metformínom a druhým OAD, čo mohla byť sulfonylurea alebo glinid alebo inhibítor sodik-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2) alebo inhibítor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), a ktorí neboli adekvátne kontrolovaní touto liečbou (rozsah HbA1c 7,5% až 10% pre pacientov predtým liečených metformínom samotným a 7,0% až 9% pre pacientov predtým liečených metformínom a druhým perorálnym antidiabetikom), vstúpili do fázy run-in trvajúcej 4 týždne. V priebehu tejto run-in fázy bola liečba metformínom optimalizovaná a všetky  ďalšie  OAD  boli  vysadené.  Na  konci  run-in  fázy  pacienti,  ktorí  zostali  neadekvátne kontrolovaní (HbA1c medzi 7% a 10%), boli randomizovaní buď na liek Suliqua, inzulín glargín alebo lixisenatid. Z 1479 pacientov, ktorí začínali v zaraďovacej fáze, bolo 1170 randomizovaných. Hlavnými príčinami pre nezaradenie do fázy randomizácie boli hodnoty FPG >13,9 mmol/l a HbA1c
<7% alebo >10% na konci run-in fázy.

Randomizovaná populácia s diabetom 2.typu bola takáto: priemerný vek bol 58,4 rokov s prevahou (57,1%) vekovej hranice od 50 do 64 rokov a 50,6 percent boli muži. Východisková hodnota priemerného BMI bola 31,7 kg/m2 , pričom 63,4% pacientov malo BMI ≥30 kg/m2. Priemerné trvanie diabetu bolo približne 9 rokov. Povinnou základnou liečbou bol metformín a 58% pacientov dostávalo pri skríningu druhé OAD, u 54% pacientov to bola sulfonylurea.

V týždni 30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie HbA1c (p-hodnota <0,0001)
v porovnaní s jednotlivými zložkami. V predšpecifikovanej analýze tohto primárneho koncového ukazovateľa boli pozorované rozdiely konzistentné, pokiaľ ide o východiskovú hodnotu HbA1c (<8% alebo ≥8%) alebo užívanie východiskového OAD (metformín samotný alebo metformín plus druhé OAD).
Ďalšie koncové ukazovatele (endpoint) v štúdii a hodnoty sú uvedené v tabuľke nižšie.

Výsledky v týždni 30 - klinická štúdia - pridanie k metformínu (mITT populácia)
Suliqua inzulín glargín lixisenatid



počet subjektov (mITT) 468 466 233

HbA1c (%)

východisková hodnota (priemer; po run-in fáze)

8,1 8,1 8,1

koniec štúdie (priemer) 6,5 6,8 7,3

zmena LS z východiskovej hodnoty
(priemer)
rozdiel oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
rozdiel oproti lixisenatidu
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)


-1,6 -1,3 -0,9

-0,3
[-0,4, -0,2] (<0,0001)
-0,8
[-0,9, -0,7] (<0,0001)

počet pacientov (%), ktorí dosiahli 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%)

hodnotu HbA1c <7% v týždni 30*
glykémia v plazme nalačno (mmol/l)
východisková hodnota (priemer) 9,88 9,75 9,79
koniec štúdie (priemer) 6,32 6,53 8,27

zmena LS z východiskovej hodnoty
(priemer)
rozdiel LS oproti inzulínu glargín
(priemer)
[95%CI]
(p-hodnota)
rozdiel LS oproti lixisenatidu (priemer)
[95%CI]
(p-hodnota)
PPG po 2 hodinách (mmol/l)*

-3,46 -3,27 -1,50

-0,19
[-0,420 až 0,038] (0,1017)

-1,96
[-2,246 až -1,682] (<0,0001)

východisková hodnota (priemer) 15,19 14,61 14,72
koniec štúdie (priemer) 9,15 11,35 9,99
zmena LS z východiskovej hodnoty -5,68 -3,31 -4,58

rozdiel LS oproti inzulínu glargín
(priemer)
[95%CI]
rozdiel LS oproti lixisenatidu (priemer)
[95%CI]
priemerná telesná hmotnosť (kg)

-2,38
(-2,79 až -1,96)





-1,10
(-1,63 až -0,57)

východisková hodnota (priemer) 89,4 89,8 90,8

zmena LS z východiskovej hodnoty
(priemer)
porovnanie oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
porovnanie oproti lixisenatidu
[95% interval spoľahlivosti]*

-0,3 1,1 -2,3

-1,4
[-1,9 až -0,9] (<0,0001)
2,01
[1,4 až 2,6]

Počet (%) pacientov, ktorí dosiahli HbA1c
< 7,0 % bez prírastku telesnej hmotnosti v týždni 30
Proporčný rozdiel oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
Proporčný rozdiel oproti lixisenatidu
[95% interval spoľahlivosti]*
denná dávka inzulínu glargín

202 (43,2%)

117 (25,1%)

18,1
[12,2 až 24,0] (<0,0001)

65 (27,9%)





15,2
[8,1 až 22,4]

LS dávka inzulínu v týždni 30 (priemer) 39,8 40,5 NA
*Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre “step-down testing”
**PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom “pre-meal glucose”

O brázok: Priemerná hodnota HbA1c(%) na začiatku skríningu, v bode randomizácie a v každom časovom bode (ukončujúcom) a v týždni 30 - mITT populácia



li ečba

























týždeň


U pacientov v skupine s liekom Suliqua sa zaznamenal štatisticky významný priemerný pokles v
profile 7-bodového samomonitorovania hladiny glukózy v plazme (7-point self-monitored plasma glucose (SMPG)) z východiskovej hodnoty do hodnoty v týždni 30 (-3,35 mmol/l) v porovnaní s pacientami v skupine s inzulínom glargín (-2,66 mmol/l; rozdiel -0,69 mmol/l) a pacientami v skupine s lixisenatidom (-1,95 mmol/l; rozdiel -1,40 mmol/l) (p<0,0001 pre obidve porovnania). Priemerné hodnoty hladiny glukózy v plazme v týždni 30 boli v každom časovom bode nižšie v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín aj v skupine s lixisenatidom, s jedinou výnimkou, ktorou je hodnota pred raňajkami, ktorá bola podobná v skupine s liekom Suliqua ako v skupine s inzulínom glargín.

Prechod zbazálnehoinzulínu

Klinická štúdia s pacientami s diabetom 2.typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní bazálnym
inzulínom
Celkovo 736 pacientov s diabetom 2.typu sa zúčastnilo v randomizovanej 30 týždňovej, aktívne kontrolovanej, otvorenej multicentrickej štúdii s 2 ramenami liečby a paralelnými skupinami zameranej na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku Suliqua v porovnaní s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml).

Skrínovaní pacienti mali diabetes 2.typu, boli liečení bazálnym inzulínom najmenej 6 mesiacov a dostávali stabilnú dennú dávku v rozsahu od 15 až 40 U samotnú alebo v kombinácii s 1 alebo 2 perorálnymi antidiabetikami (metformín alebo sulfonylurea alebo glinid alebo inhibítor SGLT-2 alebo inhibítor DPP-4), mali hodnotu HbA1c medzi 7,5% a 10% (priemer HbA1c 8,5% pri skrínovaní) a hodnotu FPG nižšie alebo rovnú 10,0 mmol/l alebo 11,1 mmol/l v závislosti od ich predchádzajúcej antidiabetickej liečby.

Po skrínovaní boli vhodní pacienti (n=1018) zaradení do 6 týždňovej run-in fázy, kde pacienti zostali alebo prešli na inzulín glargín, v prípade, že používali iný bazálny inzulín a svoju dávku inzulínu mali'

titrovanú/stabilizovanú a pokračovali v užívaní metformínu (ak ho predtým užívali). Akýkoľvek ďalší
OAD bol vysadený.
Na konci run-in obdobia boli pacienti s hodnotou HbA1c v rozmedzí 7 a 10% , FPG ≤7,77 mmol/l a dennou dávkou inzulínu glargín 20 až 50 jednotiek randomizovaní buď na liek Suliqua (n=367) alebo inzulín glargín (n=369).

Táto populácia s diabetom 2.typu mala nasledujúce charakteristiky: priemerný vek bol 60,0 rokov s prevahou (56,3%) veku od 50 do 64 rokov a 53,3 percent boli ženy. Priemerná východisková hodnota BMI bola 31,1 kg/m2 pričom 57,3% pacientov malo BMI ≥30 kg/m2. Priemerné trvanie diabetu bolo približne 12 rokov a priemerná dĺžka predchádzajúcej liečby bazálnym inzulínom bola približne
3 roky. Pri skrínovaní 64,4% pacientov dostávalo inzulín glargín ako bazálny inzulín a 95,0%
dostávalo súbežne aspoň jeden OAD.
V týždni  30 preukázala Suliqua štatisticky významné zlepšenie hodnoty HbA1c (p-hodnota <0,0001)
oproti inzulínu glargín.
Ďalšie koncové ukazovatele v štúdii sú uvedené v tabuľke a na obrázku nižšie.

Výsledky v týždni 30 - štúdia diabetu 2.typu nekontrolovaná bazálnym inzulínom mITT populácia
Suliqua inzulín glargín

počet subjektov (mITT) 366 365

HbA1c (%)


východisková hodnota (priemer; po run-in fáze) 8,1 8,1
koniec liečby (priemer) 6,9 7,5

zmena LS z východiskovej hodnoty (priemer) -1,1 -0,6

rozdiel oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
pacienti [v (%)] ktorí dosiahli hodnotu HbA1c <7%
v týždni 30*
glykémia v plazme nalačno (mmol/l)


-0,5
[-0,6 -0,4] (<0,0001)
201 (54,9%) 108 (29,6%)

východisková hodnota (priemer) 7,33 7,32 koniec štúdie (priemer) 6,78 6,69 zmena LS oproti východiskovej hodnote (priemer) -0,35 -0,46

rozdiel oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti]
PPG po 2 hodinách (mmol/l)*

0,11
(-0,21 až 0,43)

východisková hodnota (priemer) 14,85 14,97
koniec štúdie (priemer) 9,91 13,41
zmena LS oproti východiskovej hodnote (priemer) -4,72 -1,39

rozdiel LS oproti inzulínu glargín (priemer)
[95%CI]
priemerná hmotnosť (kg)

-3,33
(-3,89 až -2,77)

východisková hodnota (priemer) 87,8 87,1
zmena LS oproti východiskovej hodnote (priemer) -0,7 0,7

porovnanie oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
počet (%) pacientov, ktorí dosiahli HbA1c< 7,0% a ktorí nemali žiadny prírastok hmotnosti v týždni 30





125 (34,2%)

-1,4
[-1,8 až -0,9] (<0,0001)





49 (13,4%)

proporčný rozdiel oproti inzulínu glargín
[95% interval spoľahlivosti] (p-hodnota)
denná dávka inzulínu glargín


20,8
[15,0 až 26,7] (<0,0001)

východisková hodnota (priemer) 35,0 35,2 koncový ukazovateľ (priemer) 46,7 46,7 zmena LS dávky inzulínu v týždni 30 (priemer) 10,6 10,9
*Nezahrnuté v predšpecifikovanej procedúre step-down
**PPG po 2 hodinách mínus hodnota glykémie pred jedlom

O brázok -  Priemerná hodnota HbA1c(%) na začiatku skríningu, v bode randomizácie a v každom časovom bode (ukončujúcom) a v týždni 30 - mITT populácia



li ečba
























týždeň



Štúdiesozameranímnakardiovaskulárnevýsledky

Kardiovaskulárna bezpečnosť inzulínu glargín a lixisenatidu sa stanovovala v klinických štúdiách
ORIGIN a ELIXA v uvedenom poradí. S liekom Suliqua sa klinická štúdia so špecifickým zameraním na kardiovaskulárne výsledky neuskutočnila.

Inzulín glargín
Klinická štúdia Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention (t.j. ORIGIN) bola otvorená, randomizovaná štúdia s 12 537 pacientami, ktorá porovnávala LANTUS so štandardnou liečbou, pokiaľ ide o čas do prvého výskytu závažnej nežiaducej kardiovaskulárnej udalosti (MACE). MACE bola udalosť definovaná ako kompozitná z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody. Medián trvania follow-up štúdie bol 6,2 rokov. V štúdii ORIGIN bol výskyt MACE pri Lantuse a štandardnej liečbe podobný [Hazard Ratio (95% CI) pre MACE; 1,02 (0,94; 1,11)].

Lixisenatid
Štúdia ELIXA bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multinárodná štúdia, ktorá vyhodnocovala kardiovaskulárne (KV) výsledky počas liečby lixisenatidom u pacientov (n=6068) s diabetom mellitus 2.typu s nedávno prekonaným akútnym koronárnym syndrómom. Primárny kompozitný koncový ukazovateľ bezpečnosti bol čas do prvého výskytu ktorejkoľvek z týchto udalostí: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia kvôli nestabilnej angíne. Priemerné trvanie follow-up štúdie bolo 25,8 mesiacov v skupine s lixisenatidom a 25,7 mesiacov v skupine s placebom.

Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol podobný v skupine s lixisenatidom (13,4%) a v skupine s placebom (13,2%): hazard ratio (HR) pre lixisenatid oproti placebo bol 1,017 s pridruženým
2-stranným 95% intervalom spoľahlivosti (CI) od 0,886 do 1,168. Pediatrickápopulácia

Európska lieková agentúra schválila výnimku týkajúcu sa povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Suliqua vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu diabetu mellitus 2.typu (informácie o používaní v pediatrickej populácii sú v časti 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pomer inzulín glargín/lixisenatid nemá žiadny významný vplyv na PK inzulínu glargín a lixisenatidu v
lieku Suliqua.

Po subkutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid pacientom s diabetom 1.typu inzulín glargín neprejavil žiadne badateľné zvýšenie maxima. Expozícia inzulínu glargín po podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid bola 86-88 % v porovnaní s podaním separátnych injekcií inzulínu glargín a lixisenatidu. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky relevantný.

Po subkutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid pacientom s diabetom 1.typu bol medián tmax lixisenatidu v rozsahu od 2,5 do 3,0 hodín. AUC bola porovnateľná, pričom bol malý pokles v Cmax lixisenatidu o 22-34% v porovnaní so separátnym podaním inzulínu glargín a lixisenatidu, ktorý nie je pravdepodobne klinicky významný.

Nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely v rýchlosti absorpcie, či sa lixisenatid ako monoterapia podáva subkutánne do brucha, deltového svalu alebo do stehna.

Distribúcia

Lixisenatid má nízky stupeň (55%) väzbovosti na humánne proteíny. Zdanlivý distribučný objem
lixisenatidu po subklutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid (Vz/F) je približne 100 l. Zdanlivý distribučný objem inzulínu glargín po subklutánnom podaní kombinácie inzulín glargín/lixisenatid (Vss/F) je približne 1700 l.

Biotransformácia aeliminácia


Štúdia so zameraním na metabolizmus u diabetických pacientov, ktorí dostávali inzulín glargín
samotný ukázala, že inzulín glargín sa rýchlo metabolizuje v uhlíkovom zakončení beta reťazca za vzniku dvoch aktívnych metabolitov M1 (21A-Gly-inzulín) a M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulín). Hlavná cirkulujúca zlúčenina v plazme je metabolit M1. Farmakokinetické a farmakodynamické výsledky uvádzajú, že účinok inzulínu glargín podaného subkutánnou injekciou je v zásade založený na expozícii M1.

Lixisenatid je peptid a ako taký sa eliminuje glomerulárnou filtráciou, potom podlieha tubulárnej reabsorpcii a následnej metabolickej degradácii, pričom vznikajú menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré sa opäť stávajú súčasťou metabolizmu proteínov. Po podaní viacerých dávok pacientom s diabetom 2.typu bol priemerný terminálny polčas približne 3 hodiny a priemerný zdanlivý klírens (CL/F) približne 35 l/h.

Špeciálne skupinypacientov

Porucha funkcie obličiek
U subjektov s miernou (klírens kreatinínu počítaný podľa Cockcroft-Gaultovho vzorca 60-90 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30-60 ml/min) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min) bola AUC lixisenatidu zvýšená o 46%, 51% a 87%, v uvedenom poradí.

Inzulín glargín sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie obličiek môžu byť nároky na inzulín znížené z dôvodu zníženého inzulínového metabolizmu.

Porucha funkcie pečene
Vzhľadom k tomu, že lixisenatid sa primárne vylučuje obličkami, neuskutočnila sa žiadna farmakokinetická štúdia u pacientov s akútnou alebo chronickou poruchou funkcie pečene. Predpokladá sa, že poškodenie pečene nemá vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.
Inzulín glargín sa u diabetických pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmal. U pacientov s poruchou funkcie pečene môžu byť nároky na inzulín znížené z dôvodu zníženého inzulínového metabolizmu.

Vek, rasa, pohlavie a telesná hmotnosť
Inzulín glargín
Vplyv veku, rasy a pohlavia na farmakokinetiku inzulínu glargín sa neskúmal. V kontrolovaných klinických štúdiách s inzulínom glargín (100 jednotiek/ml) u dospelých sa analýzou podskupín na základe veku, rasy a pohlavia nezistili žiadne rozdiely týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti.

Lixisenatid
Vek nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Vo farmakokinetickej štúdii u nediabetikov viedlo podanie 20 mcg lixisenatidu v staršej populácii (11 ľudí vo veku od 65 do
74 rokov a 7 ľudí nad 75 rokov) k priemernému zvýšeniu AUC lixisenatidu o 29 % v porovnaní s 18 účastníkmi štúdie vo veku od 18 do 45 rokov, čo je pravdepodobne spôsobené zníženou funkciou obličiek v staršej populácii.

Z farmakokinetických štúdií, ktoré boli vykonané u kaukazskej, japonskej a čínskej populácie, vyplýva, že etnický pôvod nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.
Pohlavie nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Telesná hmotnosť nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na AUC lixisenatidu. Imunogenicita

Pri prítomnosti protilátok proti lixisenatidu bola expozícia lixisenatidu a variabilita expozície výrazne
zvýšená a to bez ohľadu na hladinu dávky.

Pediatrická populácia
U detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli vykonané s liekom Suliqua žiadne štúdie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou inzulín glargín a lixisenatid neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by vyhodnocovali toxicitu opakovanej dávky, karcinogenézu, genotoxicitu alebo reprodukčnú toxicitu.

Inzulín glargín
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lixisenatid
V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní boli u laboratórnych potkanov a myší pozorované neletálne karcinómy tyroidných C-buniek, kde sa považoval za ich príčinu negenotoxický mechanizmus sprostredkovaný GLP-1 receptorom, na ktorý sú hlodavce zvlášť citlivé. Hyperplázia C- buniek a adenóm sa pozorovali pri akejkoľvek dávke u potkanov a dávku bez efektu (no observed adverse effect level, NOAEL) nebolo možné stanoviť. U myší sa tieto účinky vyskytovali pri expozícii viac ako 9,3 násobne prevyšujúcej expozíciu humánnych terapeutických dávok. Karcinóm C-buniek

sa u myší nepozoroval a u potkanov sa C-bunkový karcinóm vyskytol pri expozícii zodpovedajúcej expozícii približne 900-násobku humánnej terapeutickej dávky.
V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní u myší sa zaznamenali 3 prípady adenokarcinómu endometria v skupine liečenej strednou dávkou so štatisticky významným zvýšením, čo zodpovedá 97-násobnej expozícii. Nebol preukázaný žiadny účinok súvisiaci s liečbou.

Štúdie na zvieratách neodhalili priamy negatívny vplyv na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov. U psov liečených lixisenatidom sa pozorovali reverzibilné testikulárne a epididymálne lézie. U zdravých mužov sa nepozoroval žiadny súvisiaci účinok na spermatogenézu.
V štúdiách so zameraním na embryo-fetálny vývoj sa pozorovali malformácie, retardácia rastu, retardácia osifikácie a defekty skeletu u potkanov pri všetkých dávkach (5-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) a u králikov pri vysokých dávkach (32-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) lixisenatidu. U obidvoch druhov sa pozorovala mierna maternálna toxicita pozostávajúca z nízkeho príjmu potravy a zníženej telesnej hmotnosti. Neonatálny rast u samcov potkanov vystavených vysokým dávkam lixisenatidu v neskorých fázach gestácie a v období laktácie bol spomalený a mierne sa zvýšila úmrtnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glycerol (85 percent)
metionín metakrezol chlorid zinočnatý
koncentrovaná kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
roztok hydroxidu sodného (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov.

Čas použiteľnosti po prvom použití pera: 28 dní

Prepoužívanéperá
Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v chladničke. Neuchovávajte v mrazničke. Neuchovávajte s nasadenou ihlou.
Uchovávajte pero tak, aby bolo chránené pred priamym teplom alebo priamym svetlom. Uzáver pera sa musí po každej injekcii nasadiť naspäť na pero na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nepoužívané perá

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke ani nedávajte blízko mraziaceho boxu alebo mraziacej vložky. Naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom použití pera, pozri časť 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň z bezfarebného skla typu I s čiernym piestom (bromobutylová guma) a prírubovým viečkom (hliník) s vloženými tesniacimi diskami (bromobutylová guma na strane smerom k lieku a polyizoprén z vonkajšej strany) obsahujúca 3 ml roztoku. Každá náplň je zaplombovaná do jednorazového pera.

Ihly nie sú súčasťou balenia.

Dostupné sú balenia po 3, 5 a 10 naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred prvým použitím sa pero musí vybrať z chladničky a uchovávať pri teplote do 25°C počas 1 až 2
hodín.

Pred použitím sa musí skontrolovať náplň. Môže sa použiť len ak je roztok číry, bezfarebný, bez viditeľných tuhých častíc a len ak má konzistenciu podobnú vode.

Suliqua sa nesmie miešať so žiadnym iným inzulínom a nesmie sa ani riediť. Miešanie alebo riedenie môže zmeniť jeho čas/profil účinku a miešanie môže spôsobiť precipitáciu.

Pred každým použitím sa musí vždy nasadiť nová ihla. Ihly sa nesmú používať opakovane. Po každej injekcii musí pacient ihlu zlikvidovať.

Ak sa stane, že ihla je zablokovaná, pacient sa musí riadiť pokynmi uvedenými v návode na používanie, ktorý je priložený ku každej písomnej informácii pre používateľa.

Prázdne perá sa nesmú používať opakovane a musia byť náležite zlikvidované.
Aby sa zabránilo možným prenosným ochoreniam, musí každé pero používať len jeden pacient.

Pred každou injekciou sa musí skontrolovať označenie na pere, aby sa zabránilo zámene lieku Suliqua s inými injekčnými antidiabetikami vrátane zámeny dvoch odlišných pier Suliqua (pozri časť 4.4).

Pred používaním lieku Suliqua je potrebné dôkladne preštudovať návod na používanie, ktorý je súčasťou písomnej informácie pre používateľa.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
75008 Paríž
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/16/1157/001
EU/1/16/1157/002
EU/1/16/1157/003
EU/1/16/1157/004
EU/1/16/1157/005
EU/1/16/1157/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. január 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu