STRENSIQ 40 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 12x1 ml/40 mg (liek.inj.skl.)

Spôsob podávania
Strensiq je určený len na subkutánne podanie. Nie je určený na intravenóznu alebo intramuskulárnu
injekciu. Maximálny objem lieku na injekciu nemá presiahnuť 1 ml. Ak je požadovaný objem viac ako
1 ml, môže sa podať niekoľko injekcií v rovnaký čas.

Strensiq sa má podávať sterilnými jednorazovými striekačkami a injekčnými ihlami. Striekačky majú mať dostatočne malý objem na to, aby mohla byť predpísaná dávka natiahnutá z injekčnej liekovky
s primeranou presnosťou.

Miesta injekcií je potrebné striedať a starostlivo sledovať prejavy prípadných reakcií (pozri časť 4.4).

Pacienti si môžu injekcie aplikovať sami len v prípade, že boli riadne vyškolení o spôsobe podania. Pre zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Precitlivenosť
Precitlivelosť, anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie sa u asfotázy alfa nepozorovali v žiadnej z klinických štúdií. Závažné alergické reakcie z precitlivenosti sú možné, vrátane urtikárie, dýchavičnosti a/alebo kardiovaskulárneho kolapsu. Ak sa objavia tieto reakcie, odporúča sa okamžité prerušenie liečby a zahájenie primeranej liečby. Je potrebné dodržiavať aktuálne lekárske štandardy pre akútnu liečbu. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s hladinou protilátok proti asfotáze alfa.
Okrem toho sa pri podaní asfotázy alfa u pacientov s potvrdenou pozitivitou protilátok proti lieku nepreukázali žiadne prejavy precitlivenosti alebo tachyfylaxie.

Reakcie na injekcie
Podanie asfotázy alfa môže mať za následok lokálne reakcie v mieste vpichu (vrátane, ale nielen,
erytém, vyrážka, zmena sfarbenia, pruritus, bolesť, papula, nodulus, atrofia),definované ako súvisiace nežiaduce udalosti, ktoré sa objavujú počas podania injekcie alebo až do konca dňa podania injekcie (pozri časť 4.8). Striedanie miesta vpichu zvyčajne pomáha účinne zvládať výskyt týchto reakcií. Tieto reakcie sa vačšinou hodnotili ako nezávažné, mierne až stredne závažné a samovoľne odozneli.
U každého pacienta, u ktorého dôjde k závažným reakciám na injekciu, sa má podanie Strensiqu
prerušiť a má mu byť podaná vhodná liečba.

Kraniosynostóza
V klinických štúdiách s asfotázou alfa boli ako nežiaduce udalosti hlásené prípady kraniosynostózy
(spojené so zvýšeným intrakraniálnym tlakom), vrátane zhoršenia už existujúcej kraniosynostózy,
u pacientov s hypofosfatáziou vo veku ˂ 5 rokov. Pre stanovenie kauzálneho vzťahu medzi expozíciou Strensiqu a progresiou kraniosynostózy neexistuje dostatočné množstvo údajov. Kraniosynostóza ako manifestácia hypofosfatázie je dokumentovaná v publikovanej literatúre a objavila sa u 61,3 % pacientov medzi narodením a vekom 5 rokov v štúdii prirodzenej anamnézy u neliečených pacientov s infantilným nástupom hypofosfatázie. Kraniosynostóza môže viesť ku zvýšenému intrakraniálnemu tlaku. U pacientov s hypofosfatáziou vo veku menej ako 5 rokov sa odporúča periodické
monitorovanie (vrátane fundoskopie kvôli prejavom papiloedému) a okamžitá intervencia kvôli zvýšenému intrakraniálnemu tlaku.

Ektopická kalcifikácia
V klinických štúdiách s asfotázou alfa boli u pacientov s hypofosfatáziou hlásené očná (konjunktiválna a korneálna) kalcifikácia a nefrokalcinóza. Pre stanovenie kauzálneho vzťahu medzi expozíciou Strensiqu a ektopickou kalcifikáciou neexistuje dostatočné množstvo údajov. Očná (konjunktiválna a korneálna) kalcifikácia a nefrokalcinóza ako manifestácie hypofosfatázie sú dokumentované v publikovanej literatúre. Nefrokalcinóza sa objavila u 51,6 % pacientov medzi

narodením a vekom 5 rokov v štúdii prirodzenej anamnézy u neliečených pacientov s hypofosfatáziou s infantilným nástupom. U pacientov s hypofosfatáziou sa odporúča periodické očné vyšetrenie
a ultrazvuk obličiek.

Sérový parathormón a vápnik
Koncentrácia sérového parathormónu u pacientov s hypofosfatáziou sa môže po podaní asfotázy alfa zvyšovať a to najvýraznejšie počas prvých 12 týždňov liečby. U pacientov liečených asfotázou alfa sa odporúča monitorovať hladiny sérového parathormónu a vápnika. Môže byť potrebná suplementácia vápnika a perorálne podaného vitamínu D. Pozri časť 5.1.

Neprimeraný nárast hmotnosti
U pacientov sa môže prejaviť neprimerané zvýšenie hmotnosti. Odporúča sa diétny dohľad.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

S asfotázou alfa sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Na základe jej štruktúry a farmakokinetiky
je nepravdepodobné, že asfotáza alfa ovplyvňuje metabolizmus súvisiaci s cytochrómom P-450.

Asfotáza alfa obsahuje katalytickú doménu tkanivovo nešpecifickej alkalickej fosfatázy. Podávanie asfotázy alfa bude interferovať s rutinným meraním sérovej alkalickej fosfatázy nemocničného laboratória s následkom zmeny merania aktivity sérovej alkalickej fosfatázy na niekoľko tisíc jednotiek na liter. Výsledky aktivity asfotázy alfa nesmú byť interpretované ako rovnaké meranie aktivity sérovej alkalickej fosfatázy z dôvodu rozdielov vo vlastnostiach enzýmov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití asfotázy alfa u gravidných žien.
Po opakovanom subkutánnom podaní gravidným myšiam v terapeutickom dávkovom rozmedzí
(˃ 0,5 mg/kg) boli hladiny asfotázy alfa kvantifikovateľné u plodov pri všetkých testovaných dávkach, čo naznačuje transplacentárny prenos asfotázy alfa. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Asfotáza alfa sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien
vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie
Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní asfotázy alfa do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Dojčenie má byť počas liečby asfotázou alfa ukončené.

Fertilita
Boli vykonané predklinické štúdie fertility a nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu a embryofetálny vývoj.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Strensiq nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli reakcie v mieste vpichu a nežiaduce reakcie spojené s injekciou. Väčšina z týchto reakcií bola nezávažná, miernej až strednej intenzity. Závažné s injekciou
spojené reakcie boli hlásené u 2 pacientov bez prerušenia liečby asfotázou alfa: u 1 pacienta

s infantilným nástupom hypofosfatázie boli zaznamenané horúčka a zimnica, a u 1 pacienta
s juvenilným nástupom hypofosfatázie boli zaznamenané orálna hypestézia, bolesť v končatinách,
zimnica a bolesť hlavy.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách u 71 pacientov (vo veku 1 deň
až 66 rokov). Nežiaduce reakcie asfotázy alfa sú uvedené podla triedy orgánových systémov
a preferovaného názvu s vyjadrením frekvencie podľa konvencií MedDRA: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov Kategória frekvencie Nežiaduce reakcie Infekcie a nákazy časté Celulitída v mieste vpichu Poruchy krvi a lymfatického systému časté Zvýšený sklon k tvorbe podliatin Poruchy nervového systému veľmi časté Bolesť hlavy Poruchy ciev časté Návaly tepla Poruchy gastrointestinálneho traktu časté Orálna hypestézia Nauzea Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté Erytém časté Lipohypertrofia Cutis Laxa Zmena sfarbenia kože vrátane hypopigmentácie Poruchy kože (natiahnutá koža) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva veľmi časté Bolesť v končatine časté Myalgia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania veľmi časté Reakcie v mieste vpichu1 Horúčka Podráždenosť časté Zimnica Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu veľmi časté Kontúzia časté Jazva

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov s hypofosfatáziou (vo veku 1 deň až 66 rokov)


































1-  Preferované názvy považované za reakcie v mieste vpichu sú uvedené v časti nižšie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie v mieste vpichu
Reakcie v mieste vpichu (vrátane erytému v mieste vpichu, zmeny sfarbenia, bolesti, svrbenia,
makuly, opuchu, podliatín, hypertrofie, zdurenia, reakcie, atrofie, nodulu, vyrážky, papuly, hematómu, zápalu, urtikárie, pocitu tepla, krvácania, celulitídy a rezistencie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované asi u 73 % pacientov v klinických štúdiách. Frekvencia reakcií v mieste vpichu bola
vyššia u pacientov s hypofosfatáziou s juvenilným nástupom a u pacientov, ktorým boli aplikované injekcie 6-krát/týždeň (v porovnaní s podaním 3-krát/týždeň). Väčšina reakcií v mieste vpichu bola
mierna a samovoľne odznela, a žiadna nebola hlásená ako závažný nežiaduca udalosť. U dvoch pacientov došlo k reakciám v mieste vpichu, ktoré viedli k zníženiu dávky asfotázy alfa.
U jedného zo 71 pacientov liečených v klinických štúdiách došlo ku závažnej reakcii v mieste vpichu,
a to ku zmene sfarbenia, čo viedlo k prerušeniu liečby.

I m unogenicita
Potenciál vyvolať imunogenicitu existuje. Zo 69 pacientov s hypofosfatáziou zaradených v klinických štúdiách, u ktorých sa získali údaje v ďalšom priebehu štúdie (post-baseline), sa u 56 (81,2 %) zistili pozitívne testy na prítomnosť protilátok proti lieku v určitom časovom odstupe po liečbe Strensiqom. Z týchto 56 pacientov, sa u 25 (44,6 %) tiež preukázala prítomnosť neutralizujúcich protilátok. Protilátková odpoveď (s alebo bez prítomnosti neutralizujúcich protilátok) mala časovo premenný charakter. Vývoj protilátok nepreukázal vplyv na klinickú účinnosť alebo bezpečnosť (pozri časť 5.2).

V klinických štúdiách sa nepozoroval žiaden trend v nežiaducich udalostiach na základe hladín protilátok. Okrem toho sa u pacientov, u ktorých bola potvrdená pozitivita protilátok, nepreukázali žiadne prejavy precitlivenosti alebo tachyfylaxie po subkutánnom podaní asfotázy alfa.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním asfotázou alfa. Pre zvládnutie nežiaducich reakcií pozri
časti 4.4 a 4.8.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: <zatiaľ nepridelený>, ATC kód: <zatiaľ nepridelený>

Asfotáza alfa je ľudský rekombinantný tkanivovo nešpecifický fúzny proteín Fc- dekaaspartátu alkalickej fosfatázy, ktorý je exprimovaný vo vytvorenej bunkovej línii ovária čínskeho škrečka. Asfotáza alfa je solubilný glykoproteín tvorený z dvoch identických polypeptidových retezcov, každý s dľžkou 726 aminokyslín vytvorený z (i) katalytickej domény ľudskej tkanivovo nešpecifickej alkalickej fosfatázy, (ii) Fc domény ľudského imunoglobulínu G1 a (iii) peptidovej domény dekaaspartátu.

Hypofosfatázia
Hypofosfatázia je zriedkavá, závažná, potenciálne fatálna, genetická porucha spôsobená mutáciou
(mutáciami), ktorá má za následok stratu funkcie v géne kódujúcom tkanivovo nešpecifickú alkalickú fosfatázu. Hypofosfatázia je spojená s mnohopočetnými kostnými prejavmi vrátane
rachitídy/osteomalácie, zmeneného metabolizmu vápnika a fosfátu, poruchami rastu a mobility,
s respiračnými poruchami, ktoré môžu vyžadovať ventiláciu, a záchvatmi reagujúcimi na vitamín B6.

Mechanizmusúčinku
Asfotáza alfa, ľudský rekombinantný tkanivovo nešpecifický fúzny proteín Fc- dekaaspartátu alkalickej fosfatázy, podporuje mineralizáciu skeletu u pacientov s hypofosfatáziou.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Štúdia ENB-006-09/ENB-008-10
Štúdia ENB-006-09/ENB-008-10 bola otvorená, nerandomizovaná štúdia. Bolo zaradených
13 pacientov. 5 pacientov vykazovalo hypofosfatáziu do 6 mesiacov veku a 8 pacientov po
6 mesiacoch veku. Vek pri zaradení do štúdie bol v rozmedzí 6 až 12 rokov. 12 pacienti neprerušili štúdiu. Štúdia použila historické kontrolné skupiny z rovnakého centra ako u pacientov, ktorí dostávali
asfotázu alfa a ktorí boli predmetom podobného protokolu klinického managementu.

Ú činky asfotázy a lf a na vzhľad röntgenových snímkov
Vyškolení rádiológovia vyhodnocovali východiskové röntgenové snímky zápästí a kolien pred a po zahájení štúdie, pre nasledujúce prejavy: viditeľné fyzálne rozšírenie, metafyzálny flaring, nepravidelnosti dočasnej zóny kalcifikácie, metafyzálne prejasnenia, metadiafyzálna skleróza, osteopénia, "popcorn" kalcifikácie v metadiafýze, demineralizácia distálnej metafýzy, transverzálne subfyzeálne prúžky prejasnenia a jazyky prejasnenia. Zmeny na röntgenových snímkach oproti východiskovému stavu sa potom hodnotili pomocou škály pre globálne rádiologicke hodnotenie zmeny (Radiographic Global Impression of Change rating scale ) takto: -3 = ťažké zhoršenie,'
-2 = mierne zhoršenie, -1 = minimálne zhoršenie, 0 = bez zmeny, + 1 = minimálne liečenie,
+ 2 = značné liečenie, + 3 = takmer úplné alebo úplné vyliečenie. Pacienti, ktorí dostávali asfotázu alfa
sa presunuli do skóre 2 a 3 v priebehu prvých 6 mesiacov expozície a toto trvalo s pokračovaním liečby. Historické kontrolné skupiny nepreukázali zmeny v priebehu času.

Biopsia kosti
Tetracyklín na značenie kostí bol podávaný v dvoch 3-dňový cykloch (od seba oddelených 14-dňovým
intervalom) pred prevedením kostnej biopsie. Kostné biopsie boli získané štandardným postupom cez hrebeň bedrovej kosti. Histologická analýza biopsií použila softvér Osteomeasure (Osteometrics, USA). Názvoslovie, značky a jednotky podľa odporúčania spoločnosti American Society for Bone and Mineral Research. U 10 pacientov v sade podľa protokolu (okrem tých pacientov, ktorým bol podaný vitamín D perorálne medzi začiatkom a 24. týždňom), ktorí podstúpili biopsiu bedrovej kosti (cez hrebeň bedrovej kosti) pred a po obdŕžaní asfotázy alfa:
- Priemerná (SD) šírka osteoidu bola 12,8 (3,5) µm na začiatku a 9,5 (5,1) µm v 24. týždni
- Priemerný (SD) objem osteoidu / objem kostí bol 11,8 (5,9)% na začiatku a 8,6 (7,2)% v 24.
týždni.
- Priemerný (SD) mineralizáčný lag-čas bol 93 (70) dní na začiatku a 119 (225) dní v 24. týždni.

Vzrast
Výška, váha a obvod hlavy boli vynesené na rastové grafy (séria percentilových kriviek, ktoré ilustrujú distribúciu) dostupné z centra pre kontrolu a prevenciu chorôb, Centers for Disease Control and Prevention, USA. Tieto referenčné údaje boli čerpané z reprezentatívnej vzorky zdravých detí a nie sú špecifické pre deti so špeciálnymi potrebami zdravotnej starostlivosti: boli použité pri absencii vzrastových grafov detí s hypofosfatáziou.
U pacientov, ktorí dostávali asfotázu alfa: 9 z 13 pacientov vykazovalo trvalé, zjavné dohnanie výšky, ako ukazuje pohyb v priebehu času k vyššiemu percentilu na CDC rastových krivkách.
3 z 13 pacientov nevykazovali zjavné dohnanie výšky a 1 pacient nemal dostatok údajov pre
posúdenie. Vývoj podľa Tannerovej stupnice sa javil ako primeraný.
Po dobu pozorovania priebežných historických kontrol: 1 z 16 pacientov vykazoval zjavné dohnanie výšky, 12 z 16 pacientov nevykazovali zjavné dohnanie výšky a údaje sú nepresvedčivé
u 3 z 16 pacientov.
Niektorí pacienti vyžadovali doplnok vitamínu D perorálne v priebehu štúdie (pozri časti 4.4 a 4.8). Štúdia ENB-002-08/ENB-003-08
Štúdia ENB-002-08/ENB-003-08 bola otvorená, nerandomizovaná, nekontrolovaná štúdia.
11 pacientov bolo zaradených a 9 neprerušilo štúdiu. Nástup hypofosfatázie bol do 6 mesiacov veku u všetkých pacientov. Vek zahrnutia do štúdie bol rozmedzí 0,5 až 35 mesiacov
7 z 11 pacientov v plnej analýze setu dosiahlo skóre (Radiographic Global Impression of Change
score) +2 v 24. týždni v porovnaní s východiskovými röntgenovými snímkami. 5 z 11 subjektov vykazovalo zjavné dohnanie vzrastu. Fluktuácia výškového prírastku bola zrejmá a môže odrážať závažnejšie ochorenie a vyššiu mieru chorobnosti u týchto mladších pacientov.

Štúdia ENB-009-10
Štúdia ENB-009-10 bola otvorená, nerandomizovaná štúdia. 19 pacientov bolo zaradených
a 18 neprerušilo štúdiu. 4 pacienti vykazovali hypofosfatáziu do 6 mesiacov veku, 12 pacientov po
6 mesiacoch ale pred 18. rokom veku a 2 pacienti po 18. roku veku. Vek nástupu nebol známy u jedného pacienta. Vek pri začleňovaní do štúdie bol od 13 do 66 rokov.

Dospievajúci (a dospelí) pacienti nevykazovali v tejto štúdii zjavné zväčšenie výšky. Pacienti podstúpili biopsiu bedrovej kosti (cez hrebeň bedrovej kosti) buď ako súčasť kontrolnej skupiny, alebo pred expozíciou a po expozícii asfotázou alfa:
-  Kontrolná skupina, štandardná starostlivosť (5 hodnotených pacientov): priemerný (SD)
mineralizáčný lag-čas bol 226 (248) dní na začiatku a 304 (211) dní v 24. týždni.
-  0,3 mg/kg/deň skupina asfotázy alfa (4 hodnotených pacientov): priemerný (SD) mineralizačný
lag-čas bol 1236 (1468) dní na začiatku a 328 (200) dní v 48. týždni.
-  0,5 mg/kg/deň skupina asfotázy alfa (5 hodnotených pacientov): priemerný (SD) mineralizačný
lag-čas bol 257 (146) dní na začiatku a 130 (142) dní v 48. týždni.
Po 48. týždňoch boli všetci pacienti prevedení na odporúčanú dávku 1,0 mg/kg/deň.

Ventilačnápodpora
V štúdiách ENB-002-08/ENB-003-08 (11 pacientov) a ENB-010-10 (26 pacientov), obidve otvorené, nerandomizované, nekontrolované štúdie u pacientov vo veku 0,1 až 310 týždňov na začiatku,
21 z 37 pacientov vyžadovalo ventilačnú podporu:
∙ 14 pacientov vyžadovalo invazívnu ventilačnú podporu (intubáciu alebo tracheostómiu) na
začiatku (jeden mal krátke obdobie neinvazívnej ventilácie na začiatku pred transferom).
- 7 pacientov bolo odstavených od ventilácie (čas ventilácie od 24 do 168 týždňov), všetci dosiahli skóre RGI-C≥2
- 3 pacienti pokračovali s ventilačnou podporou, skóre RGI-C ≤2
- 3 pacienti zomreli počas ventilačnej podpory
- 1 pacient stiahol súhlas
∙ 7 pacienti začali s neinvazívnou ventiláciou (BiPAP alebo CPAP) po úvode (2 pacienti
vyžadovali krátku invazívnu ventilačnú podporu).
- 5 pacientov bolo odstavených od ventilácie (čas ventilácie od 4 týždňov do
48 týždňov)
- 2 pacienti zomreli
Prirodzená anamnéza u neliečených pediatrických pacientov s hypofosfatáziou naznačuje vysokú mortalitu prípade, ak je potrebná ventilácia.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Strensiqom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s hypofosfatáziou (informácie o použití u detí, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu
ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika asfotázy alfa bola zhodnotená v jedno-mesačnej, multicentrickej, otvorenej štúdii, so
stupňujúcou sa dávkou u dospelých s hypofosfatáziou. Kohorta 1 (n=3) štúdie dostávala asfotázu alfa
3 mg/kg intravenózne prvý týždeň, nasledovanú 3 dávkami 1 mg/kg subkutánne v týždňových
intervaloch od 2. do 4. týždňa. Kohorta 2 (n=3) dostávala asfotázu alfa 3 mg/kg intravenózne prvý
týždeň, nasledovanú 3 dávkami 2 mg/kg subkutánne v týždňových intervaloch od 2. do 4. týždňa. Po
1,08 hodín trvajúcej intravenóznej infúzii v dávke 3 mg/kg sa medián času (Tmax) pohyboval v rozmedzí 1,25 až 1,50 hodín a stredná (SD) Cmax sa pohybovala medzi 42 694 (8 443)
a 46 890 (6 635) U/l v hodnotených kohortách. Absolútna biologická dostupnosť po prvom a treťom
subkutánnom podaní sa pohybovala v rozmedzí od 45,8 % do 98,4 % s mediánom Tmax pohybujúcom sa v rozmedzí 24,2 až 48,1 hodín. Po týždňovom subkutánnom podávaní dávky 1 mg/kg v kohorte 1 bola stredná (SD) AUC počas intervalu medzi dávkami (AUCτ) 66 034 (19 241) a 40 444 (N=1) U*h/l po prvej a tretej dávke, v uvedenom poradí. Po týždňovom subkutánnom podávaní dávky 2 mg/kg
v kohorte 2 bola stredná (SD) AUCτ 138 595 (6 958) a 136 109 (41 875) po prvej a tretej dávke, v uvedenom poradí.

Farmakokinetické údaje zo všetkých klinických štúdií s asfotázou alfa sa analyzovali použitím metód populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetické premenné charakterizované analýzou populačnej farmakokinetiky predstavujú celkovú populáciu pacientov s hypofosfatáziou vo vekovom rozmedzí
1 deň až 66 rokov, subkutánne dávky až do 28 mg/kg/týždeň a rozmedzie nástupu ochorenia v kohortách. Na začiatku bolo dvadsaťpäť percent (15 zo 60) z celkovej populácie pacientov dospelých (>18 rokov). Absolútna biologická dostupnosť a miera absorpcie po subkutánnom podaní boli odhadované na 0,602 (95 % CI: 0,567; 0,638) alebo 60,2 % a 0,572 (95 % CI: 0,338; 0,967)/deň alebo 57,2 %,v uvedenom poradí. Odhadovaný centrálny a periférny distribučný objem pre pacienta
s telesnou hmotnosťou 70 kg (a 95 % CI) bol 5,66 l (2,76; 11,6) a 44,8 l (33,2; 60,5), v uvedenom poradí. Vonkajšie faktory ovplyvňujúce farmakokinetické expozície asfotázy alfa boli špecifická aktivita formulácie a celkový obsah kyseliny sialovej. Priemerný ± SD eliminačný polčas po subkutánnom podaní bol 2,28 ± 0,58 dní.

Linearita/nelinearita
Na základe výsledkov analýzy populačnej farmakokinetiky bolo vyvodené, že asfotáza alfa prejavuje lineárnu farmakokinetiku až do subkutánnych dávok 28 mg/kg/týždeň. Model určil, že telesná
hmotnosť ovplyvňuje klírens asfotázy alfa a parametre distribučného objemu. Predpokladá sa, že
farmakokinetické expozície sa zvyšujú s telesnou hmotnosťou. Vplyv imunogenicity na asfotázu alfa
sa mení v priebehu času v dôsledku časovo premenlivého charakteru imunogenicity a celkovo sa odhaduje, že znižuje farmakokinetické expozície o menej ako 20 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinickom testovaní bezpečnosti u potkanov sa nezaznamenali žiadne telesné systémovo-
špecifické nežiaduce účinky pri akejkoľvek dávke alebo spôsobe podania.

Od dávky a času závislé akútne reakcie na injekciu, ktoré boli prechodné a spontánne odzneli, sa zaznamenali u potkanov pri intravenóznych dávkach 1 až 180 mg/kg.

Ektopické kalcifikácie a reakcie v mieste vpichu sa pozorovali u opíc pri subkutánnom podávaní asfotázy alfa v denných dávkach až do 10 mg/kg počas 26 týždňov. Tieto účinky boli obmedzené na injekčné miesta a boli čiastočne alebo úplne reverzibilné. V žiadnych iných skúmaných tkanivách sa nepozoroval dôkaz ektopickej kalcifikácie.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak, u gravidných králikov, ktorým boli podávané intravenózne dávky asfotázy alfa až do
50 mg/kg/deň, boli až u 75 % zvierat zistené protiliekové protilátky, ktoré by mohli mať vplyv na detekciu reprodukčnej toxicity.

Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách pre zhodnotenie genotoxicity a karcinogénneho potenciálu asfotázy alfa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Vzhľadom k absencii štúdií kompatibility sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

15 mesiacov

Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného k použitiu bola preukázaná po dobu až 1 hodiny pri teplote medzi 23 °C a 27 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie pred podaním lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová gumená) a tesnením (hliník) s odklápacím uzáverom (polypropylénový)

Strensiq 40 mg/mlinjekčnýroztok
Naplnené objemy injekčných liekoviek sú: 0,3 ml; 0,45 ml; 0,7 ml a 1,0 ml.

Strensiq 100 mg/mlinjekčnýroztok
Naplnené objemy injekčných liekoviek sú: 0,8 ml.

Veľkosti balenia: škatule s 1 alebo 12 injekčnými liekovkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená iba na jednorazové použitie a má sa prepichnúť iba raz. Akýkoľvek
nepoužitý roztok v injekčnej liekovke sa má zlikvidovať.

Strensiq sa má podávať použitím sterilných jednorazových injekčných striekačiek a injekčných ihiel. Injekčné striekačky majú mať dostatočne malý objem na to, aby mohla byť predpísaná dávka natiahnutá z injekčnej liekovky s primeranou presnosťou. Majú sa použiť aseptické postupy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Alexion Europe SAS
1-15, Avenue Edouard Belin
92500 Rueil-Malmaison
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Strensiq 40 mg/mlinjekčnýroztok
EU/1/15/1015/001
EU/1/15/1015/002
EU/1/15/1015/005
EU/1/15/1015/006
EU/1/15/1015/007

EU/1/15/1015/008
EU/1/15/1015/009
EU/1/15/1015/010

Strensiq 100 mg/mlinjekčnýroztok
EU/1/15/1015/003
EU/1/15/1015/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu