SORAFENIB SANDOZ 400 MG tbl flm 84(3x28)x400 mg (blis.Al/OPA/Al/PVC-multibal.)

U niektorých pacientov užívajúcich warfarín počas liečby sorafenibom sa hlásili zriedkavé prípady krvácania alebo zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Pacienti súbežne užívajúci warfarín alebo fenprokumón majú byť pravidelne sledovaní kvôli zmenám protrombínového času,
INR alebo epizódam klinického krvácania (pozri časti 4.5 a 4.8).

Komplikácie prihojenírán

Nevykonali sa žiadne formálne klinické skúšania o účinku sorafenibu na hojenie rán. Z preventívnych
dôvodov sa odporúča dočasné prerušenie liečby sorafenibom u pacientov podrobujúcim sa veľkým chirurgickým zákrokom. Z hľadiska načasovania obnovenia liečby po veľkom chirurgickom zákroku sú obmedzené klinické skúsenosti. Rozhodnutie o obnovení liečby sorafenibom po veľkom chirurgickom zákroku má preto vychádzať z klinického posúdenia adekvátneho hojenia rán.

Starší pacienti

Hlásili sa prípady zlyhania obličiek. Má sa zvážiť sledovanie funkcie obličiek.

Liekové interakcie

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní sorafenibu s liečivami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne
prostredníctvom UGT1A1 (napr. irinotekán) alebo UGT1A9 dráhami (pozri časť 4.5). Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie neomycínu alebo iných antibiotík, ktoré vyvolávajú významné ekologické poruchy gastrointestinálnej mikroflóry môžu viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu (pozri časť
4.5). Pred začatím liečby antibiotikami sa má zvážiť riziko znížených plazmatických koncentrácií
sorafenibu.

Vyššia mortalita sa pozorovala u pacientov so skvamocelulárnym karcinómom pľúc, ktorí boli liečení sorafenibom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. V dvoch randomizovaných skúšaniach, ktoré sledovali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bol v podskupine pacientov
so skvamocelulárnym karcinómom liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou
k paklitaxelu/karboplatine zistený HR (pomer rizika) pre celkové prežívanie 1,81 (95% CI 1,19; 2,74)
a u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku gemcitabínu/cisplatine 1,22 (95% CI
0,82; 1,80). Dominanciu nemala jedna príčina smrti, ale u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou chemoterapie na báze platiny, bol pozorovaný vyšší výskyt respiračného zlyhania, hemoragických a infekčných nežiaducich udalostí.

Upozornenia špecificképrejednotlivéochorenia

 Karc i nóm re nál nych buni ek

Vysokorizikoví pacienti, podľa prognostickej skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center), neboli zahrnutí do tretej fázy klinického skúšania pri karcinóme renálnych buniek (pozri skúšanie 1 v časti 5.1) a u týchto pacientov sa nehodnotil pomer prínosu a rizika liečby.

Informácie opomocnýchlátkach

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Induktory enzýmov metabolizmu


Podávanie rifampicínu 5 dní pred podaním jednorazovej dávky sorafenibu malo za následok

v priemere 37 % pokles AUC sorafenibu. Iné induktory aktivity CYP3A4 a/alebo glukuronidácie (napr. Hypericum perforatum známy aj ako ľubovník bodkovaný, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a dexametazón) môžu tiež zvýšiť metabolizmus sorafenibu, a tak znížiť koncentrácie sorafenibu.

Inhibítory CYP3A4

Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, podávaný jedenkrát denne počas 7 dní zdravým mužským
dobrovoľníkom, nezmenil priemernú AUC jednorazovej dávky 50 mg sorafenibu. Tieto údaje naznačujú, že klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu s inhibítormi CYP3A4 sú nepravdepodobné.

Substráty CYP2B6, CYP2C8aCYP2C9

Sorafenib inhiboval CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 in vitro s podobným účinkom. V klinických
farmakokinetických skúšaniach však súbežné podávanie sorafenibu 400 mg dvakrát denne
s cyklofosfamidom, substrátom CYP2B6 alebo paklitaxelom, substrátom CYP2C8, nemalo za následok klinicky významnú inhibíciu. Tieto údaje naznačujú, že sorafenib pri odporúčanej dávke 400
mg dvakrát denne nemusí byť in vivo inhibítorom CYP2B6 alebo CYP2C8.
Okrem toho, súbežná liečba sorafenibom a warfarínom, substrátom CYP2C9, nemala za následok
zmeny v priemernom PT-INR v porovnaní s placebom. Možno teda predpokladať, že bude nízke aj riziko klinicky významnej in vivo inhibície CYP2C9 sorafenibom. Pacienti, ktorí užívajú warfarín alebo fenprokumón však majú mať pravidelne kontrolované INR (pozri časť 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6aCYP2C19

Súbežné podávanie sorafenibu a midazolamu, dextrometorfánu alebo omeprazolu, čo sú substráty
cytochrómov CYP3A4, CYP2D6, resp. CYP2C19, nezmenilo expozíciu týchto liečiv. Naznačuje to, že sorafenib nie je ani inhibítorom, ani induktorom týchto izoenzýmov cytochrómu P450. Klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu so substrátmi týchto enzýmov sú preto nepravdepodobné.

Substráty UGT1A1 aUGT1A9

Sorafenib in vitro inhibuje glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
tohto zistenia nie je známy (pozri nižšie a časť 4.4).

In vitro štúdie indukcieenzýmuCYP

Po liečbe kultivovaných ľudských hepatocytov sorafenibom sa nezmenili aktivity CYP1A2 a
CYP3A4, čo naznačuje, že nie je pravdepodobné, že by sorafenib bol induktor CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

Ukázalo sa, že sorafenib in vitro inhibuje transportný proteín p-glykoproteín (P-gp). Pri súbežnej
liečbe sorafenibom nemožno vylúčiť zvýšené plazmatické koncentrácie substrátov P-gp, ako je
digoxín.

Kombinácia sostatnýmicytostatikami

V klinických skúšaniach sa sorafenib podával s rôznymi inými cytostatikami v ich bežne používaných
dávkovacích schémach, vrátane gemcitabínu, cisplatiny, oxaliplatiny, paklitaxelu, karboplatiny, kapecitabínu, doxorubicínu, irinotekánu, docetaxelu a cyklofosfamidu. Sorafenib nemal klinicky
významný účinok na farmakokinetiku gemcitabínu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny alebo
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

· Podávanie paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC=6) so sorafenibom (≤ 400 mg dvakrát denne) s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu/karboplatiny), neviedlo k významnému ovplyvneniu farmakokinetiky paklitaxelu.
· Súbežné podávanie paklitaxelu (225 mg/m2, jedenkrát každé tri týždne) a karboplatiny (AUC=6) so sorafenibom (400 mg dvakrát denne, s dávkovaním sorafenibu bez prestávky) viedlo k 47 % zvýšeniu expozície sorafenibu, 29 % zvýšeniu expozície paklitaxelu a 50 %
zvýšeniu expozície 6-hydroxypaklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebola ovplyvnená.

Tieto údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky, ak sa paklitaxel a karboplatina podávajú súbežne so sorafenibom, s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu/karboplatiny). Klinický význam zvýšenia expozície sorafenibu a paklitaxelu, po súbežnom podávaní s dávkovaním sorafenibu bez prestávky, nie je známy.

Kapecitabín

Súbežné podávanie kapecitabínu (750-1 050 mg/m2 dvakrát denne, v 1.-14. deň každých 21 dní) a
sorafenibu (200 alebo 400 mg dvakrát denne, kontinuálne podávaného bez prerušenia) neviedlo k významnej zmene expozície sorafenibu, no zvýšilo expozíciu kapecitabínu o 15-50 % a zvýšilo
expozíciu 5-FU o 0-52 %. Klinický význam týchto malých až miernych zvýšení expozície
kapecitabínu a 5-FU pri súbežnom podávaní so sorafenibom nie je známy.

Doxorubicín/irinotekán

Súbežná liečba sorafenibom mala za následok 21 % vzostup AUC doxorubicínu. Pri podávaní
s irinotekánom, ktorého aktívny metabolit SN-38 sa ďalej metabolizuje dráhami UGT1A1, sa zaznamenal 67-120 % vzostup AUC SN-38 a 26-42 % vzostup AUC irinotekánu. Klinický význam týchto zistení nie je známy (pozri časť 4.4).

Docetaxel

Podávanie docetaxelu (75 alebo 100 mg/m2 podávaných raz každých 21 dní) súbežne so sorafenibom
(200 mg dvakrát denne alebo 400 mg dvakrát denne podávaných od 2. po 19. deň 21-dňového cyklu s
3-dňovou prestávkou v dávkovaní počas podávania docetaxelu) malo za následok 36-80 % nárast AUC docetaxelu a 16-32 % vzostup Cmax docetaxelu. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.4).

Kombinácie sinýmilátkami

Neomycín
Súbežné podávanie neomycínu, nesystémovej antimikrobiálnej látky, používanej na eradikáciu gastrointestinálnej flóry, vzájomne spolupôsobí s enterohepatálnou recykláciou sorafenibu (pozri časť
5.2, Biotransformácia a eliminácia), čo vedie k zníženej expozícii sorafenibu. U zdravých
dobrovoľníkov liečených neomycínom s 5-dňovou schémou sa priemerná expozícia sorafenibu znížila o 54 %. Účinky iných antibiotík sa neskúmali, no budú pravdepodobne závisieť od ich schopnosti vzájomného spolupôsobenia s mikroorganizmami s aktivitou glukuronidázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


Nie sú k dispozícii údaje o použití sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). U potkanov sa dokázalo, že sorafenib a jeho metabolity prechádzajú placentou a predpokladá sa, že sorafenib spôsobuje škodlivé účinky pre
plod. Sorafenib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné po starostlivom
zvážení potrieb matky a rizika pre plod.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

D ojčenie


Nie je známe, či sa sorafenib vylučuje do ľudského mlieka. U zvierat sa sorafenib a/alebo jeho
metabolity vylučovali do mlieka. Keďže sorafenib môže poškodiť rast dojčiat a ich vývin (pozri časť
5.3), ženy počas liečby sorafenibom nesmú dojčiť.

Fertilita

Výsledky zo štúdií na zvieratách ďalej naznačujú, že sorafenib môže poškodiť mužskú i ženskú
fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neexistujú dôkazy o tom, že sorafenib ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli infarkt/ischémia myokardu, gastrointestinálna perforácia, liekom indukovaná hepatitída, hemorágia a hypertenzia/hypertenzná kríza.

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli hnačka, únava, alopécia, infekcia, kožná reakcia ruka-noha (v
MedDRA zodpovedá syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie) a vyrážka.

Nežiaduce reakcie hlásené vo viacerých klinických skúšaniach alebo počas používania po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie v tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov (podľa MedDRA) a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov vo viacerých klinických skúšaniach alebo počas používania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	infekcia	folikulitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	lymfopénia	leukopénia, neutropénia, anémia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			reakcie z precitlivenosti (vrátane kožných reakcií a žihľavky), anafylaktická reakcia	angioedém
Poruchy endokrinného systému		hypotyreóza	hypertyreóza

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, hypofosfatémia	hypokalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypoglykémia	dehydratácia
Psychické poruchy		depresia
Poruchy nervového systému		periférna senzorická neuropatia, porucha vnímania chuti	reverzibilná posteriórna leukoencefa- lopatia*		encefalopatia°
Poruchy ucha a labyrintu		tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		kongestívne zlyhávanie srdca*, ischémia myokardu a infarkt myokardu*		predĺženie intervalu QT
Poruchy ciev	hemorágia (vrátane gastro- intestinálnej hemorágie*, hemorágie dýchacej sústavy* a cerebrálnej hemorágie*), hypertenzia	začervenanie	hypertenzná kríza*		aneuryzmy a arteriálne disekcie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		výtok z nosa, dysfónia	udalosti podobné intersticiálnemu ochoreniu pľúc* (pneumonitída, radiačná pneumonitída, akútna respiračná tieseň, atď.)
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	hnačka, nauzea, vracanie, zápcha	stomatidída (vrátane sucha v ústach a glosodýnie), dyspepsia, dysfágia, gastroezofágový reflux	pankreatitída, gastritída, gastrointestinál- ne perforácie*
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšený bilirubín a žltačka, cholecystitída, cholangitída	liekom indukovaná hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	suchá koža, vyrážka, alopécia, kožná reakcia ruka- noha**, erytém,	keratoakantóm/ skvamocelulárny karcinóm kože, exfoliatívna dermatitída, akné,	ekzém, multiformný erytém	radiáciou vyvolaná dermatitída, Stevensov - Johnsonov

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
	pruritus	deskvamácia kože, hyperkeratóza		syndróm, leukocytoklas- tická vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia	myalgia, svalové kŕče		rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		zlyhávanie obličiek, proteinúria		nefrotický syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		erektilná dysfunkcia	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava, bolesť (vrátane bolesti úst, brucha, kostí, nádorová bolesť a bolesť hlavy), horúčka	asténia, ochorenie podobné chrípke, zápal sliznice
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížená telesná hmotnosť, zvýšené hodnoty amylázy, zvýšené hodnoty lipázy	prechodné zvýšenie transamináz	prechodné zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, abnormálny INR, abnormálna hladina protrombínu

* Nežiaduce reakcie môžu mať život ohrozujúci alebo fatálny následok. Takéto príhody sa
vyskytujú menej často alebo s ešte nižšou frekvenciou.
** Kožná reakcia ruka-noha zodpovedá v MedDRA syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie.
° Prípady boli hlásené po uvedení lieku na trh.

Ďalšie informácieovybranýchnežiaducichreakciáchlieku

Kongestívne zlyhávanie srdca
V klinických skúšaniach sponzorovaných spoločnosťou sa hlásilo kongestívne zlyhávanie srdca ako nežiaduca udalosť u 1,9 % pacientov liečených sorafenibom (N=2276). V skúšaní 11213 (RCC) boli
nežiaduce udalosti zodpovedajúce kongestívnemu zlyhávaniu srdca hlásené u 1,7 % tých pacientov,
ktorí sa liečili sorafenibom a 0,7 % užívajúcich placebo. V skúšaní 100554 (HCC) sa tieto prípady hlásili u 0,99 % tých pacientov, ktorí sa liečili sorafenibom a 1,1 % užívajúcich placebo.

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov
V klinických skúšaniach sa niektoré nežiaduce liekové reakcie ako je kožná reakcia ruka-noha,
hnačka, alopécia, znížená telesná hmotnosť, hypertenzia, hypokalciémia
a keratoakantóm/skvamocelulárny karcinóm kože vyskytovali s podstatne vyššou frekvenciou u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy v porovnaní s pacientmi v klinických
skúšaniach s karcinómom renálnych buniek alebo hepatocelulárnym karcinómom.

A bnormality laboratórnych testov u pacientovsHCC(skúšanie3)aRCC(skúšanie1)


Veľmi často sa hlásila zvýšená lipáza a amyláza. V skúšaní 1 (RCC) a v skúšaní 3 (HCC) sa zvýšenia
lipázy CTCAE stupeň 3 alebo 4 prejavili u 11 % a 9 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti 7 %
a 9 % pacientov v skupine s placebom. V skúšaní 1 a v skúšaní 3 sa zvýšenia amylázy CTCAE stupeň
3 alebo 4 hlásili u 1 % a 2 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti 3 % pacientov v každej skupine s placebom. Klinická pankreatitída sa hlásila u 2 zo 451 pacientov liečených sorafenibom
(CTCAE stupeň 4) v skúšaní 1, u 1 z 297 pacientov liečených sorafenibom v skúšaní 3 (CTCAE
stupeň 2) a 1 zo 451 pacientov (CTCAE stupeň 2) v skupine s placebom v skúšaní 1.
V skúšaní 1 a v skúšaní 3 bola veľmi častým laboratórnym nálezom hypofosfatémia pozorovaná u 45 % a 35 % pacientov liečených sorafenibom oproti 12 % a 11 % pacientov s placebom. Hypofosfatémia CTCAE stupeň 3 (1-2 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla u 13 % pacientov liečených sorafenibom a u 3 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u 11 % pacientov liečených sorafenibom a u 2 % pacientov v skupine s placebom. V skúšaní 1 neboli hlásené žiadne prípady hypofosfatémie CTCAE stupeň 4 (<1 mg/dl) ani u pacientov so sorafenibom, ani s placebom a 1 prípad v skupine s placebom v skúšaní 3. Etiológia hypofosfatémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

Laboratórne abnormality CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa vyskytli u ≥5 % pacientov liečených sorafenibom vrátane lymfopénie a neutropénie.

V skúšaní 1 a v skúšaní 3 sa hlásila hypokalciémia u 12 % a 26,5 % pacientov liečených sorafenibom oproti 7,5 % a 14,8 % pacientov s placebom. Väčšina hlásení hypokalciémie boli nízkeho stupňa (CTCAE stupňa 1 a 2). Hypokalciémia CTCAE stupňa 3 (6,0-7,0 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla
u°1,1 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u
1,8 % pacientov liečených sorafenibom a u 1,1 % pacientov v skupine s placebom. Hypokalciémia
CTCAE stupňa 4 (<6,0 mg/dl) sa v skúšaní 1 vyskytla u 1,1 % pacientov liečených sorafenibom a u
0,5 % pacientov v skupine s placebom, v skúšaní 3 u 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0 %
pacientov v skupine s placebom. Etiológia hypokalciémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

V skúšaniach 1 a 3 sa pozorovali znížené hladiny draslíka u 5,4 % a 9,5 % pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 0,7 % a 5,9 % pacientov s placebom, v uvedenom poradí. Väčšina hlásení hypokaliémie bola nízkeho stupňa (CTCAE stupňa 1). V týchto skúšaniach sa hypokaliémia CTCAE stupňa 3 vyskytovala u 1,1 % a 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % a 0,7 % pacientov v skupine s placebom. Neboli hlásené žiadne prípady hypokaliémie CTCAE stupňa 4.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania sorafenibom. Najvyššia klinicky študovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denne. Nežiaduce udalosti pozorované pri tejto dávke boli predovšetkým hnačka a dermatologické príhody. V prípade predpokladaného predávkovania sa má liečba
sorafenibom prerušiť a v prípade potreby začať podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibítor, u ktorého sú preukázané antiproliferatívne a antiangiogénne
vlastnosti in vitro a in vivo.

Mechanizmus účinkuafarmakodynamickéúčinky'


Sorafenib je multikinázový inhibítor, ktorý in vitro znižuje proliferáciu nádorových buniek. U myší
bez týmusu sorafenib inhibuje rast nádorov širokého spektra ľudských nádorových xenoštepov
súčasne s redukciou angiogenézy nádorov. Sorafenib inhibuje aktivitu cieľových objektov prítomných v nádorových bunkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT a FLT-3) a v cievnom systéme nádoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß). RAF kinázy sú serínové/treonínové kinázy, zatiaľ čo c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß sú receptory tyrozínkináz.

Klinická účinnosť


Klinická bezpečnosť a účinnosť sorafenibu sa skúmala u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom
(HCC) a u pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek (RCC).

Hepatocelulárny karcinóm


Skúšanie 3 (skúšanie 100554) bolo medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené,
placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III so 602 pacientmi s hepatocelulárnym karcinómom. Demografické znaky a východiskové hodnoty ochorenia boli porovnateľné medzi skupinou so sorafenibom a s placebom s ohľadom na status podľa ECOG (status 0: 54 % vs. 54 %; status 1: 38 % vs. 39 %; status 2: 8 % vs. 7 %), štádium podľa TNM (štádium I: < 1 % vs. < 1 %; štádium II: 10,4 % vs. 8,3 %; štádium III: 37,8 % vs. 43,6 %; štádium IV: 50,8 % vs. 46,9 %), a štádium podľa BCLC (štádium B: 18,1 % vs. 16,8 %; štádium C: 81,6 % vs. 83,2 %; štádium D: < 1 % vs. 0 %).

Skúšanie bolo ukončené po plánovanej predbežnej analýze celkového prežívania (OS), ktoré prekročilo preddefinované hranice účinnosti. Táto analýza celkového prežívania (OS) preukázala štatisticky významnú prevahu sorafenibu nad placebom pre celkové prežívanie (HR: 0,69, p=0,00058, pozri tabuľku 2).

Z tohto skúšania sú iba obmedzené údaje s pacientmi s poruchou funkcie pečene stupňa B podľa
Childa-Pugha a do skúšania bol zaradený iba jeden pacient so stupňom C podľa Childa-Pugha.

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti zo skúšania 3 (skúšanie 100554) s hepatocelulárnym karcinómom

Parameter účinnosti	Sorafenib (N=299)	Placebo (N=303)	P-hodnota	HR (95% CI)
Celkové prežívanie (OS) [medián, týždne (95% CI)]	46,3 (40,9; 57,9)	34,4 (29,4; 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55; 0,87)
Čas do progresie ochorenia (TTP) [medián, týždne (95% CI)]**	24,0 (18,0; 30,0)	12,3 (11,7; 17,1)	0,000007	0,58 (0,45; 0,74)

CI = Interval spoľahlivosti, HR = miera rizika (sorafenib v porovnaní s placebom)
* štatisticky významný ak p-hodnota bola pod preddefinovanou O’Brien Flemingovou hraničnou
hodnotou 0,0077
** nezávislá rádiologická kontrola

Druhé, medzinárodné, multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III (skúšanie 4, 11849) hodnotilo klinický prínos sorafenibu u 226 pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom. Toto skúšanie, vykonané v Číne, Kórei a na Taiwane, potvrdilo zistenia skúšania 3 o priaznivom profile prínosu a rizika sorafenibu (HR (OS): 0,68, p=0,01414).

V preddefinovaných stratifikačných faktoroch (status podľa ECOG, prítomnosť alebo absencia

makroskopickej cievnej invázie a/alebo rozšírenie tumoru mimo pečene) v skúšaniach 3 aj 4, bola miera rizika konzistentne nižšia pre sorafenib v porovnaní s placebom. Exploračná analýza podskupiny naznačila, že pacienti so vzdialenými metastázami na začiatku liečby vykazovali zjavne nižší účinok liečby.

Karcinóm renálnych buniek


Bezpečnosť a účinnosť sorafenibu v liečbe pokročilého karcinómu z renálnych buniek (RCC) sa
skúmala v dvoch klinických skúšaniach:

Skúšanie 1 (skúšanie 11213) bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie fázy III s 903 pacientmi. Boli zahrnutí iba pacienti s karcinómom zo svetlých renálnych buniek a nízkym a stredne veľkým rizikom MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli celkové prežívanie a prežívanie bez progresie (PFS).
Približne polovica pacientov mala podľa ECOG výkonnostný status stupňa 0 a polovica pacientov bola v nízkorizikovej prognostickej skupine MSKCC.
PFS sa vyhodnocovalo podľa zaslepeného nezávislého rádiologického preskúmania podľa kritérií
RECIST. Analýza PFS sa vykonala na 342 prípadoch u 769 pacientov. Medián PFS bolo 167 dní u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 84 dňami u pacientov s placebom (HR=0,44;
95 % CI: 0,35 - 0,55; p <0,000001). Vek, prognostická skupina MSKCC, ECOG PS a predchádzajúca
liečba neovplyvňovali veľkosť účinku liečby.

Predbežná analýza (druhá predbežná analýza) celkového prežívania sa vykonala na 367 úmrtiach z
903 pacientov. Nominálna hodnota alfa pre túto analýzu bola 0,0094. Medián prežívania bol 19,3 mesiacov u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 15,9 mesiacmi u pacientov s placebom (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p=0,015). V čase tejto analýzy prešlo na sorafenib približne 200 pacientov zo skupiny s placebom.

Skúšanie 2 bolo diskontinuálne skúšanie fázy II u pacientov s metastatickými malignitami vrátane RCC. Pacienti so stabilným ochorením liečení sorafenibom boli randomizovaní na placebo alebo pokračovali v liečbe sorafenibom. Prežívanie pacientov s RCC bez progresie bolo významne dlhšie v skupine so sorafenibom (163 dní) než v skupine s placebom (41 dní) (p=0,0001, HR=0,29).

Predĺženie intervalu QT

V klinickom farmakologickom skúšaní sa meranie QT/QTc zaznamenalo u 31 pacientov na začiatku
(pred liečbou) a po liečbe. Po jednom 28-dňovom liečebnom cykle, v čase maximálnej koncentrácie sorafenibu, bolo QTcB predĺžené o 4±19 ms a QTcF o 9±18 ms, pri porovnaní s hodnotami na začiatku pri liečbe placebom. U žiadneho jedinca sa nepotvrdilo QTcB alebo QTcF >500 ms počas monitorovania EKG po liečbe (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným
liekom obsahujúcim sorafenib vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom obličky a obličkovej panvičky (s výnimkou nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličiek a rabdoidného tumoru obličky), karcinómom pečene a vnútropečeňových žlčových ciest (s výnimkou hepatoblastómu) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia


Po podaní tabliet sorafenibu bola priemerná relatívna biologická dostupnosť v porovnaní s perorálnym
roztokom 38-49 %. Absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Po perorálnom podaní sorafenib

dosahuje maximálne koncentrácie v plazme približne za 3 hodiny. Pri podávaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa absorpcia sorafenibu znížila o 30 % v porovnaní s podávaním v stave nalačno. Priemerná Cmax a AUC sa po dávkach 400 mg podávaných dvakrát denne zvýšili menej ako proporcionálne. Väzba sorafenibu na bielkoviny ľudskej plazmy in vitro je 99,5 %.
Viacnásobné dávkovanie sorafenibu počas 7 dní malo za následok 2,5 až 7-násobnú akumuláciu v porovnaní s jednorazovým podaním. Rovnovážne koncentrácie sorafenibu v plazme sa dosahujú počas
7 dní s pomerom maximálnych a minimálnych priemerných koncentrácií menej než 2.

Biotransformácia aeliminácia


Eliminačný polčas sorafenibu je približne 25-48 hodín. Sorafenib sa metabolizuje predovšetkým
v pečeni a podrobuje sa oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému CYP3A4, ako aj glukuronidácii sprostredkovanej UGT1A9. Konjugáty sorafenibu sa môžu rozštiepiť v gastrointestinálnom trakte pôsobením bakteriálnej glukuronidázy, čo umožňuje reabsorpciu nekonjugovaného liečiva. Súbežné podávanie neomycínu preukázalo vzájomné spolupôsobenie s týmto procesom so znížením priemernej biologickej dostupnosti sorafenibu o 54 %.

Sorafenib predstavuje približne 70-85 % cirkulujúcich analytov v plazme v rovnovážnom stave. Zistilo sa osem metabolitov sorafenibu, z ktorých päť sa detegovalo v plazme. Hlavný cirkulujúci metabolit sorafenibu v plazme, pyridín N-oxid, vykazuje in vitro podobný účinok ako sorafenib. Tento metabolit tvorí približne 9-16 % cirkulujúcich analytov v rovnovážnom stave.

Po perorálnom podaní dávky 100 mg roztoku sorafenibu sa 96 % dávky vylúčilo v priebehu 14 dní,
77 % dávky sa vylúčilo stolicou a 19 % dávky sa vylúčilo močom ako glukuronidované metabolity. Nezmenený sorafenib, ktorý predstavuje 51 % dávky, bol zistený v stolici no nie v moči, čo naznačuje, že vylučovanie nezmeneného liečiva žlčou môže prispievať k eliminácii sorafenibu.

Farmakokinetika uosobitnýchskupínpacientov


Analýza demografických údajov naznačila, že nie sú žiadne vzťahy medzi farmakokinetikou a vekom
(do 65 rokov), pohlavím alebo telesnou hmotnosťou.

Pediatrická populácia


Na sledovanie farmakokinetiky sorafenibu sa nevykonali žiadne klinické skúšania s pediatrickými
pacientmi.

Rasa


Nie sú žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi jedincami belošskej a ázijskej
rasy.

Porucha funkcieobličiek


V štyroch klinických skúšaniach fázy I bola expozícia sorafenibu v rovnovážnom stave podobná
u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s expozíciou
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V klinickom farmakologickom skúšaní (jednorazová dávka sorafenibu 400 mg) sa nepozoroval žiadny vzťah medzi vystavením účinku sorafenibu a
funkciou obličiek u jedincov s normálnou funkciou obličiek, miernou, stredne závažnou alebo
závažnou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie údaje o pacientoch vyžadujúcich si dialýzu.

Porucha funkciepečene


U pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) s poruchou funkcie pečene s Childovým-
Pughovým skóre A alebo B (mierna až stredne závažná) bol rozsah hodnôt expozície porovnateľný
s rozsahom pozorovaným u pacientov bez poruchy funkcie pečene. Farmakokinetika (FK) sorafenibu

pri Childovom-Pughovom skóre A a B u pacientov bez HCC bola podobná farmakokinetike u zdravých dobrovoľníkov. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s Childovou-Pughovou klasifikáciou poruchy funkcie pečene stupeň C (závažná). Sorafenib sa eliminuje hlavne prostredníctvom pečene a expozícia môže byť v tejto skupine pacientov zvýšená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický profil bezpečnosti sorafenibu sa stanovil na myšiach, potkanoch, psoch a králikoch. Štúdie toxicity po opakovanom podávaní odhalili zmeny (degenerácie a regenerácie) rôznych orgánov pri expozíciách nižších ako očakávané klinické expozície (založené na porovnaniach AUC).
Po opakovanom podávaní mladým a vyvíjajúcim sa psom sa pozorovali účinky na kosti a zuby pri expozíciách nižších ako klinická expozícia. Zmeny spočívali v nepravidelnom zhrubnutí rastovej
femorálnej platničky, hypocelularite kostnej drene popri zmenených rastových platničkách a zmene
zloženia dentínu. Podobné účinky neboli vyvolané u dospelých psov.

Vykonal sa štandardný program štúdií genotoxicity a získali sa pozitívne výsledky pozorované ako zvýšené štrukturálne chromozomálne aberácie v in vitro analýze cicavčích buniek (ováriá čínskeho škrečka) na klastogenitu v prítomnosti metabolickej aktivácie. Sorafenib nebol genotoxický
v Amesovom teste a v in vivo analýze myších mikronukleov. Jeden medziprodukt z výrobného postupu, ktorý je tiež prítomný v konečnom liečive (<0,15 %), bol pozitívny na mutagenézu v in vitro
analýze bakteriálnych buniek (Amesov test). Okrem toho testované šarže sorafenibu v štandardných sériách testov genotoxicity zahŕňali 0,34 % PAPE.
Štúdie karcinogenity so sorafenibom sa nevykonali.

Na zvieratách sa nevykonali žiadne špecifické štúdie so sorafenibom na hodnotenie účinku na fertilitu. Nežiaduci účinok na fertilitu samcov a samíc však možno očakávať, pretože štúdie po opakovanom podávaní na zvieratách preukázali zmeny reprodukčných orgánov samcov a samíc pri expozíciách nižších ako očakávaná klinická expozícia (založené na AUC). Charakteristické zmeny zahŕňali prejavy degenerácie a retardácie semenníkov, nadsemenníkov, prostaty a semenných váčkov potkanov. Potkanie samice vykazovali centrálnu nekrózu žltého telieska a zastavenie vývoja folikulov vo vaječníkoch. Psy vykazovali degeneráciu tubulov v semenníkoch a oligospermiu.

Bolo preukázané, že sorafenib je embryotoxický a teratogénny, keď sa podával potkanom a králikom pri expozíciách nižších ako klinická expozícia. Pozorované účinky zahŕňajú zníženie telesnej hmotnosti matky a plodu, zvýšený počet resorpcií plodov a zvýšený počet vonkajších a viscerálnych malformácií.

Štúdie vyhodnocujúce environmentálne riziko preukázali, že sorafeníbium-tozylát má potenciál zotrvávania, biologickej akumulácie a toxicity pre životné prostredie. Informácie o hodnotení environmentálneho rizika sú k dispozícii v správe EPAR o tomto lieku (pozri časť 6.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
hypromelóza 2910 (E464)
kroskarmelóza, sodná soľ celulóza, mikrokryštalická (E460)
stearát horečnatý (E470b)
laurylsíran sodný

Obal tablety:
hypromelóza 2910 (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28, 30, 56, 60, multibalenie po 84 (3 balenia po 28), multibalenie po 112 (4 balenia po 28),
multibalenie po 120 (4 balenia po 30) filmom obalených tabliet v hliníkových-OPA/Al/PVC blistroch.
28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, multibalenie po 84 x 1 (3 balenia po 28 x 1), multibalenie po 112 x 1 (4
balenia po 28 x 1), multibalenie po 120 x 1 (4 balenia po 30 x 1) filmom obalená tableta
v hliníkových-OPA/Al/PVC perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať potenciálne riziko pre životné prostredie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0250/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2021