SORAFENIB ACCORD 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 112x1x200 mg (blis.Al/Al)

P o škodenie funkcie pečene

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s Childovou-Pughovou klasifikáciou poškodenia funkcie
pečene stupeň C (závažné). Keďže sa sorafenib vylučuje predovšetkým prostredníctvom pečene,
u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene môže byť zvýšená expozícia (pozri časti 4.4
a 5.2).

Súbežné podávanie warfarínu

U niektorých pacientov užívajúcich warfarín počas liečby sorafenibom sa hlásili zriedkavé prípady
krvácania alebo zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Pacienti súbežne užívajúci
warfarín alebo fenprokumón majú byť pravidelne sledovaní na zmeny protrombínového času, INR
alebo epizódy klinického krvácania (pozri časti 4.5 a 4.8).

Komplikácie pri hojení rán

Nevykonali sa žiadne formálne klinické skúšania o účinku sorafenibu na hojenie rán. Z
bezpečnostných dôvodov sa odporúča dočasné prerušenie liečby sorafenibom u pacientov
podrobujúcim sa veľkým chirurgickým výkonom. Z hľadiska načasovania obnovenia liečby po veľkom chirurgickom výkone sú obmedzené klinické skúsenosti. Rozhodnutie o obnovení liečby sorafenibom po veľkom chirurgickom výkone má preto vychádzať z klinického posudku vhodnej liečby rán.

Starší pacienti

Hlásili sa prípady zlyhania obličiek. Má sa zvážiť sledovanie funkcie obličiek.

Liekové interakcie

Opatrnosť sa odporúča pri podávaní sorafenibu so zložkami, ktoré sa metabolizujú/vylučujú prevažne
prostredníctvom UGT1A1 (napr. irinotekan) alebo UGT1A9 dráhami (pozri časť 4.5).

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie neomycínu alebo iných antibiotík, ktoré vyvolávajú významné ekologické poruchy gastrointestinálnej mikroflóry môžu viesť k zníženiu biologickej dostupnosti sorafenibu (pozri
časť 4.5). Pred začatím liečebnej kúry antibiotikami sa má zvážiť riziko znížených plazmatických
koncentrácií sorafenibu.

Vyššia mortalita sa pozorovala u pacientov so skvamóznym bunkovým karcinómom pľúc, ktorí boli liečení sorafenibom v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. V dvoch randomizovaných skúšaniach, ktoré sledovali pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku paklitaxelu/karboplatine, bol zistený HR (pomer rizika) pre celkové prežívanie 1,81 (95% CI 1,19; 2,74) a u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou ku gemcitabínu/cisplatine 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Dominanciu nemala jedna príčina smrti, ale
u pacientov liečených sorafenibom ako prídavnou liečbou chemoterapie na báze platiny, bol pozorovaný vyšší výskyt respiračného zlyhania, hemoragických a infekčných nežiaducich reakcií.

Upozornenia špecifické pre jednotlivé ochorenia

Karcinóm z renálnych buniek

Vysoko rizikoví pacienti, podľa prognostickej skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center), neboli zahrnutí do tretej fázy klinického skúšania pri karcinóme z renálnych buniek (pozri
Skúšanie 1 v časti 5.1) a u týchto pacientov sa nehodnotil pomer prínosu a rizika liečby.

I n f o r m ác i e o pomocných látkach

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Induktory enzýmov metabolizmu

Podávanie rifampicínu 5 dní pred podaním jednorazovej dávky sorafenibu malo za následok
v priemere 37 % pokles AUC sorafenibu. Iné induktory aktivity CYP3A4 a/alebo glukuronidácie
(napr. Hypericum perforatum známy aj ako ľubovník bodkovaný, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a dexametazón) môžu zvýšiť metabolizmus sorafenibu prostredníctvom CYP3A4 a UGT1A9, a tak znížiť koncentrácie sorafenibu.

Inhibítory CYP3A4

Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, podávaný jedenkrát denne počas 7 dní zdravým mužským
dobrovoľníkom, nezmenil priemernú AUC jednorazovej dávky 50 mg sorafenibu. Tieto údaje naznačujú, že klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu s inhibítormi CYP3A4 sú nepravdepodobné.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9

Sorafenib inhiboval CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9 in vitro s podobným účinkom. V klinických
farmakokinetických skúšaniach však súbežné podávanie sorafenibu 400 mg dvakrát denne s cyklofosfamidom, substrátom CYP2B6 alebo paklitaxelom, substrátom CYP2C8, nemalo za následok klinicky významnú inhibíciu. Tieto údaje naznačujú, že sorafenib pri odporúčanej dávke 400 mg dvakrát denne nemusí byť in vivo inhibítorom CYP2B6 alebo CYP2C8.
Okrem toho, súbežná liečba sorafenibom a warfarínom, substrátom CYP2C9, nemala za následok zmeny v priemernom PT-INR v porovnaní s placebom. Možno teda predpokladať, že bude nízke aj riziko klinicky významnej in vivo inhibície CYP2C9 sorafenibom. Pacienti, ktorí užívajú warfarín alebo fenprokumón však majú mať pravidelne kontrolované INR (pozri časť 4.4).

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19

Súbežné podávanie sorafenibu a midazolamu, dextrometorfánu alebo omeprazolu, čo sú substráty
cytochrómov CYP3A4, CYP2D6, resp. CYP2C19, nezmenilo expozíciu týchto liečiv. Naznačuje to,
že sorafenib nie je ani inhibítorom, ani induktorom týchto izoenzýmov cytochrómu P450. Klinické farmakokinetické interakcie sorafenibu so substrátmi týchto enzýmov sú preto nepravdepodobné.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

Sorafenib in vitro inhibuje glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
tohto nálezu nie je známy (pozri nižšie a časť 4.4).

In vitro štúdie indukcie enzýmuCYP

Po liečbe kultivovaných ľudských hepatocytov sorafenibom sa nezmenili aktivity CYP1A2 a
CYP3A4, čo naznačuje, že nie je pravdepodobné, že by sorafenib bol induktor CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

Ukázalo sa, že sorafenib in vitro inhibuje transport proteínu p-glykoproteín (P-gp). Pri súbežnej liečbe
sorafenibom nemožno vylúčiť zvýšené plazmatické koncentrácie substrátov P-gp, ako je digoxín.

K ombinácia s ostatnými cytostatikami

V klinických skúšaniach sa sorafenib podával s rôznymi inými cytostatikami v ich bežne používaných
dávkovacích schémach, vrátane gemcitabínu, cisplatiny, oxaliplatiny, paklitaxelu, karboplatiny,
kapecitabínu, doxorubicínu, irinotekanu, docetaxelu a cyklofosfamidu. Sorafenib nemal klinicky významný účinok na farmakokinetiku gemcitabínu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny alebo cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

Podávanie paklitaxelu (225 mg/m2) a karboplatiny (AUC = 6) so sorafenibom (≤ 400 mg dvakrát
denne) s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania
paklitaxelu/karboplatiny), neviedlo k významnému ovplyvneniu farmakokinetiky paklitaxelu.

Súbežné podávanie paklitaxelu (225 mg/m2, jedenkrát každé tri týždne) a karboplatiny (AUC = 6) so sorafenibom (400 mg dvakrát denne, s dávkovaním sorafenibu bez prestávky) viedlo k 47 % zvýšeniu expozície sorafenibu, 29 % zvýšeniu expozície paklitaxelu a 50 % zvýšeniu expozície 6- hydroxypaklitaxelu. Farmakokinetika karboplatiny nebola ovplyvnená.

Tieto údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky ak sa paklitaxel a karboplatina podávajú súbežne so sorafenibom, s trojdňovou prestávkou v dávkovaní sorafenibu (dva dni pred a v deň podania paklitaxelu/karboplatiny). Klinický význam zvýšenia expozície sorafenibu a paklitaxelu, po súbežnom podávaní s dávkovaním sorafenibu bez prestávky, nie je známy.

Kapecitabín

Súbežné podávanie kapecitabínu (750 – 1 050 mg/m2 dvakrát denne, v 1. – 14. deň každých 21 dní)
a sorafenibu (200 alebo 400 mg dvakrát denne, kontinuálne podávaného bez prerušenia) neviedlo
k významnej zmene expozície sorafenibu, no zvýšilo expozíciu kapecitabínu o 15 – 50 % a zvýšilo expozíciu 5-FU o 0 – 52 %. Klinický význam týchto malých až miernych zvýšení expozície kapecitabínu a 5-FU po súbežnom podávaní so sorafenibom nie je známy.

Doxorubicín/irinotekan

Súbežná liečba sorafenibom mala za následok 21 % vzostup AUC doxorubicínu. Pri podávaní
s irinotekanom, ktorého aktívny metabolit SN-38 sa ďalej metabolizuje dráhami UGT1A1, sa zaznamenal 67 – 120 % vzostup AUC SN-38 a 26 – 42 % vzostup AUC irinotekanu. Klinický význam týchto nálezov nie je známy (pozri časť 4.4).

Docetaxel

Podávanie docetaxelu (75 alebo 100 mg/m2 podávaných každých 21 dní) súbežne so sorafenibom
(200 mg dvakrát denne alebo 400 mg dvakrát denne podávaných od 2. po 19. deň 21-dňového cyklu s
3-dňovou prestávkou v dávkovaní počas podávania docetaxelu) malo za následok 36 – 80 % nárast AUC docetaxelu a 16 – 32 % vzostup Cmax docetaxelu. Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní sorafenibu s docetaxelom (pozri časť 4.4).

Kombinácie s inými látkami

Neomycín
Súbežné podávanie neomycínu, nesystémových antimikrobiálnych látok používaných na eradikáciu
gastrointestinálnej flóry, vzájomne spolupôsobia s enterohepatálnou recykláciou sorafenibu (pozri časť 5.2, Metabolizmus a eliminácia), čo vedie k zníženej expozícii sorafenibu. U zdravých dobrovoľníkov liečených neomycínom s 5-dňovou schémou sa priemerná expozícia sorafenibu znížila o 54 %. Účinky iných antibiotík sa neskúmali, no budú pravdepodobne závisieť od ich schopnosti vzájomného spolupôsobenia mikroorganizmov s aktivitou glukuronidázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia

Ženy v plodnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití sorafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). U potkanov sa dokázalo, že sorafenib a jeho metabolity prechádzajú placentou a predpokladá sa, že sorafenib spôsobuje účinky škodlivé pre plod. Sorafenib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je zjavne nevyhnutné po starostlivom zvážení potrieb matky a rizika pre plod.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sorafenib vylučuje do ľudského mlieka. U zvierat sa sorafenib a/alebo jeho
metabolity vylučovali do mlieka. Keďže sorafenib môže poškodiť rast dojčiat a ich vývin
(pozri časť 5.3), ženy počas liečby sorafenibom nesmú dojčiť.

Fertilita

Výsledky zo štúdií na zvieratách ďalej naznačujú, že sorafenib môže poškodiť mužskú i ženskú
fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neexistujú dôkazy o tom, že sorafenib ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie boli infarkt/ischémia myokardu, gastrointestinálna
perforácia, liekom indukovaná hepatitída, hemorágia a hypertenzia/hypertenzná kríza. Najčastejšie nežiaduce reakcie boli hnačka, únava, alopécia, infekcia, kožná reakcia ruka-noha (v MedDRA zodpovedá syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézii) a vyrážka.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach s viacnásobnými dávkami alebo počas používania
po uvedení lieku na trh sú uvedené nižšie v tabuľke 1 podľa tried orgánových systémov (podľa MedDRA) a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

T a b u ľ k a 1: Všetky nežiaduce reakcie hlásené u pacientov v klinických skúšaniach
s viacnásobnými dávkami alebo počas používania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy	infekcia	folikulitída
Poruchy krvi a lymfatického systému	lymfopénia	leukopénia, neutropénia, anémia, trombocyto- pénia
Poruchy imunitného systému			reakcie precitlivenosti (vrátane kožných reakcií a žihľavky), anafylaktická reakcia	angioedém
Poruchy endokrinného systému		hypotyreóza	hypertyreoidiz- mus
Poruchy metabolizmu a výživy	anorexia, hypofosfatémia	hypokalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypoglykémia	dehydratácia		syndróm z rozpadu nádoru
Psychické poruchy		depresia
Poruchy nervového systému		periférna senzorická neuropatia, porucha chuti	reverzibilná posteriórna leukoencefa- lopatia*		encefalo- patia°
Poruchy ucha a labyrintu		tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		kongestívne zlyhanie srdca*, ischémia myokardu a infarkt myokardu*		predĺženie intervalu QT
Poruchy ciev	hemorágia (vrátane gastro- intestinálnej hemorágie*, hemorágie dýchacej sústavy* a cerebrálnej hemorágie*), hypertenzia	začervenanie	hypertenzná kríza*		aneuryzmy a arteriálne disekcie

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		výtok z nosa, dysfónia	udalosti podobné intersticiálnem u ochoreniu pľúc* (pneumonitída, radiačná pneumonitída, akútne ťažkosti s dýchaním, atď.)
Poruchy gastrointesti- nálneho traktu	hnačka, nauzea, vracanie, zápcha	stomatidída (vrátane sucha v ústach a glosodýnie), dyspepsia, dysfágia, gastroezofa- geálny reflux	pankreatitída, gastritída, gastrointesti- nálne perforácie*
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšený bilirubín a žltačka, cholecystitída, cholangitída	liekom indukovaná hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva	suchá koža, vyrážka, alopécia, kožná reakcia ruka-noha**, erytém, pruritus	keratoakantóm/ spinocelulárny karcinóm kože, exfoliatívna dermatitída, akné, deskvamácia kože, hyperkeratóza	ekzém, erythema multiforme	radiáciou vyvolaná dermatitída, Stevensov - Johnsonov syndróm, leukocytokla s-tická vaskulitída, toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia	myalgia, svalové kŕče		rabdo- myolýza
Poruchy obličiek a močových ciest		zlyhanie obličiek, proteinúria		nefrotický syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		erektilná dysfunkcia	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	únava, bolesť (vrátane bolesti úst, brucha, kostí, nádorová bolesť a hlavy), horúčka	asténia, ochorenie podobné chrípke, zápal sliznice

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížená telesná hmotnosť, zvýšená amyláza, zvýšená lipáza	prechodné zvýšenie transamináz	prechodné zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, abnormálny INR, abnormálna hladina protrombínu

* Nežiaduce reakcie môžu mať život ohrozujúci alebo fatálny následok. Takéto príhody sa
vyskytujú menej často alebo s ešte nižšou frekvenciou.
**  Kožná reakcia ruka-noha zodpovedá v MedDRA syndrómu palmárno-plantárnej erytrodyzestézie.
° Prípady boli hlásené po uvedení lieku na trh.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Kongestívne zlyhanie srdca
V klinických skúšaniach sponzorovaných spoločnosťou sa hlásilo kongestívne zlyhanie srdca ako nežiaduca udalosť u 1,9 % pacientov liečených sorafenibom (N = 2276). V skúšaní 11213 (RCC) boli nežiaduce udalosti zodpovedajúce kongestívnemu zlyhaniu srdca hlásené u 1,7 % tých, ktorí sa liečili sorafenibom a 0,7 % užívajúcich placebo. V skúšaní 100554 (HCC) sa tieto prípady hlásili u 0,99 % tých, ktorí sa liečili sorafenibom a 1,1 % užívajúcich placebo.

 Ďal ši e i nf ormáci e o osobitných skupinách pacientov
V klinických skúšaniach sa niektoré nežiaduce liekové reakcie ako je kožná reakcia ruka-noha,
hnačka, alopécia, znížená telesná hmotnosť, hypertenzia, hypokalciémia
a keratoakantóm/spinocelulárny karcinóm kože vyskytovali s podstatne vyššou frekvenciou
u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy v porovnaní s pacientmi v klinických
skúšaniach u karcinómu z renálnych buniek alebo hepatocelulárneho karcinómu.

Abnormality laboratórnych testov u pacientov s HCC (Skúšanie 3) a RCC (Skúšanie 1)

Veľmi často sa hlásila zvýšená lipáza a amyláza. V Skúšaní 1 (RCC) a v Skúšaní 3 (HCC) CTCAE
stupeň 3 alebo 4 sa zvýšenia lipázy prejavili u 11 % a 9 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti
7 % a 9 % pacientov v skupine s placebom. V Skúšaní 1 a v Skúšaní 3 CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa
zvýšenia amylázy hlásili u 1 % a 2 % pacientov v skupine so sorafenibom oproti 3 % pacientov
v každej skupine s placebom. Klinická pankreatitída sa hlásila u 2 zo 451 pacientov liečených sorafenibom (CTCAE stupeň 4) v Skúšaní 1, u 1 z 297 pacientov liečených sorafenibom v Skúšaní 3 (CTCAE stupeň 2) a 1 zo 451 pacientov (CTCAE stupeň 2) v skupine s placebom v Skúšaní 1.

V Skúšaní 1 a v Skúšaní 3 bola veľmi častým laboratórnym nálezom hypofosfatémia pozorovaná u 45 % a 35 % pacientov liečených sorafenibom oproti 12 % a 11 % pacientov s placebom. Hypofosfatémia CTCAE stupeň 3 (1 – 2 mg/dl) sa v Skúšaní 1 vyskytla u 13 % pacientov liečených sorafenibom a u 3 % pacientov v skupine s placebom, v Skúšaní 3 u 11 % pacientov liečených sorafenibom a u 2 % pacientov v skupine s placebom. V Skúšaní 1 neboli hlásené žiadne prípady hypofosfatémie CTCAE stupeň 4 (< 1 mg/dl) ani u pacientov so sorafenibom, ani s placebom a 1 prípad v skupine s placebom v Skúšaní 3. Etiológia hypofosfatémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

CTCAE stupeň 3 alebo 4 sa laboratórne abnormality vyskytli u ≥ 5 % pacientov liečených
sorafenibom vrátane lymfopénie a neutropénie.

V Skúšaní  1 a v Skúšaní  3 sa hlásila hypokalciémia u 12 % a 26,5 % pacientov liečených
sorafenibom oproti 7,5 % a 14,8 % pacientov s placebom. Väčšina hlásení hypokalciémie boli nízkeho

stupňa (CTCAE stupňa 1 a 2). Hypokalciémia CTCAE stupňa 3 (6,0 – 7,0 mg/dl) sa v Skúšaní  1
vyskytla u 1,1 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % pacientov v skupine s placebom,
v Skúšaní  3 u 1,8 % pacientov liečených sorafenibom a u 1,1 % pacientov v skupine s placebom. Hypokalciémia CTCAE stupňa 4 (< 6,0 mg/dl) sa v Skúšaní  1 vyskytla u 1,1 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,5 % pacientov v skupine s placebom, v 3 u 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0 % pacientov v skupine s placebom. Etiológia hypokalciémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

V Skúšaniach 1 a 3 sa pozorovali znížené hladiny draslíka u 5,4 % a 9,5 % pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 0,7 % a 5,9 % pacientov s  placebom, v uvedenom poradí. Väčšina hlásení hypokaliémie boli nízkeho stupňa (CTCAE stupňa 1). V týchto skúšaniach sa hypokaliémia CTCAE stupňa 3 vyskytovala u 1,1 % a 0,4 % pacientov liečených sorafenibom a u 0,2 % a 0,7 % pacientov v skupine s placebom. Neboli hlásené žiadne prípady hypokaliémie CTCAE stupňa 4.

Abnormality laboratórnych testov u pacientov s DTC (Skúšani e  5)

Hypokalciémia bola hlásená u 35,7 % pacientov liečených sorafenibom v porovnaní s 11,0 %
pacientov dostávajúcich placebo. Väčšina hlásení hypokalciémie bola nízkeho stupňa. Hypokalciémia
stupňa CTCAE 3 sa vyskytovala u 6,8 % pacientov liečených sorafenibom a 1,9 % pacientov
v skupine s placebom a hypokalciémia stupňa CTCAE 4 sa vyskytovala u 3,4 % pacientov liečených
sorafenibom a 1,0 % pacientov v skupine s placebom.

Ďalšie klinicky relevantné laboratórne abnormality pozorované v Skúšaní 5 sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Abnomality laboratórnych testov počas liečby hlásené u pacientov s DTC (Skúšanie 5) počas obdobia s dvojitým zaslepením

Laboratórny parameter (v % skúmaných vzoriek)	Sorafenib N = 207			Placebo N = 209
	Všetkystupne*	Stupeň3*	Stupeň4*	Všetkystupne*	Stupeň3*	Stupeň4*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	30,9	0,5	0	23,4	0,5	0
Trombocytopénia	18,4	0	0	9,6	0	0
Neutropénia	19,8	0,5	0,5	12	0	0
Lymfopénia	42	9,7	0,5	25,8	5,3	0
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypokalémia	17,9	1,9	0	2,4	0	0
Hypofosfatémia**	19,3	12,6	0	2,4	1,4	0
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina bilirubínu	8,7	0	0	4,8	0	0
Zvýšená hladina ALT	58,9	3,4	1,0	24,4	0	0
Zvýšená hladina AST	53,6	1,0	1,0	14,8	0	0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšená hladina amylázy	12,6	2,4	1,4	6,2	0	1,0
Zvýšená hladina lipázy	11,1	2,4	0	2,9	0,5	0

* Bežná terminológia kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse'
Events – CTCAE), verzia 3.0
**  Etiológia hypofosfatémie súvisiacej so sorafenibom nie je známa.

H l á senie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom  národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje špecifická liečba predávkovania sorafenibom. Najvyššia klinicky študovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denne. Nežiaduce reakcie pozorované pri tejto dávke boli predovšetkým hnačka a dermatologické príhody. V prípade predpokladaného predávkovania sa sorafenibom má vysadiť a v prípade potreby začať podpornú starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX02

Sorafenib je multikinázový inhibítor, u ktorého sú preukázané antiproliferatívne a antiangiogenetické vlastnosti in vitro a in vivo.

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibítor, ktorý in vitro znižuje proliferáciu nádorových buniek. U myší
bez týmusu sorafenib inhibuje rast nádorov širokého spektra ľudských nádorových xenoimplantátov
súčasne s redukciou angiogenézy nádorov. Sorafenib inhibuje aktivitu cieľových objektov prítomných v nádorových bunkách (CRAF, BRAF, V600 BRAF, c-KIT a FLT-3) a v cievnom systéme nádoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß). RAF kinázy sú serínové/treonínové kinázy, zatiaľ čo c- KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-ß sú receptory tyrozínkináz.

Klinická účinnosť

Klinická bezpečnosť a účinnosť sorafenibu sa skúmala u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom
(HCC), u pacientov s pokročilým karcinómom z renálnych buniek (RCC) a u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy (DTC).

Hepatocelulárny karcinóm

Klinické skúšanie 3 (Skúšanie 100554) bola tretia fáza medzinárodného, multicentrického,
randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania so
602 pacientmi s hepatocelulárnym karcinómom. Demografické znaky a východiskové hodnoty ochorenia boli porovnateľné medzi skupinou so sorafenibom a s placebom z ohľadom na status podľa ECOG (status 0: 54 % vs. 54 %; status 1: 38 % vs. 39 %; status 2: 8 % vs. 7 %), štádium podľa TNM (štádium I: < 1 % vs. < 1 %; štádium II: 10,4 % vs. 8,3 %; štádium III: 37,8 % vs. 43,6 %;
štádium IV: 50,8 % vs. 46,9 %), a štádium podľa BCLC (štádium B: 18,1 % vs. 16,8 %;
štádium C: 81,6 % vs. 83,2 %; štádium D: < 1 % vs. 0 %).

Skúšanie bolo ukončené po plánovanej predbežnej analýze celkového prežívania (OS), ktoré prekročilo hranice preddefinovanej účinnosti. Táto analýza celkového prežívania (OS) ukázala štatisticky významnú prevahu sorafenibu nad placebom pre celkové prežívanie (HR: 0,69, p=0,00058, pozri tabuľku 3).

Z tohto skúšania sú iba obmedzené údaje s pacientmi s poškodenou funkciou pečene Child-Pugh B
a bol zaradený iba jeden pacient s Child-Pugh C.

T a b u ľ k a 3: Výsledky účinnosti zo Skúšania 3 (Skúšanie 100554) s hepatocelulárnym karcinómom

Parameter účinnosti	Sorafenib (N = 299)	Placebo (N = 303)	p-hodnota	HR (95% CI)
Celkové prežívanie (OS) [medián, týždne (95% CI)]	46,3 (40,9; 57,9)	34,4 (29,4; 39,4)	0,00058*	0,69 (0,55; 0,87)
Čas do progresie ochorenia (TTP) [medián, týždne (95% CI)]**	24,0 (18,0; 30,0)	12,3 (11,7; 17,1)	0,000007	0,58 (0,45; 0,74)

CI = Interval spoľahlivosti, HR = miera rizika (sorafenib nad placebom)
*  štatisticky významný ak p-hodnota bola pod preddefinovanou O’Brien Flemingovou hranicou
ukončenia 0,0077
** nezávislá rádiologická kontrola

Druhá fáza III medzinárodného, multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (Skúšanie 4, 11849) hodnotila klinický prínos sorafenibu
u 226 pacientov s pokročilým hepatocelulárnym karcinómom. Toto skúšanie, vykonaná v Číne, Kórei a na Taiwane, potvrdilo nálezy Skúšania 3 o priaznivom profile prínosu voči riziku sorafenibu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

V preddefinovaných stratifikačných faktoroch (status podľa ECOG, prítomnosť alebo absencia makroskopickej cievnej invázie a/alebo rozšírenie tumoru mimo pečene) V Skúšaniach 3 aj 4 miera rizika trvale uprednostňovala sorafenib pred placebom. Exploračná analýza podskupiny naznačila, že pacienti so vzdialenými metastázami na začiatku liečby mali zjavne nižší účinok liečby.

Karcinóm z renálnych buniek

Bezpečnosť a účinnosť sorafenibu v liečbe pokročilého karcinómu z renálnych buniek (RCC) sa
skúmala v dvoch klinických skúšaniach.

Klinické skúšanie 1 (Skúšanie 11213) bola tretia fáza multicentrického, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného skúšania s 903 pacientmi. Boli zahrnutí iba pacienti so zrejmým karcinómom z renálnych buniek a nízkym a stredne veľkým rizikom MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primárnym hodnotiacim kritériom bolo celkové prežívanie a prežívanie bez známok progresie (PFS).
Približne polovica pacientov mala podľa ECOG výkonnostný status stupňa 0 a polovica pacientov
bola v nízko rizikovej prognostickej skupine MSKCC.
PFS sa vyhodnocovalo podľa zaslepeného nezávislého rádiologického preskúmania podľa kritérií
RECIST. Analýza PFS sa vykonala na 342 prípadoch zo 769 pacientov. Medián PFS bolo 167 dní u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 84 dňami u pacientov s placebom (HR = 0,44;
95 % CI: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). Vek, prognostická skupina MSKCC, ECOG PS a predchádzajúca
liečba neovplyvňovali veľkosť účinku liečby.

Predbežná analýza (druhá predbežná analýza) celkového prežitia sa vykonala na 367 úmrtiach u
903 pacientov. Nominálna hodnota alfa pre túto analýzu bola 0,0094. Medián prežitia bol
19,3 mesiacov u pacientov randomizovaných na sorafenib v porovnaní s 15,9 mesiacmi u pacientov s placebom (HR = 0,77; 95 % CI: 0,63 – 0,95; p = 0,015). V čase tejto analýzy prešlo na sorafenib približne 200 pacientov zo skupiny s placebom.

Klinické skúšanie 2 bola druhá fáza diskontinuálneho skúšania u pacientov s metastatickými
malignitami vrátane RCC. Pacienti so stabilným ochorením liečení sorafenibom boli randomizovaní
na placebo alebo pokračovali v liečbe sorafenibom. Prežívanie pacientov s RCC bez známok progresie

bolo významne dlhšie v skupine so sorafenibom (163 dní) než v skupine s placebom (41 dní) (p =
0,0001, HR = 0,29).

Predĺženie intervalu  QT

V klinickom farmakologickom skúšaní sa veľkosť QT/QTc zaznamenala u 31 pacientov na začiatku
(pred liečbou) a po liečbe. Po jednom 28-dňovom liečebnom cykle, v čase maximálnej koncentrácie
sorafenibu, bolo QTcB predĺžené o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms, pri porovnaní s liečbou placebom na začiatku. U žiadneho jedinca sa nepotvrdilo QTcB alebo QTcF > 500 ms počas monitorovania EKG po liečbe (pozri čas  4.4).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s referenčným
liekom obsahujúcim sorafenib vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom obličky a obličkovej panvičky (s výnimkou nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličiek a rabdoidného tumoru obličky), karcinómom pečene a vnútropečeňových žlčových ciest (s výnimkou hepatoblastómu) (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po podaní tabliet sorafenibu bola priemerná relatívna biologická dostupnosť v porovnaní s perorálnym
roztokom 38 – 49 %. Absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Po perorálnom podaní sorafenib dosahuje vrcholové koncentrácie v plazme približne za 3 hodiny. Pri podávaní s plnotučným jedlom sa absorpcia sorafenibu znížila o 30 % v porovnaní s podávaním v stave hladovania.
Stredná Cmax a AUC sa po dávkach 400 mg podávaných dvakrát denne zvýšili menej ako proporcionálne. Väzba sorafenibu na bielkoviny ľudskej plazmy in vitro je 99,5 %.
Viacnásobné dávkovanie sorafenibu počas 7 dní malo za následok 2,5 až 7-násobnú akumuláciu v
porovnaní s jednorazovým podaním. Rovnovážne koncentrácie sorafenibu v plazme sa dosahujú počas
7 dní s najvyšším až najnižším pomerom stredných koncentrácií menej než 2.

Ustálené koncentrácie sorafenibu podávaného v dávke 400 mg dvakrát denne sa vyhodnocovali
u pacientov s DTC, RCC a HCC. Najvyššia priemerná koncentrácia sa pozorovala u pacientov s DTC (približne dvojnásobná v porovnaní s pacientmi s RCC a HCC), aj keď variabilita bola vysoká pre všetky typy nádorov. Dôvod zvýšenej koncentrácie u pacientov s DTC je neznámy.

Biotransformácia a eliminácia

Eliminačný polčas sorafenibu je približne 25 – 48 hodín. Sorafenib sa metabolizuje predovšetkým v
pečeni a podrobuje sa oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému CYP3A4, ako aj glukuronizácii sprostredkovanej UGT1A9. Konjugáty sorafenibu sa môžu rozšiepiť v gastrointestinálnom trakte pôsobením bakteriálnej glukuronidázy, čo umožňuje reabsorpciu nekonjugovaného liečiva. Súbežné podanie neomycínu ukázalo vzájomné spolupôsobenie s týmto procesom so znížením priemernej biologickej dostupnosti sorafenibu o 54 %.

Sorafenib predstavuje približne 70 – 85 % cirkulujúcich analytov v plazme v rovnovážnom stave. Zistilo sa osem metabolitov sorafenibu, z ktorých päť sa detegovalo v plazme. Hlavný cirkulujúci metabolit sorafenibu v plazme, pyridín N-oxid, vykazuje in vitro podobný účinok ako sorafenib. Tento metabolit tvorí približne 9 – 16 % cirkulujúcich analytov v rovnovážnom stave.

Po perorálnom podaní dávky 100 mg roztoku sorafenibu sa 96 % dávky vylúčilo v priebehu 14 dní,
77 % dávky sa vylúčilo stolicou a 19 % dávky sa vylúčilo v moči ako glukuronidované metabolity.
Nezmenený sorafenib, ktorí predstavuje 51 % dávky, bol zistený v stolici no nie v moči, čo naznačuje, že vylučovanie žlčou nezmeneného liečiva môže prispievať k eliminácii sorafenibu.

F a r m a kokinetika u osobitných skupín pacientov

Analýza demografických údajov naznačila, že nie sú žiadne vzťahy medzi farmakokinetikou a vekom
(do 65 rokov), pohlavím alebo telesnou hmotnosťou.

Pediatrická populácia

Na sledovanie farmakokinetiky sorafenibu sa nevykonali žiadne klinické skúšania s pediatrickými
pacientmi.

Rasa

Nie sú žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike medzi jedincami belochmi a aziatmi.

Poškodenie funkcie obličiek

V štyroch Prvých fázach klinických skúšaní bola rovnovážna expozícia sorafenibu podobná
u pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek v porovnaní s expozíciou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. V klinickom farmakologickom skúšaní (jednorazová dávka sorafenibu 400 mg) sa nepozorovali žiadne vzťahy medzi vystavením účinku sorafenibu
a funkciou obličiek u jedincov s normálnou funkciou obličiek, mierne, stredne závažne alebo závažne poškodenou funkciou obličiek. K dispozícii nie údaje o pacientoch vyžadujúcich si dialýzu.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) s Child-Pughovým skóre A alebo B (miernym až
stredne závažným) poškodením funkcie pečene bol rozsah hodnôt expozície porovnateľný s rozsahom
pozorovaným u pacientov bez poškodenia funkcie pečene. Farmakokinetika (PK) sorafenibu pri Child- Pughovom skóre A a B u pacientov bez HCC bola podobná farmakokinetike u zdravých dobrovoľníkov. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s Childovou-Pughovou klasifikáciou poškodenia funkcie pečene stupeň C (závažné). Sorafenib sa eliminuje hlavne prostredníctvom pečene a
expozícia môže byť v tejto skupine pacientov zvýšená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický profil bezpečnosti sorafenibu sa stanovil na myšiach, potkanoch, psoch a králikoch.
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní odhalili zmeny (degenerácie a regenerácie) rôznych orgánov
pri expozíciách pod očakávanými klinickými expozíciami (založené na porovnaniach AUC).
Po opakovanom podávaní mladým a vyvíjajúcim sa psom sa pozorovali účinky na kosti a zuby pri expozíciách pod klinickou expozíciou. Zmeny spočívali v nepravidelnom zhrubnutí rastovej femorálnej platničky, hypocelularite kostnej drene popri zmenených rastových platničkách a zmeny zloženia dentínu. Podobné účinky neboli vyvolané u dospelých psov.

Vykonal sa štandardný program štúdií genotoxicity a získali sa pozitívne výsledky ako zvýšené štrukturálne chromozomálne aberácie v in vitro kvantitatívnej analýze cicavčích buniek (ováriá čínskeho škrečka) na klastogenitu v prítomnosti viditeľnej metabolickej aktivácie. Sorafenib nebol genotoxický v Amesovom teste a v in vivo kvantitatívnej analýze myších mikronukleov. Jeden medziprodukt z výrobného postupu, ktorý je tiež prítomný v konečnom liečive (< 0,15 %), bol pozitívny na mutagenézu v in vitro kvantitatívnej analýze bakteriálnych buniek (Amesov test). Okrem toho testované šarže sorafenibu v štandardných sériách testov genotoxicity zahŕňali 0,34 % PAPE. Štúdie karcinogenity so sorafenibom sa nevykonali.

Na zvieratách sa nevykonali žiadne štúdie so sorafenibom na hodnotenie účinku na fertilitu. Nežiaduci účinok na fertilitu samcov a samíc však možno očakávať pretože štúdie po opakovanom podávaní
na zvieratách ukázali zmeny reprodukčných orgánov samcov a samíc pri expozíciách pod očakávanou klinickou expozíciou (založené na AUC). Charakteristické zmeny zahŕňali známky degenerácie

a retardácie testes, epididymis, prostaty a semenných váčkov potkanov. Potkanie samice vykazovali centrálnu nekrózu žltého telieska a zastavenie vývoja folikulov vo vaječníkoch. Psy vykazovali degeneráciu tubulov v testes a oligospermiu.

Sorafenib ukázal, že je embryotoxický a teratogénny ak sa podával potkanom a králikom
pri expozíciách pod klinickou expozíciou. Pozorované účinky zahŕňajú zníženie telesnej hmotnosti matky a plodu, zvýšený počet resorpcií plodov a zvýšený počet vonkajších a viscerálnych malformácií.

Štúdie vyhodnocujúce environmentálne riziko ukázali, že sorafenibtozylát má potenciál zotrvávania
v nezmenenej forme, biologickej akumulácie a toxicity pre životné prostredie. Informácie
o vyhodnocovaní environmentálneho rizika sú k dispozícii v správe EPAR o tomto lieku (pozri
časť 6.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Kroskarmelóza, sodná soľ Celulóza, mikrokryštalická Hypromelóza
Laurylsíran sodný
Magnéziumstearát

Filmová vrstva tablety Hypromelóza (E464) Makrogol (E1521) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforované jednodávkové blistre z hliníka/hliníka o veľkosti balení 112 x 1 filmom obalených tabliet
v škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať potenciálne riziko pre životné prostredie. Nepoužitý liek alebo odpad
vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n
Edifici Est, 6a Planta
08039 Barcelona
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1696/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.