SKUDEXA 75 MG/25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 20x75 mg/25 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

je potrebné preveriť anamnézu ezofagitídy, gastritídy a/alebo peptického vredu, aby sa zabezpečilo ich úplné vyliečenie ešte pred začatím liečby dexketoprofenom. Pacienti s gastrointestinálnymi symptómami alebo s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze sa majú monitorovať, či u nich nedochádza k tráviacim poruchám, najmä ku gastrointestinálnemu krvácaniu.
U pacientov s gastrointestinálnym ochorením (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba) je potrebné NSAID podávať s opatrnosťou, pretože ich stav sa môže zhoršiť (pozri časť 4.8).
U týchto pacientov a tiež u pacientov, ktorí vyžadujú súbežnú liečbu nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej alebo inými liekmi, ktoré môžu zvýšiť gastrointestinálne riziko, je potrebné zvážiť kombinovanú liečbu ochrannými liečivami (napr. mizoprostolom alebo inhibítormi protónovej pumpy) (pozri nižšie a časť 4.5).
Pacienti s gastrointestinálnou toxicitou v anamnéze, najmä starší, majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné abdominálne symptómy (najmä gastrointestinálne krvácanie) predovšetkým na začiatku liečby.
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko ulcerácie alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako je warfarín; selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu alebo liečivá proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ako je kyselina acetylsalicylová (pozri časť 4.5).

Renálna bezpečnosť
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. U týchto pacientov, môže mať užívanie NSAID za následok zhoršenie funkcie obličiek, retenciu tekutín a edém. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov, ktorí užívajú diuretiká alebo u tých, u ktorých môže vzniknúť hypovolémia, keďže u nich existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.
Počas liečby sa má zabezpečiť dostatočný príjem tekutín, aby sa zabránilo dehydratácii a prípadne súvisiacej zvýšenej renálnej toxicite.

Tak ako pri všetkých NSAID, v plazme môže dôjsť k zvýšeniu dusíka močoviny a kreatinínu. Tak ako pri iných inhibítoroch syntézy prostaglandínov, liečba môže byť spojená s nežiaducimi účinkami na renálny systém, čo môže viesť ku glomerulárnej nefritíde, intersticiálnej nefritíde, renálnej papilárnej nekróze, nefrotickému syndrómu a k akútnemu renálnemu zlyhaniu.

Hepatálna bezpečnosť
U pacientov s poškodenou funkciou pečene je potrebná opatrnosť. Tak ako pri iných NSAID, liek môže spôsobiť prechodné mierne zvýšenie niektorých parametrov funkcie pečene a tiež významné zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) tiež známej ako sérová glutamátoxalacetáttransferáza (SGOT) a alanínaminotransferáza (ALT) tiež známej ako sérová glutamátpyruváttransferáza(SGPT). V prípade významného zvýšenia týchto parametrov sa musí liečba ukončiť.

Kardiovaskulárna a cerebrovaskulárna bezpečnosť
U pacientov s hypertenziou a/alebo mierne závažným až stredne závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním v anamnéze je potrebné vhodné monitorovanie a poradenstvo, keďže v súvislosti s liečbou s NSAID boli hlásené retencia tekutín a edém. Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým ochorením v anamnéze, najmä u tých s predchádzajúcimi epizódami srdcového zlyhania, keďže u nich existuje zvýšené riziko srdcového zlyhania.

Klinické skúšanie a epidemiologické údaje naznačujú, že užívanie niektorých NSAID (obzvlášť pri vysokých dávkach a pri dlhodobej liečbe) môže byť spojené s miernym zvýšením rizika arteriálnych trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda). Dostatočné údaje na vylúčenie takéhoto rizika pri dexketoprofene nie sú k dispozícii.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym srdcovým zlyhaním, s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, ochorením periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení dexketoprofenom len po starostlivom zvážení. Podobne by sa malo zvážiť začatie dlhodobej liečby u pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie).

Všetky neselektívne NSAID môžu inhibovať agregáciu krvných doštičiek a predlžovať čas krvácania prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandínov. Preto sa neodporúča užívanie dexketoprofenu u pacientov, ktorí užívajú iné lieky, ktoré interferujú s hemostázou, ako je warfarín alebo iné kumaríny alebo heparíny (pozri časť 4.5).

Kožné reakcie
V súvislosti s užívaním NSAID boli veľmi zriedkavo hlásené závažné kožné reakcie (niektoré z nich smrteľné) vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy (pozri časť 4.8). Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií u pacientov je na začiatku liečby, vo väčšine prípadov sa reakcie objavili počas prvého mesiaca liečby. Liečba dexketoprofenom sa má ukončiť pri prvom výskyte kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akýchkoľvek iných príznakov hypersenzitivity.

Starší pacienti
U starších pacientov je zvýšený výskyt nežiaducich reakcií na NSAID, najmä gastrointestinálneho krvácania a perforácie, ktoré môžu byť smrteľné (pozri časť 4.2). U týchto pacientov sa má liečba začať najnižšou možnou dávkou.
U starších ľudí je vyššia pravdepodobnosť zhoršenia funkcí obličiek, kardiovaskulárneho systému alebo pečene (pozri časť 4.2).

Ďalšie informácie:
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov:
- s kongenitálnou poruchou metabolizmu porfyrínu (napr. akútna intermitentná porfýria),
- s dehydratáciou,
- priamo po veľkom chirurgickom zákroku.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovali závažné akútne hypersenzitívne reakcie (napr. anafylaktický šok). Pri prvých príznakoch závažných reakcií hypersenzitivity po užití dexketoprofenu sa liečba musí ukončiť. V závislosti od symptómov musia akýkoľvek nutný medicínsky postup začať odborní zdravotnícki pracovníci.

U pacientov s astmou kombinovanou s chronickou rinitídou, chronickou sínusitídou a/alebo nosovou polypózou, je v porovnaní so zvyškom populácie vyššie riziko alergie na kyselinu acetylsalicylovú a/alebo NSAID. Podanie tohto lieku môže spôsobiť astmatické záchvaty alebo bronchospazmus, najmä u ľudí alergických na kyselinu acetylsalicylovú alebo NSAID (pozri časť 4.3).
Vo výnimočných prípadoch môžu byť ovčie kiahne pôvodcom vzniku závažných infekčných komplikácií kože a mäkkých tkanív. Doteraz nemožno vylúčiť, či NSAID neprispievajú k zhoršeniu týchto infekcií. Preto sa pri ovčích kiahňach neodporúča užívanie dexketoprofenu.

U pacientov s poruchami krvotvorby, systémovým lupus erythematosus alebo so zmiešaným ochorením spojivového tkaniva je potrebné dexketoprofen podávať s opatrnosťou.

Tak ako iné NSAID, aj dexketoprofen môže maskovať príznaky infekčných ochorení.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Skudexy u detí a dospievajúcich nebola stanovená. Skudexa sa preto nemá používať u detí a dospievajúcich.

Tramadol
Tramadol sa má používať s veľkou opatrnosťou u závislých pacientov, pacientov s poranením hlavy, v šokovom stave, so zníženým stavom vedomia z neznámych príčin, s poruchami dýchacieho centra alebo dýchacích funkcií alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.
U pacientov citlivých na ópioidy je potrebné liek používať s opatrnosťou.
U pacientov s útlmom dýchania alebo pri súbežnom podávaní liekov s tlmivým účinkom na CNS (pozri časť 4.5) alebo pri významnom prekročení odporúčanej dávky (pozri časť 4.9) je potrebná opatrnosť, pretože sa v týchto situáciách nedá vylúčiť možnosť útlmu dýchania.
U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa zvyšuje pri prekročení odporúčanej dennej dávky (400 mg).
Okrem toho môže tramadol zvýšiť riziko vzniku kŕčových záchvatov u pacientov súbežne užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah kŕčových záchvatov (pozri časť 4.5). Pacientom s epilepsiou alebo pacientom so sklonom ku kŕčovým záchvatom sa má podávať tramadol iba vo výnimočných prípadoch.
Pri dlhodobom podávaní sa môže vyvinúť tolerancia, psychická a fyzická závislosť. Pacientom so sklonom k nadmernému užívaniu liekov alebo pacientom závislým na liekoch sa má tramadol podávať iba krátkodobo a pod prísnym lekárskym dohľadom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili potenciálny vplyv interakcií medzi liekmi na bezpečnostný profil lieku Skudexa. Do úvahy je však potrebné vziať interakcie hlásené pre dexketoprofen a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofen

Nasledovné interakcie platia všeobecne pre nesteroidné protizápalové lieky (NSAID):

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:
· Iné NSAID (vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2) vrátane vysokých dávok salicylátov (³ 3 g/deň): podávanie niekoľkých NSAID súbežne môže v dôsledku synergického účinku zvýšiť riziko gastrointestinálnych vredov a krvácania.
· Antikoagulanciá: NSAID môžu zvýšiť účinok antikoagulancií, ako je warfarín, v dôsledku silnej väzby dexketoprofenu na plazmatické bielkoviny a inhibície funkcie krvných doštičiek a poškodenia gastroduodenálnej sliznice. Ak sa nedá tejto kombinácii vyhnúť, je potrebné starostlivé klinické sledovanie a monitorovanie laboratórnych hodnôt.
· Heparíny: zvýšené riziko krvácania (následkom inhibície funkcie krvných doštičiek a poškodenia gastroduodenálnej sliznice). Ak sa nedá tejto kombinácii vyhnúť, je potrebné starostlivé klinické sledovanie a monitorovanie laboratórnych hodnôt.
· Kortikosteroidy: existuje zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania.
· Lítium (popísané s niekoľkými NSAID): NSAID zvyšujú hladinu lítia v krvi, ktorá môže dosiahnuť až toxické hodnoty (znížená renálna exkrécia lítia). Tento parameter je preto potrebné monitorovať na začiatku liečby, pri úprave liečby a pri ukončení liečby dexketoprofenom.
· Metotrexát, užívaný vo vysokých dávkach 15 mg/týždeň alebo vyšších: všeobecne zvýšená hematologická toxicita metotrexátu v dôsledku zníženia jeho renálneho klírensu protizápalovými liečivami.
· Hydantoíny (vrátane fenytoínu) a sulfonamidy: toxické účinky týchto liečiv sa môžu zvýšiť.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:
· Diuretiká, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), antibakteriálne aminoglykozidy a antagonisty receptorov angiotenzínu II: dexketoprofen môže znížiť účinok diuretík a antihypertenzných liekov. U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydrovaní pacienti alebo starší pacienti s poruchou funkcie obličiek) môže mať súbežné podávanie látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu a ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II alebo antibakteriálnych aminoglykozidov za následok ďalšie zhoršenie renálnej funkcie, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Pri predpisovaní kombinácie dexketoprofenu a diuretika je nutné zabezpečiť, aby bol pacient adekvátne hydratovaný a monitorovať jeho renálnu funkciu na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch. Súbežné podávanie dexketo-profenu a draslík šetriacich diuretík môže viesť ku hyperkaliémii. Je potrebné monitorovanie koncentrácie draslíka v krvi (pozri časť 4.4).
· Metotrexát, užívaný v nízkych dávkach, menej ako 15 mg/týždeň: všeobecne zvýšená hematologická toxicita metotrexátu v dôsledku zníženia jeho renálneho klírensu protizápalovými liečivami. Počas prvých týždňov tejto kombinovanej liečby je potrebné týždenné monitorovanie krvného obrazu. Aj u pacientov s mierne poškodenou renálnou funkciou, rovnako ako u starších pacientov je potrebný zvýšený dohľad.
· Pentoxifylín: zvýšené riziko krvácania. Je potrebné zvýšené klinické monitorovanie a častejšia kontrola doby krvácania.Zidovudín: riziko zvýšenej toxicity v línii červených krviniek v dôsledku pôsobenia na retikulocyty, so vznikom závažnej anémie vyskytujúcej sa týždeň po začatí liečby NSAID. Je potrebná kontrola krvného obrazu a počtu retikulocytov jeden až dva týždne po začatí liečby s NSAID.
· Deriváty sulfonylmočoviny: NSAID môžu zvyšovať hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny vytesnením z väzbových miest na plazmatických proteínoch.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:
· Betablokátory: liečba NSAID môže znížiť ich antihypertenzný účinok inhibíciou syntézy prostaglandínov.
· Cyklosporín a takrolimus: NSAID môžu zvýšiť nefrotoxicitu týchto liečiv účinkami sprostredkovanými renálnymi prostaglandínmi. Počas kombinovanej terapie sa musia sledovať renálne funkcie.
· Trombolytiká: zvýšené riziko krvácania.
· Lieky proti zhlukovaniu krvných doštičiek a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI): zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).
· Probenecid: plazmatické koncentrácie dexketoprofenu sa môžu zvýšiť; táto interakcia môže byť spôsobená inhibičným mechanizmom v mieste renálnej tubulárnej sekrécie a glukuronidovou konjugáciou a vyžaduje úpravu dávky dexketoprofenu.
· Srdcové glykozidy: NSAID môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu srdcových glykozidov.
· Mifepristón: existuje teoretické riziko, že inhibítory prostaglandínsyntetázy môžu zmeniť účinnosť mifepristónu, a preto sa NSAID nemajú užívať 8 – 12 dní po podaní mifepristonu.
Limitované dôkazy naznačujú, že súbežné podanie NSAID v deň podania prostaglandínov nemá nepriaznivý vplyv na účinky mifepristonu alebo prostaglandínov na cervikálne dozrievanie alebo na kontraktilitu maternice a neznižuje klinickú účinnosť lekársky ukončenej gravidity.
· Chinolónové antibiotiká: údaje získané zo štúdií na zvieratách naznačujú, že vysoké dávky chinolónov v kombinácii s NSAID môžu zvýšiť riziko vzniku kŕčov.

• Tenofovir: pri súbežnom použití s NSAID sa v plazme môže zvýšiť dusík močoviny a kreatinín. Je potrebné monitorovať renálnu funkciu, aby sa kontroloval potenciálny synergický vplyv na renálnu funkciu.
• Deferasirox: pri súbežnom použití s NSAID sa môže zvýšiť riziko gastrointestinálnej toxicity. Pri súbežnom podávaní deferasiroxu s týmito liečivami je potrebné starostlivé klinické sledovanie.
• Pemetrexed: pri súbežnom použití s NSAID sa môže znížiť eliminácia pemetrexedu, a preto je potrebné podávať vyššie dávky NSAID s opatrnosťou. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozsahu od 45 do 79 ml/min) je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu pemetrexedu s dávkami NSAID 2 dni pred a 2 dni po podaní pemetrexedu.

Tramadol

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:
· Tramadol sa nemá kombinovať s inhibítormi monoamínooxidázy (MAO) (pozri časť 4.3). Pri premedikácii inhibítormi MAO 14 dní pred podaním ópioidu petidínu sa zaznamenali život ohrozujúce interakcie na úrovni centrálneho nervového systému, vo funkciách respiračného a kardiovaskulárneho systému. Tie isté interakcie, ako pri liečbe inhibítormi MAO, nemožno vylúčiť ani pri liečbe tramadolom.
· Pri súbežnej liečbe tramadolom a derivátmi kumarínu (napr. warfarínom) je potrebná opatrnosť, pretože sa u niektorých pacientov hlásili zvýšené hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) so závažným krvácaním a ekchymózami.
· Neodporúča sa podávať kombináciu zmiešaných agonistov/antagonistov ópioidných receptorov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) s tramadolom, pretože za týchto okolností môže teoreticky dôjsť k zníženiu analgetického účinku čistého agonistu, ako je tramadol.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:
· Tramadol môže indukovať kŕče a zvyšovať schopnosť selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah záchvatov (napr. bupropión, mirtazapín, tetrahydrokanabinol), vyvolať kŕče.
· Súbežné terapeutické použitie tramadolu a sérotonergných liekov, ako sú selektívne ihibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), tricyklické antidepresíva a mirtazapín môže spôsobiť sérotonínovú toxicitu. Je pravdepodobné, že ide o sérotonínový syndróm, ak sa spozoruje jeden z nasledovných príznakov: spontánny klonus, indukovateľný alebo očný klonus s agitáciou alebo diaforézou, tremor a hyperreflexia, hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný očný klonus. Vysadenie sérotonergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od typu a závažnosti príznakov.

Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:
· Súbežné podanie tramadolu a iných liekov s centrálnym utlmujúcim účinkom alebo alkoholu môže zosilniť účinok na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8).
· Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súbežnom alebo predchádzajúcom podávaní cimetidínu (inhibítor enzýmov) je výskyt klinicky relevantných interakcií nepravdepodobný.
· Súčasné alebo predchádzajúce podanie karbamazepínu (induktor enzýmov) môže znížiť analgetický účinok a skrátiť dĺžku jeho trvania.
· V niekoľkých štúdiách pred- a pooperačného podávania antiemetického antagonistu 5-HT₃ ondansetrónu sa u pacientov s pooperačnou bolesťou zvýšilo vyžiadanie si tramadolu.
· Ostatné inhibítory CYP3A4 ako sú ketokonazol a erytromycín môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu) a pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
V klinickom vývoji lieku Skudexa sa nevyskytol žiadny prípad gravidity. V klinických skúšaniach zaradených do tejto časti nebol bezpečnostný profil Skudexy počas gravidity stanovený. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofen a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofen
Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo vývin embrya/plodu. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratu a srdcových malformácií a gastroschízy pri užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov v skorom štádiu gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby. U zvierat sa preukázalo, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov má za následok zvýšenie pred- a postimplantačnej straty a úmrtia embrya/plodu. Navyše u zvierat, ktorým bol podávaný inhibítor syntézy prostaglandínov počas organogenézy, bol hlásený zvýšený výskyt rôznych malformácií vrátane kardiovaskulárnych. Napriek tomu štúdie na zvieratách s dexketoprofenom nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Počas 3. trimestra gravidity môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystavovať plod:
· kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou),
· poruche funkcie obličiek, ktorá môže prejsť do renálneho zlyhania s oligohydroamniónom.

Na konci gravidity môžu byť matka a novorodenec vystavení:
· možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach,
· inhibícii kontrakcií maternice, ktorá môže mať za následok oddialenie alebo predĺženie pôrodu.

Tramadol
V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv vysokých dávok tramadolu na vývin orgánov, osifikáciu a neonatálnu mortalitu. Teratogénne účinky sa nezistili. Tramadol prechádza placentou. Neexistujú dostatočné dôkazy o bezpečnosti užívania tramadolu u ľudí počas gravidity.
Tramadol – podávaný pred alebo počas pôrodu – neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré zvyčajne nie sú klinicky významné. Dlhodobé užívanie počas gravidity môže viesť k vzniku novorodeneckých abstinenčných príznakov.

Vzhľadom na vyššie uvedené je Skudexa počas gravidity kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Neuskutočnili sa kontrolované štúdie skúmajúce vylučovanie lieku Skudexa do materského mlieka. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofen a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofen
Nie je známe, či sa dexketoprofen vylučuje do materského mlieka.

Tramadol
Tramadol a jeho metabolity sa zistili v malých množstvách v ľudskom materskom mlieku. Dieťa môže požiť 0,1 % dávky podanej matke. Tramadol sa nemá užívať počas dojčenia.

Vzhľadom na vyššie uvedené je Skudexa počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Fertilita
Tak ako pri iných NSAID, užívanie dexketoprofenu môže ovplyvniť plodnosť žien a jeho podávanie sa neodporúča ženám, ktoré sa snažia otehotnieť. U žien, ktorým sa nedarí otehotnieť alebo u žien, u ktorých sa vyšetruje neplodnosť, je potrebné zvážiť ukončenie podávania dexketoprofenu.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinky známe pre jednotlivé liečivá lieku Skudexa možno uplatniť na fixnú kombináciu.

Dexketoprofen
Dexketoprofen mierne až stredne ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže sa môžu vyskytnúť závraty alebo ospalosť.

Tramadol
Aj pri užívaní lieku podľa odporúčania môže tramadol vyvolať ospalosť a závraty, a tým nepriaznivo ovplyvniť reakcie človeka pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.
To platí najmä v spojitosti s inými psychotropnými látkami a alkoholom.

4.8. Nežiaduce účinky

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce udalosti, ktoré aspoň potenciálne súvisia s hlásenými nežiaducimi udalosťami počas klinického skúšania lieku Skudexa a nežiaduce účinky, ktoré sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) tabliet s obsahom dexketoprofenu a tramadolu, pričom sú zoradené podľa tried orgánových systémov.

Frekvencie výskytu sú definované nasledovne:
veľmi časté: ³ 1/10
časté: ³ 1/100 až < 1/10
menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100
zriedkavé: ³ 1/10 000 až < 1/1 000
veľmi zriedkavé: < 1/10 000
neznáme: nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
		Skudexa	Dexketoprofen	Tramadol
Poruchy krvi a lymfatického systému	trombocytóza	menej časté
	neutropénia	-	veľmi zriedkavé	-
	trombocytopénia	-	veľmi zriedkavé	-
Poruchy imunitného systému	hypersenzitivita (napr. dyspnoe, bronchospazmus, sipot, angioedém)	-	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	anafylaktická reakcia vrátane anafylaktického šoku	-	veľmi zriedkavé	zriedkavé
	edém hrtana	menej časté	zriedkavé	-
Poruchy metabolizmu a výživy	poruchy chuti			zriedkavé
	znížená chuť do jedla	-	zriedkavé	-
	hypoglykémia			neznáme
	hypokaliémia	menej časté
Psychické poruchy	úzkosť		menej časté	zriedkavé
	kognitívna porucha			zriedkavé
	stavy zmätenosti			zriedkavé
	závislosť			zriedkavé
	halucinácie			zriedkavé
	nespavosť		menej časté
	zmeny nálady			zriedkavé
	nočné mory			zriedkavé
	psychické poruchy	menej časté
	poruchy spánku			zriedkavé
Poruchy nervového systému	abnormálna koordinácia			zriedkavé
	závraty	časté	menej časté	veľmi časté
	epilepsia			zriedkavé
	bolesť hlavy	menej časté	menej časté	časté
	mimovoľné svalové kontrakcie			zriedkavé
	parestézia		zriedkavé	zriedkavé
	senzorické poruchy			zriedkavé
	ospalosť	menej časté	menej časté	časté
	poruchy reči			neznáme
	synkopa		zriedkavé	zriedkavé
	tremor			zriedkavé
Poruchy oka	rozmazané videnie		veľmi zriedkavé	zriedkavé
	mydriáza			neznáme
	mióza			zriedkavé
	periorbitálny edém	menej časté
Poruchy ucha a labyrintu	tinitus		veľmi zriedkavé
	vertigo	menej časté	menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	bradykardia			zriedkavé
	palpitácie		menej časté	menej časté
	tachykardia	menej časté	veľmi zriedkavé	menej časté
Poruchy ciev	obehový kolaps			menej časté
	sčervenenie		menej časté
	hypertenzná kríza	menej časté
	hypotenzia	menej časté	veľmi zriedkavé
	ortostatická hypotenzia			menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	bradypnoe		zriedkavé
	bronchospazmus		veľmi zriedkavé
	dyspnoe		veľmi zriedkavé	zriedkavé
	respiračný útlm			menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	abdominálny diskomfort			menej časté
	abdominálna distenzia	menej časté		menej časté
	bolesť brucha		časté
	zápcha	menej časté	menej časté	časté
	hnačka		časté	menej časté
	sucho v ústach		menej časté	časté
	dyspepsia	menej časté	časté
	plynatosť		menej časté
	gastritída		menej časté
	podráždenie gastrointestinálneho traktu		menej časté
	nevoľnosť	časté	časté	veľmi časté
	pankreatitída		veľmi zriedkavé
	krvácanie z peptického vredu		zriedkavé
	perforácia peptického vredu		zriedkavé
	peptický vred		zriedkavé
	napínanie na vracanie			menej časté
	vracanie	časté	časté	časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	hepatitída		zriedkavé
	hepatocelulárne poškodenie		zriedkavé
	zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov vrátane abnormálnych výsledkov testu funkcie pečene a zvýšenej hodnoty gamaglutamyltransferázy	menej časté	zriedkavé	veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné		zriedkavé
	opuch tváre	menej časté	veľmi zriedkavé
	nadmerné potenie	menej časté	zriedkavé	časté
	fotosenzitívna reakcia		veľmi zriedkavé
	pruritus		veľmi zriedkavé	menej časté
	vyrážka		menej časté	menej časté
	Stevensov-Johnsonov syndróm		veľmi zriedkavé
	toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)		veľmi zriedkavé
	žihľavka	menej časté	zriedkavé	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť chrbta		zriedkavé
	slabosť			zriedkavé
Poruchy obličiek a močových ciest	dyzúria			zriedkavé
	hematúria	menej časté
	poruchy vyprázdňovania			zriedkavé
	nefritída		veľmi zriedkavé
	nefrotický syndróm		veľmi zriedkavé
	polyúria		zriedkavé
	akútne zlyhanie obličiek		zriedkavé
	retencia moču			zriedkavé
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	poruchy menštruácie		zriedkavé
	poruchy prostaty		zriedkavé
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia	menej časté	menej časté
	triaška	menej časté	menej časté
	diskomfort	menej časté
	abnormálny pocit	menej časté
	syndróm z vysadenia lieku (agitácia, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne symptómy; panické ataky, závažná úzkosť, halucinácie, parestézie, tinnitus a nezvyčajné nezvyčajné CNS symptómy – t. j. zmätenosť, preludy, depersonalizácia, derealizácia, paranoja)			zriedkavé/ veľmi zriedkavé
	únava		menej časté	časté
	celková nevoľnosť		menej časté
	periférny edém		zriedkavé
	bolesť		menej časté
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšený tlak krvi	menej časté	zriedkavé	zriedkavé
	zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi'	menej časté
	zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi	menej časté

Dexketoprofen-tramadol
V klinickom skúšaní medzi najčastejšie pozorované nežiaduce účinky patrili vracanie (2,9 % pacientov), nevoľnosť (2,7 % pacientov) a závraty (1,1 % pacientov).

Dexketoprofen
Gastrointestinálne: najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti sa týkajú gastrointestinálneho traktu. Najmä u starších pacientov sa môžu vyskytnúť peptické vredy, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie, niekedy smrteľné (pozri časť 4.4). Po podaní lieku boli hlásené nevoľnosť, vracanie, hnačka, plynatosť, zápcha, dyspepsia, bolesť brucha, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, zhoršenie kolitídy a Crohnovej choroby (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Menej často sa pozorovala gastritída. V súvislosti s liečbou s NSAID sa hlásili edém, hypertenzia a srdcové zlyhanie.
Tak ako pri iných NSAID sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce účinky: aseptická meningitída, ktorá sa môže vyskytnúť najmä u pacientov so systémovým lupus erythematosus alebo so zmiešaným ochorením spojivového tkaniva a hematologické reakcie (purpura, aplastická a hemolytická anémia a zriedkavo agranulocytóza a medulárna hypoplázia).
Bulózne reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy (veľmi zriedkavé).
Klinické skúšanie a epidemiologické údaje naznačujú, že užívanie niektorých NSAID (obzvlášť pri vysokých dávkach a pri dlhodobej liečbe) môže byť spojené s miernym zvýšením rizika arteriálnych trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) (pozri časť 4.4).

Tramadol
Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s tramadolom patria nevoľnosť a závraty, pričom oba nežiaduce účinky sa vyskytli u viac ako 10 % pacientov.
Ak sa významne prekročí odporúčaná dávka a súbežne sa podávajú iné látky s centrálnym utlmujúcim účinkom (pozri časť 4.5), môže dôjsť k respiračnému útlmu.
Bolo zaznamenané zhoršenie astmy, hoci kauzálny vzťah nebol potvrdený.

Epileptiformné kŕče sa vyskytovali najmä po podaní vysokých dávok tramadolu alebo po súbežnom podaní liekov, ktoré znižujú prah kŕčových záchvatov alebo sami vyvolávajú cerebrálne konvulzie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Symptómy z vysadenia lieku sú podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov. Môžu to byť: agitácia, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinézia, tremor a gastrointestinálne symptómy.

Medzi ostatné symptómy, ktoré sa pozorovali veľmi zriedkavo po vysadení tramadolu, patria: záchvaty paniky, závažná úzkosť, halucinácie, parestézie, tinitus a nezvyčajné CNS symptómy (t. j. zmätenosť, preludy, depersonalizácia, derealizácia, paranoja).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Počas klinického skúšania sa nezaznamenali žiadne prípady predávkovania. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofen a tramadol ako samostatné liečivá.

Symptómy

Dexketoprofen
Symptomatológia po predávkovaní dexketoprofenom nie je známa.
Lieky obsahujúce dexketoprofen spôsobujú gastrointestinálne poruchy (vracanie, anorexia, bolesť brucha) a neurologické poruchy (somnolencia, vertigo, dezorientácia, bolesť hlavy).

Tramadol
V zásade sa pri intoxikácii tramadolom môžu vyskytnúť rovnaké symptómy ako pri centrálne pôsobiacich analgetikách (ópioidoch). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm dýchania až zastavenie dýchania.

Liečba

Dexketoprofen
V prípade náhodného alebo nadmerného užitia lieku je potrebné ihneď začať symptomatickú liečbu podľa klinického stavu pacienta.
V prípade užitia viac ako 5mg/kg dospelým alebo dieťaťom v priebehu 1 hodiny od požitia sa má podať aktívne uhlie. Dexketoprofen sa môže odstrániť dialýzou.

Tramadol
Je potrebné zaistiť priechodnosť dýchacích ciest (a zabrániť aspirácii) a v závislosti od príznakov zaistiť dýchanie a cirkuláciu. Antidotom pri útlme dýchania je naloxon. V štúdiách na zvieratách nemal naloxon žiadny účinok na kŕče. V týchto prípadoch sa má intravenózne podať diazepam.
V prípade perorálnej intoxikácie sa v priebehu dvoch hodín od požitia tramadolu odporúča gastrointestinálna dekontaminácia aktívnym uhlím.

Tramadol sa môže odstrániť dialýzou, ale zo séra sa len minimálne eliminuje hemodialýzou alebo hemofiltráciou. Liečba akútnej intoxikácie tramadolom len samotnou hemodialýzou alebo hemofiltráciou, preto nie je vhodná na detoxikáciu.


5. farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ópioidy v kombinácii s neópioidnými analgetikami
ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku
Dexketoprofen je trometamínová soľ kyseliny S-(+)-2-(3-benzoylfenyl) propiónovej, analgetický, protizápalový a antipyretický liek, ktorý patrí do skupiny nesteroidných protizápalových liekov (M01AE).
Mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liekov súvisí s redukciou syntézy prostaglandínov inhibíciou dráhy cyklooxygenázy. Predovšetkým je to inhibícia transformácie kyseliny arachidónovej na cyklické endoperoxidy, PGG₂ a PGH₂, ktoré vytvárajú prostaglandíny PGE₁, PGE₂, PGF_2a a PGD₂ a aj prostacyklín PGI₂ a tromboxany (TxA₂ a TxB₂). Inhibícia syntézy prostaglandínov môže navyše ovplyvniť iné mediátory zápalu, ako sú kiníny, ktoré pôsobia nepriamo a toto pôsobenie môže doplňovať priamy účinok.
V štúdiách na zvieratách a ľuďoch sa dokázalo, že dexketoprofen inhibuje aktivitu COX-1 a COX-2.

Tramadoliumchlorid je centrálne pôsobiace syntetické ópioidné analgetikum. Je to neselektívny čiastočný agonista ópioidných receptorov μ, δ a κ s vyššou afinitou k μ-receptorom. Ópioidná aktivita je v dôsledku nízkej afinity väzby pôvodného liečiva aj vyššej afinity väzby O-demetylovaného metabolitu M1 na μ-ópioidné receptory. Vo zvieracích modeloch je M1 až šesťkrát silnejší ako tramadol pri navodzovaní analgézie a dvestokrát silnejší pri väzbe na μ-ópioidy. V niekoľkých testoch na zvieratách je tramadolom indukovaná analgézia len čiastočne antagonizovaná antagonistom opiátov naloxonom. Relatívny podiel tramadolu aj M1 na ľudskej analgézii závisí od koncentrácie každej zložky v plazme.
Ukázalo sa, že tramadol, podobne ako iné ópioidné analgetiká, inhibuje in vitro spätné vychytávanie noradrenalínu a sérotonínu. Tieto mechanizmy sa môžu nezávisle podieľať na celkovom analgetickom profile tramadolu.
Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinky na kardiovaskulárny systém sú vo všeobecnosti slabé. Účinok tramadolu sa udáva ako 1/10 (jedna desatina) až 1/6 (jedna šestina) účinku morfínu.

Farmakodynamické účinky
Predklinické štúdie ukázali synergickú interakciu medzi liečivami zistenú na modeloch akútneho aj chronického zápalu a poukázali, že nižšie dávky každého liečiva umožňujú dosiahnuť účinnú analgéziu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V klinickom skúšaní vykonanom na niekoľkých modeloch stredne silnej až silnej nociceptívnej bolesti (vrátane bolesti zubov, somatickej bolesti a viscerálnej bolesti) sa dokázala účinná analgetická aktivita Skudexy.
V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní s pararelnou skupinou a opakovaným podávaním viacerých dávok, do ktoréhobolo zaradených 606 pacientiek so stredne silnou až silnou bolesťou po abdominálnej hysterektómii s priemerným vekom 47,6 (v rozsahu od 25 do 73), sa hodnotila analgetická účinnosť kombinácie v porovnaní s jednotlivými liečivami pomocou rozdielov priemernej intenzity bolesti za časový interval 8 hodín (SPID8) po prvej dávke skúmaného lieku, pričom intenzita bolesti sa hodnotila na 100 mm vizuálnej analógovej stupnici (VAS). Vyššia hodnota SPID znamenala väčšiu úľavu od bolesti. Liečba Skudexou mala za následok významne väčší analgetický účinok ako pri podaní samostatných liečiv pri rovnakej dávke (25 mg dexketoprofenu) alebo pri vyššej dávke (100 mg tramadolu) s týmito výsledkami: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).
Po prvých 8 hodinách po podaní Skudexy pacienti zaznamenali významne nižšiu intenzitu bolesti (priemer PI-VAS = 33,6) so štatisticky významným rozdielom (p < 0,0001) v porovnaní s dexketoprofenom 25 mg (priemer PI-VAS = 46,2) a tramadolom 100 mg (priemer PI-VAS = 42,9).
Superiorita analgetického účinku sa prejavila aj po 56 hodinách po opakovaných dávkach podaných podľa dávkovacej schémy u ITT populácii, v ktorej boli vylúčení pacienti, ktorí nedostali aktívnu liečbu ako prvú jednotlivú dávku, so štatisticky významným rozdielom (p < 0,0001) medzi Skudexou a dexketoprofenom 25 mg (-8,4) a tramadolom 100 mg (-5,5).
Pacienti liečení Skudexou mali nižšiu potrebu záchrannej medikácie na kontrolu bolesti (11,8 % pacientov v porovnaní s 21,3 % pacientov (p = 0,0104) s dexketoprofenom 25 mg a 21,4 % (p = 0,0097) s tramadolom 100 mg). Ak sa zoberie do úvahy účinok záchrannej medikácie na kontrolu bolesti, superiorita analgetického účinku Skudexy po opakovanom podávaní po 56 hodinách je výraznejšia, dosahuje rozdiel v parametri PI-VAS, ktoré favorizujú Skudexu pred dexketoprofenom
(-11,0) a tramadolom (-9,1) so štatistickou významnosťou p ≤ 0,0001).

V dvojito zaslepenom, randomizovanom skúšaní s paralelnou skupinou a opakovaným podávaním, do ktorej bolo zaradených 641 pacientov so stredne silnou až silnou bolesťou po úplnej náhrade bedrového kĺbu s priemerným vekom 61,9 (v rozsahu od 29 do 80), sa hodnotila analgetická účinnosť kombinácie v porovnaní s jednotlivými liečivami za časový interval 8 hodín (SPID₈) po prvej dávke skúmaného lieku. Liečba liekom Skudexa mala za následok významne väčší analgetický účinok ako pri podaní samostatných liečiv pri rovnakej dávke (25 mg dexketoprofenu) alebo pri vyššej dávke (100 mg tramadolu): Skudexa (246,9), dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Po prvých 8 hodinách po podaní Skudexy pacienti zaznamenali významne nižšiu intenzitu bolesti (priemer PI-VAS = 26,3) so štatisticky významným rozdielom (p < 0,0001) v porovnaní s dexketoprofenom 25 mg (priemer PI-VAS = 33,6) a tramadolom 100 mg (priemer PI-VAS = 33,7).
Superiorita analgetického účinku sa prejavila aj po 56 hodinách po opakovaných dávkach podaných podľa dávkovacej schémy u ITT populácii, v ktorej boli vylúčení pacienti, ktorí nedostali aktívnu liečbu ako prvú jednotlivú dávku, so štatisticky významným rozdielom (p < 0,0001) medzi Skudexou a dexketoprofenom 25 mg (-8,1) a tramadolom 100 mg (-6,3).
Pacienti liečení Skudexou mali nižšiu potrebu záchrannej medikácie na kontrolu bolesti 15,5 % pacientov v porovnaní s 28,0 % pacientov (p = 0,0017) s dexketoprofenom 25 mg a 25,2 % (p = 0,0125) s tramadolom 100 mg. Ak sa zoberie do úvahy účinok záchrannej medikácie na kontrolu bolesti, superiorita analgetického účinku Skudexy po opakovanom po opakovanom podávaní po 56 hodinách je výraznejšia, dosahuje rozdiely v parametri PI-VAS, ktoré favorizujú Skudexu pred dexketoprofenom (-10,4) a tramadolom (-8,3) so štatistickou významnosťou p < 0,0001).

Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra upustila od povinnosti predložiť výsledky skúšaní Skudexy vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe akútnej bolesti stredne silnej až silnej intenzity (pozri časť 4.2, pre informácie o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podanie dexketoprofenu a tramadolu nemalo u zdravých ľudí žiadny vplyv na farmakokinetické parametre každého liečiva.
U zdravých dospelých sa najvyššie plazmatické koncentrácie dexketoprofenu dosahujú približne za 30 minút (v rozsahu od 15 do 60 min) a najvyššie plazmatické koncentrácie tramadolu za 1,6 až 2 hodiny.

Dexketoprofen

Absorpcia
Po perorálnom podaní dexketoprofenu ľuďom sa maximálna plazmatická koncentrácia C_max dosiahne za 30 min (v rozsahu od 15 do 60 min).
Pri súbežnom podaní s jedlom sa AUC nemení, ale C_max dexketoprofenu klesá a miera jeho absorpcie sa oneskoruje (zvýšený t_max).

Distribúcia
Distribučný polčas dexketoprofenu je 0,35 h a eliminačný polčas je 1,65 h. Tak ako u iných liekov s vysokou väzbou na plazmatické proteíny (99 %), priemerný distribučný objem je menej ako 0,25 l/kg.
Vo farmakokinetických štúdiách s opakovaným podávaním sa zistilo, že AUC získané po poslednej dávke sa nelíši od AUC získanej po podaní jednorazovej dávky, čo dokazuje, že nedochádza k akumulácii lieku.

Biotransformácia a eliminácia
Po podaní dexketoprofenu sa v moči nachádza len S-(+) enantiomér, čo dokazuje, že u ľudí nedochádza ku žiadnej konverzii na R-(-) enantiomér.
Dexketoprofen sa eliminuje hlavne glukuronidovou konjugáciou a následnou renálnou exkréciou.

Tramadol

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa absorbuje viac ako 90 % tramadolu. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní je približne 70 % bez ohľadu na súbežné podanie s jedlom.
Rozdiel medzi absorbovaným a nemetabolizovaným dostupným tramadolom je pravdepodobne v dôsledku nízkeho efektu prvého prechodu („first-pass effect“). Efekt prvého prechodu je po perorálnom podaní maximálne 30 %.
Tramadol má vysokú tkanivovú afinitu (V_d,ß = 203 ± 40l). Väzba na proteíny je okolo 20 %.

Po perorálnom podaní 100 mg tramadolu vo forme kapsúl alebo tabliet mladým zdravým dobrovoľníkom sa maximálne plazmatické koncentrácie detegovali približne za 15 až 45 minút s priemernými C_max 280 až 208 mikrogramov/l a T_max 1,6 až 2 hodiny.

Distribúcia
Tramadol prestupuje hematoencefalickou a placentárnou bariérou. Veľmi malé množstvo liečiva a jeho O-desmetyl derivát boli nájdené v materskom mlieku (0,1 % a 0,02 % aplikovanej dávky).

Biotransformácia
U ľudí sa tramadol metabolizuje prevažne N- a O-demetyláciou a konjugáciou O-demetylovaných produktov s kyselinou glukurónovou. Iba O-desmetyltramadol je farmakologicky aktívny. Medzi ostatnými metabolitmi sú značné kvantitatívne rozdiely. Doteraz sa v moči našlo 11 metabolitov. Štúdie na zvieratách dokázali, že O-desmetyltramadol je dva- až štyrikrát účinnejší ako pôvodnéé liečivo. Jeho polčas t_1/2,ß (6 zdravých dobrovoľníkov) je 7,9 h (v rozsahu 5,4 – 9,6 h) a je približne rovnaký ako pri tramadole.
Inhibícia jedného alebo oboch izoenzýmov cytochrómu P450 (CYP3A4 a CYP2D6) zapojených do metabolizmu tramadolu môže ovplyvňovať plazmatickú koncentráciu tramadolu alebo jeho aktívneho metabolitu. Doteraz neboli zaznamenané klinicky významné interakcie.

Eliminácia
Eliminačný polčas t_1/2,ß je približne 6 h, bez ohľadu na spôsob podania. U pacientov nad 75 rokov môže byť predĺžený približne 1,4-krát.
Tramadol a jeho metabolity sú takmer úplne vylučované obličkami. Kumulatívna urinárna exkrécia je 90 % celkovej izotopom značenej dávky. V prípade poškodenej funkcie pečene a obličiek môže byť polčas mierne predĺžený. U pacientov s cirhózou pečene bol zistený polčas eliminácie 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v krajnom prípade 22,3 h a 36 h. U pacientov s renálnou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 5 ml/min) boli tieto hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v hraničnom prípade 19,5 h a 43,2 h.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetický profil tramadolu v terapeutických dávkach je lineárny.
Vzťah medzi sérovými koncentráciami a analgetickým účinkom je závislý na dávke, ale v izolovaných prípadoch sa značne mení. Účinná sérová koncentrácia je zvyčajne 100 – 300 ng/ml.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia tramadoliumchlorid-dexketoprofen
Predklinické údaje tejto kombinácie získané na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti a toxicity po opakovanom podaní neodhalili žiadne špeciálne riziká u ľudí.
Kombinácia dexketoprofenu a tramadolu nemala pri in vitro ani in vivo testoch významný vplyv na kardiovaskulárny systém. Pri tejto kombinácii sa pozoroval nižší účinok na gastrointestinálny prechod ako pri samotnom tramadole.
V 13 týždňov trvajúcej štúdii chronickej toxicity u potkanov bola hladina, pri ktorej sa nepozorujú žiadne nežiaduce účinky (NOAEL) 6 mg/kg/deň pre dexketoprofen a 36 mg/kg/deň pre tramadol (najvyššie testované dávky), a to pri podávaní samostatne alebo ako kombinácia (čo zodpovedá 25-,10-násobku expozície dexketoprofenu u ľudí a 1,38-násobku expozície tramadolu u ľudí po jednej dávke na základe AUC pri NOAEL, pri jedinej klinickej dávke 25 mg dexketoprofenu a 75 mg tramadolu).
Nezistili sa žiadne nové toxicity, ktoré ešte neboli popísané pre dexketoprofen alebo tramadol.

Dexketoprofen
Predklinické údaje získané na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, reprodukčnej toxicity a imunofarmakológie neodhalili žiadne špeciálne riziko u ľudí. Štúdie chronickej toxicity uskutočnené na myšiach a opiciach určili hladinu, pri ktorej sa nepozorujú žiadne nežiaduce účinky (NOAEL) 3 mg/kg/deň. Hlavným nežiaducim účinkom pozorovaným pri vysokých dávkach boli gastrointestinálne erózie a vredy, ktoré vznikli v závislosti na dávke.
Liečivo dexketoprofen trometamol vykazuje enviromentálne riziko pre riasy.

Tramadol
Po opakovanom perorálnom a parenterálnom podaní tramadolu potkanom a psom počas
6 – 26 týždňov a po perorálnom podaní psom počas 12 mesiacov sa v súvislosti s liečivom neobjavili žiadne zmeny v hematologických, klinicko-chemických a histologických vyšetreniach. Po podaní vysokých dávok značne prevyšujúcich terapeutický rozsah sa vyskytli iba prejavy podráždenia centrálneho nervového systému: nepokoj, salivácia, kŕče a úbytok telesnej hmotnosti. Potkany tolerovali perorálne dávky 20 mg/kg a psi 10 mg/kg telesnej hmotnosti, rektálna dávka 20 mg/kg telesnej hmotnosti u psov nevyvolala žiadnu reakciu.
U samíc potkanov mali dávky tramadolu vyššie ako 50 mg/kg/deň toxické účinky a zvýšili neonatálnu mortalitu. Retardácia potomstva sa vyskytla vo forme porúch osifikácie a oneskoreného otvorenia vagíny a očí. Fertilita samcov nebola ovplyvnená. Po podaní vyšších dávok (viac ako 50 mg/kg/deň) vykazovali samice znížený pomer gravidít. Pri dávkach vyšších ako 125 mg/kg sa pozorovali u samíc králikov toxické účinky a u potomstva anomálie skeletu.
V niektorých in vitrotestoch sa potvrdili mutagénne účinky. V in vivo štúdiách sa podobné účinky nezistili.
V súvislosti s týmito poznatkami môže byť tramadol klasifikovaný ako nemutagénny.
Štúdie tumorigénneho potenciálu tramadoliumchloridu boli robené na potkanoch a myšiach. Štúdia na potkanoch neukázala žiadne zvýšenie výskytu tumorov v súvislosti s liečivom. V štúdii na myšiach sa u samcov zistil zvýšený výskyt adenómov pečeňových buniek (na dávke závislé, nevýznamné zvýšenie od dávky 15 mg/kg vyššie) a zvýšenie výskytu pľúcnych tumorov u samíc pri všetkých dávkových skupinách (významné, ale nie na dávke závislé).


6. farmaceutické informácie

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
predželatínovaný kukuričný škrob
sodná soľ kroskarmelózy
stearylfumaran sodný
koloidný oxid kremičitý bezvodý

Film:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý
makrogol/PEG3350
mastenec

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

30 mesiacov, ak je liek balený v PA/Al/PVC//Al a PVC/PVDC//Al blistri.
24 mesiacov, ak je liek balený v PVC/PE/PVDC//Al blistri.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Tablety sa dodávajú v blistroch, ktoré sú vyrobené z troch rôznych materiálov:
PA/Al/PVC//Al blister,
PVC/PE/PVDC//Al blister,
PVC/PVDC//Al blister.

Skudexa tablety: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 filmom obalených tabliet/balenie alebo viacnásobné balenie obsahujúce 500 (5 balení po 100) filmom obalených tabliet/balenie

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare
L-1611 Luxemburg
Luxembursko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0123/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. marca 2016
Dátum posledného predĺženia:


10. Dátum revízie textu

10/2016