SITAGLIPTIN TEVA 100 MG tbl flm 100x1x100 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al-jednotliv.bal.)

sa spájalo s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacienti majú byť informovaní o typickom príznaku akútnej pankreatitídy, ktorým je pretrvávajúca silná bolesť brucha. Po ukončení podávania sitagliptínu (s podpornou liečbou alebo bez nej) sa pozorovalo vymiznutie príznakov pankreatitídy, ale hlásené boli veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej alebo hemoragickej pankreatitídy a/alebo úmrtia. V prípade podozrenia na pankreatitídu sa podávanie Sitagliptinu Teva a iných potenciálne podozrivých liekov musí ukončiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, liečba Sitagliptinom Teva sa nesmie znovu začať. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebná obozretnosť.

Hypoglykémia pri použití v kombinácii s inými liekmi s antihyperglykemickým účinkom
V klinických skúšaniach so sitagliptínom v monoterapii a v kombinovanej liečbe s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hypoglykémiu (t. j. s metformínom a/alebo s agonistom PPARγ), bol výskyt hypoglykémie hlásený pri podávaní sitagliptínu podobný výskytu u pacientov užívajúcich placebo. Hypoglykémia sa pozorovala, keď sa sitagliptín používal v kombinácii s inzulínom alebo s derivátom sulfonylmočoviny. Aby sa znížilo riziko vzniku hypoglykémie, môže sa zvážiť použitie nižšej dávky derivátu sulfonylmočoviny alebo inzulínu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
Sitagliptín sa vylučuje obličkami. U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD, ktorí vyžadujú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, sa odporúčajú nižšie dávky Sitagliptinu Teva, aby sa u nich dosiahli podobné plazmatické koncentrácie sitagliptínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2).

Keď sa uvažuje o použití sitagliptínu v kombinácii s ďalším antidiabetikom, treba si overiť podmienky jeho použitia u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Reakcie z precitlivenosti
V období po uvedení lieku na trh boli u pacientov liečených sitagliptínom hlásené prípady závažných reakcií z precitlivenosti. Tieto reakcie zahŕňajú anafylaxiu, angioedém a exfoliatívne kožné ochorenia vrátane Stevensovho‑Johnsonovho syndrómu. Tieto reakcie sa objavili v priebehu prvých 3 mesiacov po začatí liečby, v niekoľkých prípadoch sa vyskytli po prvej dávke. V prípade podozrenia na reakciu z precitlivenosti sa má podávanie Sitagliptinu Teva ukončiť. Je potrebné zhodnotiť ďalšie možné príčiny tejto reakcie a začať alternatívnu liečbu diabetu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv iných liekov na sitagliptín
Nižšie opísané klinické údaje naznačujú, že riziko klinicky významných liekových interakcií, spôsobených súbežne podávanými liekmi, je nízke.

In vitro štúdie preukázali, že hlavným enzýmom zodpovedným za obmedzený metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 a prispieva k nemu aj CYP2C8. U pacientov s normálnou funkciou obličiek má metabolizmus, vrátane toho, ktorý je sprostredkovaný CYP3A4, iba malú úlohu pri klírense sitagliptínu. Metabolizmus má významnejšiu úlohu pri eliminácii sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD). Z tohto dôvodu by silné inhibítory CYP3A4 (t. j. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycín) mohli zmeniť farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s ESRD. Vplyv silných inhibítorov CYP3A4 v prípade poruchy funkcie obličiek sa v klinickej štúdii nehodnotil.

In vitro štúdie transportných mechanizmov ukázali, že sitagliptín je substrátom pre p‑glykoproteín a pre transportér organických aniónov typu 3 (organic anion transporter‑3, OAT3). Transport sitagliptínu sprostredkovaný OAT3 bol v podmienkach in vitro inhibovaný probenecidom, hoci riziko klinicky významných interakcií sa považuje za nízke. Súbežné podávanie inhibítorov OAT3 sa v podmienkach in vivo nehodnotilo.

Metformín: Opakované súbežné podávanie metformínu 1 000 mg so sitagliptínom 50 mg dvakrát denne významne nezmenilo farmakokinetiku sitagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu.

Cyklosporín: Uskutočnila sa štúdia hodnotiaca vplyv cyklosporínu, silného inhibítora p‑glykoproteínu, na farmakokinetiku sitagliptínu. Súbežné podanie jednorazovej 100 mg perorálnej dávky sitagliptínu a jednorazovej 600 mg perorálnej dávky cyklosporínu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptínu približne o 29 % a jeho C_max približne o 68 %. Tieto zmeny vo farmakokinetike sitagliptínu sa nepovažovali za klinicky významné. Renálny klírens sitagliptínu nebol významne zmenený. Z tohto dôvodu sa neočakávajú významné interakcie s inými inhibítormi p‑glykoproteínu.

Vplyv sitagliptínu na iné lieky
Digoxín: Sitagliptín mal malý vplyv na plazmatické koncentrácie digoxínu. Po podávaní 0,25 mg digoxínu súbežne so 100 mg sitagliptínu denne počas 10 dní sa hodnota AUC digoxínu v plazme zvýšila v priemere o 11 % a jeho C_max v plazme sa zvýšila v priemere o 18 %. Neodporúča sa žiadna úprava dávky digoxínu. Počas súbežného podávania sitagliptínu a digoxínu je však potrebné kontrolovať stav pacientov, ktorí môžu byť ohrození toxickými účinkami digoxínu.

Údaje získané in vitro ukazujú, že sitagliptín neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy CYP450. V klinických štúdiách sitagliptín významne nezmenil farmakokinetiku metformínu, glyburidu, simvastatínu, rosiglitazónu, warfarínu alebo perorálnych kontraceptív, čo je dôkazom toho, že v podmienkach in vivo má nízku tendenciu spôsobovať interakcie so substrátmi pre CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a pre transportér organických katiónov (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptín môže mať mierny inhibičný účinok na p‑glykoproteín v podmienkach in vivo.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití sitagliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri podávaní vysokých dávok (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Vzhľadom na nedostatok údajov získaných u ľudí sa Sitagliptin Teva nemá používať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa sitagliptín vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie sitagliptínu do materského mlieka. Sitagliptin Teva sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nesvedčia o vplyve liečby sitagliptínom na samčiu a samičiu fertilitu. Údaje týkajúce sa ľudí chýbajú.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sitagliptin Teva nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov však treba vziať do úvahy, že boli hlásené závraty a somnolencia.

Okrem toho majú byť pacienti upozornení na riziko hypoglykémie, keď sa Sitagliptin Teva používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny alebo s inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Hlásené boli závažné nežiaduce reakcie vrátane pankreatitídy a reakcií z precitlivenosti. Hypoglykémia bola hlásená pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny (4,7 % ‑ 13,8 %) a s inzulínom (9,6 %) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené (tabuľka 1) podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií zistená v placebom kontrolovaných klinických štúdiách so sitagliptínom v monoterapii a na základe skúseností v období po uvedení lieku na trh

^* Nežiaduce reakcie boli zistené v rámci sledovania po uvedení lieku na trh.
^† Pozri časť 4.4.
^‡ Pozri Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti TECOS nižšie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií, súvisiacich s liekom, sa zaznamenali nežiaduce reakcie hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť s liečbou a vyskytujúce sa aspoň u 5 % pacientov liečených sitagliptínom a častejšie ako u pacientov v kontrolnej skupine, ktoré zahŕňali infekciu horných dýchacích ciest a nazofaryngitídu. Ďalšie nežiaduce reakcie hlásené bez ohľadu na príčinnú súvislosť s liečbou, ktoré sa vyskytli častejšie u pacientov liečených sitagliptínom (nedosiahli 5 % hranicu, ale pri sitagliptíne bol ich výskyt o > 0,5 % vyšší ako v kontrolnej skupine), zahŕňali osteoartritídu a bolesť v končatine.

Niektoré nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdiách so sitagliptínom podávaným v kombinácii s inými antidiabetikami ako v štúdiách so sitagliptínom v monoterapii. Medzi tieto nežiaduce reakcie patrili hypoglykémia (jej výskyt bol veľmi častý pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a metformínom), chrípka (častá pri podávaní s inzulínom (s metformínom alebo bez neho)), nauzea a vracanie (časté pri podávaní s metformínom), flatulencia (častá pri podávaní s metformínom alebo pioglitazónom), zápcha (častá pri kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny a metformínom), periférny edém (častý pri podávaní s pioglitazónom alebo pri kombinácii s pioglitazónom a metformínom), somnolencia a hnačka (menej časté pri podávaní s metformínom) a suchosť v ústach (menej časté pri podávaní s inzulínom (s metformínom alebo bez neho)).

Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti TECOS
V štúdii TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) bolo v ITT populácii (intention-to-treat) zahrnutých 7 332 pacientov, ktorí boli liečení sitagliptínom 100 mg denne (alebo 50 mg denne, ak mali východiskovú hodnotu eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²), a 7 339 pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Sitagliptín aj placebo boli pridané k štandardnej liečbe s cieľom dosiahnuť regionálne odporúčané hodnoty HbA_1c a zhodnotiť vplyv pridania sitagliptínu na riziko výskytu kardiovaskulárnych (KV) príhod.[*]
Celkový výskyt závažných nežiaducich udalostí bol u pacientov užívajúcich sitagliptín podobný ako u pacientov užívajúcich placebo.

V rámci ITT populácie bol v skupine pacientov, ktorí boli pri zaradení do štúdie liečení inzulínom a/alebo derivátom sulfonylmočoviny, výskyt závažnej hypoglykémie 2,7 % u pacientov liečených sitagliptínom a 2,5 % u pacientov, ktorým sa podávalo placebo; v skupine pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie neboli liečení inzulínom a/alebo derivátom sulfonylmočoviny, bol výskyt závažnej hypoglykémie 1,0 % u pacientov liečených sitagliptínom a 0,7 % u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Výskyt prípadov pankreatitídy potvrdených nezávislým hodnotením bol 0,3 % u pacientov liečených sitagliptínom a 0,2 % u pacientov, ktorým sa podávalo placebo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V kontrolovaných klinických štúdiách boli zdravým osobám podané jednorazové dávky do 800 mg sitagliptínu. V jednej štúdii bolo po podaní 800 mg dávky sitagliptínu pozorované minimálne predĺženie QTc intervalu, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné. Nie sú skúsenosti s dávkami vyššími ako 800 mg podávanými v klinických štúdiách. V štúdiách fázy I, s opakovaným podávaním sitagliptínu v dávke do 600 mg denne počas až 10 dní a v dávke 400 mg denne počas až 28 dní, sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou.

V prípade predávkovania sa odporúča uplatniť zvyčajné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný liek z gastrointestinálneho traktu, zaviesť klinické monitorovanie (vrátane elektrokardiografického vyšetrenia) a v prípade potreby začať podpornú liečbu.

Sitagliptín je v miernom rozsahu dialyzovateľný. V klinických štúdiách sa počas 3‑ až 4‑hodinovej hemodialýzy odstránilo približne 13,5 % dávky. Ak je to z klinického hľadiska vhodné, môže sa zvážiť dlhšie trvajúca hemodialýza. Nie je známe, či sa dá sitagliptín odstrániť z tela peritoneálnou dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl 4 (DDP‑4) peptidázy, ATC kód: A10BH01.

Mechanizmus účinku
Sitagliptín patrí do skupiny perorálnych antihyperglykemík nazývaných inhibítory dipeptidylpeptidázy‑4 (DDP‑4). Zlepšenie glykemickej kompenzácie pozorované pri tomto lieku môže byť sprostredkované zvýšením hladín aktívnych inkretínových hormónov. Inkretínové hormóny vrátane glukagónu podobnému peptidu‑1 (glucagon‑like peptid‑1, GLP‑1) a glukózo‑dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) sú uvoľňované z čreva počas celého dňa a ich hladiny sa zvyšujú v reakcii na príjem jedla. Inkretíny sú súčasťou endogénneho systému zapojeného do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Pri normálnych alebo zvýšených koncentráciách glukózy v krvi GLP‑1 a GIP zvyšujú syntézu inzulínu a uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu prostredníctvom intracelulárnych signálnych dráh zahŕňajúcich cyklický AMP (adenozínmonofosfát). V zvieracích modeloch diabetu 2. typu sa preukázalo, že podávanie GLP‑1 alebo inhibítorov DPP‑4 zlepšilo odpoveď beta buniek na glukózu a stimulovalo biosyntézu a uvoľňovanie inzulínu. Pri vyšších hladinách inzulínu sa zvyšuje vychytávanie glukózy v tkanivách. GLP‑1 navyše znižuje sekréciu glukagónu z alfa buniek pankreasu. Znížené koncentrácie glukagónu, spolu s vyššími hladinami inzulínu, vedú k zníženej produkcii glukózy pečeňou, čo má za následok zníženie hladín glukózy v krvi. Účinky GLP‑1 a GIP sú závislé od glukózy, a to tak, že keď sú koncentrácie glukózy v krvi nízke, stimulácia uvoľňovania inzulínu a potlačenie sekrécie glukagónu prostredníctvom GLP‑1 sa nepozorujú. V prípade GLP‑1 aj GIP platí, že stimulácia uvoľňovania inzulínu sa zvýši, keď koncentrácie glukózy vystúpia nad normálne koncentrácie. GLP‑1 okrem toho nenarušuje fyziologickú odpoveď glukagónu na hypoglykémiu. Aktivita GLP-1 a GIP je obmedzená enzýmom DPP‑4, ktorý rýchlo hydrolyzuje inkretínové hormóny na inaktívne látky. Sitagliptín zabraňuje hydrolýze inkretínových hormónov enzýmom DPP‑4, a tým zvyšuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP‑1 a GIP. Zvyšovaním hladín aktívnych inkretínov sitagliptín zvyšuje uvoľňovanie inzulínu a znižuje hladiny glukagónu spôsobom závislým od glukózy. U pacientov s diabetom 2. typu trpiacich hyperglykémiou tieto zmeny v hladinách inzulínu a glukagónu vedú k nižšej hodnote hemoglobínu A1c (HbA1c) a k nižším koncentráciám glukózy nalačno aj po jedle.
Mechanizmus účinku sitagliptínu závislý od glukózy sa líši od mechanizmov účinku derivátov sulfonylmočoviny, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, aj keď sú hladiny glukózy nízke, a u pacientov s diabetom 2. typu a u zdravých osôb môžu spôsobiť hypoglykémiu. Sitagliptín je silný a vysoko selektívny inhibítor enzýmu DPP‑4 a v terapeutických koncentráciách neinhibuje blízko príbuzné enzýmy DPP‑8 a DPP-9.

V dvojdňovej štúdii u zdravých osôb podávanie samotného sitagliptínu zvýšilo koncentrácie aktívneho GLP‑1, zatiaľ čo podávanie samotného metformínu zvýšilo koncentrácie aktívneho GLP‑1 a celkového GLP‑1 v podobnom rozsahu. Súbežné podávanie sitagliptínu a metformínu malo aditívny účinok na koncentrácie aktívneho GLP‑1. Sitagliptín, ale nie metformín, zvýšil koncentrácie aktívneho GIP.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Celkovo je možné konštatovať, že sitagliptín zlepšil glykemickú kompenzáciu, keď sa používal v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe (pozri tabuľku 2).

Uskutočnili sa dve štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu v monoterapii. V týchto dvoch štúdiách, jedna trvala 18 týždňov a druhá 24 týždňov, sa pri liečbe sitagliptínom v dávke 100 mg jedenkrát denne v monoterapii dosiahlo významné zlepšenie hodnoty HbA_1c, plazmatickej glykémie nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a postprandiálnej glykémie (PPG) 2 hodiny po jedle v porovnaní s placebom. Pozorovalo sa zlepšenie náhradných ukazovateľov funkcie beta buniek zahŕňajúcich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment‑β), pomer proinzulín/inzulín a meranie odpovede beta buniek v teste tolerancie jedla s častým odberom vzoriek krvi. Výskyt hypoglykémie zistený u pacientov liečených sitagliptínom bol podobný ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V ani jednej z týchto štúdií sa telesná hmotnosť v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou pri liečbe sitagliptínom nezvýšila, pričom u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, sa o trochu znížila.

V dvoch 24‑týždňových štúdiách so sitagliptínom ako prídavnou liečbou, v jednej sa podával v kombinácii s metformínom a v druhej v kombinácii s pioglitazónom, sa pri sitagliptíne 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom dosiahlo významné zlepšenie glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V týchto štúdiách bol u pacientov liečených sitagliptínom a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, hlásený podobný výskyt hypoglykémie.

24‑týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného k samotnému glimepiridu alebo ku glimepiridu v kombinácii s metformínom. Pridanie sitagliptínu či už k samotnému glimepiridu, alebo ku glimepiridu a metformínu, viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. U pacientov liečených sitagliptínom došlo v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo, k miernemu zvýšeniu telesnej hmotnosti.

26‑týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného ku kombinácii pioglitazón a metformín. Pridanie sitagliptínu k pioglitazónu a metformínu viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. Zmena telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou bola u pacientov liečených sitagliptínom podobná ako u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Výskyt hypoglykémie bol u pacientov liečených sitagliptínom a u pacientov, ktorým sa podávalo placebo, taktiež podobný.

24‑týždňová placebom kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného k inzulínu (podávaného v stabilnej dávke počas aspoň 10 týždňov) s metformínom (aspoň 1 500 mg) alebo bez neho. U pacientov liečených premixovaným inzulínom bola jeho priemerná denná dávka 70,9 U/deň. U pacientov liečených nepremixovaným (stredne dlho/dlho pôsobiacim) inzulínom bola jeho priemerná denná dávka 44,3 U/deň. Pridanie sitagliptínu k inzulínu viedlo k významnému zlepšeniu glykemických parametrov. V ani jednej skupine nedošlo k významnej zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou.

V 24‑týždňovej placebom kontrolovanej štúdii s faktorovým dizajnom (usporiadaním), ktorá overovala úvodnú liečbu, viedlo podávanie sitagliptínu 50 mg dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 dvakrát denne) k významnému zlepšeniu glykemických parametrov v porovnaní s ich podávaním v monoterapii. Zníženie telesnej hmotnosti zistené pri kombinácii sitagliptín a metformín bolo podobné ako pri podávaní samotného metformínu alebo placeba; u pacientov liečených samotným sitagliptínom nedošlo k zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou. Výskyt hypoglykémie bol naprieč liečebnými skupinami podobný.

Tabuľka 2. Výsledky hodnôt HbA_1c v placebom kontrolovaných štúdiách s monoterapiou a s kombinovanou liečbou*

Štúdia	Priemerná východisková hodnota HbA1c (%)	Priemerná zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote (%)†	Priemerná zmena hodnoty HbA1c korigovaná vzhľadom na placebo(%)† (95 % IS)
Štúdie s monoterapiou
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne§ (N = 193)	8,0	-0,5	-0,6‡ (-0,8; -0,4)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denneΙΙ (N = 229)	8,0	-0,6	-0,8‡ (-1,0; -0,6)
Štúdie s kombinovanou liečbou
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe metformínomΙΙ (N = 453)	8,0	-0,7	-0,7‡ (-0,8; -0,5)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónomΙΙ (N = 163)	8,1	-0,9	-0,7‡ (-0,9; -0,5)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridomΙΙ (N = 102)	8,4	-0,3	-0,6‡ (-0,8; -0,3)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe glimepiridom + metformínomΙΙ (N = 115)	8,3	-0,6	-0,9‡ (-1,1; -0,7)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe pioglitazónom + metformínom# (N = 152)	8,8	-1,2	-0,7‡ (-1,0; -0,5)
Úvodná liečba (dvakrát denne)ΙΙ: sitagliptín 50 mg + metformín 500 mg (N = 183)	8,8	-1,4	-1,6‡ (-1,8; -1,3)
Štúdie s kombinovanou liečbou
Úvodná liečba (dvakrát denne)ΙΙ: sitagliptín 50 mg + metformín 1 000 mg (N = 178)	8,8	-1,9	-2,1‡ (-2,3; -1,8)
Sitagliptín 100 mg jedenkrát denne pridaný k prebiehajúcej liečbe inzulínom (+/- metformín)ΙΙ (N = 305)	8,7	-0,6¶	-0,6‡,¶ (-0,7; -0,4)

^* Populácia všetkých liečených pacientov (analýza „intention-to-treat“ populácie).
^† Priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov, ktoré boli upravené vzhľadom na stav predchádzajúcej antihyperglykemickej liečby a východiskovú hodnotu.
^‡ p < 0,001 v porovnaní s placebom alebo s placebom + kombinovanou liečbou.
^§ HbA_1c (%) v 18. týždni.
^ΙΙ HbA_1c (%) v 24. týždni.
^# HbA_1c (%) v 26. týždni.
^¶ Priemerné hodnoty vypočítané metódou najmenších štvorcov, ktoré boli upravené vzhľadom na používanie metformínu pri návšteve č. 1 (áno/nie), používanie inzulínu pri návšteve č. 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [stredne dlho alebo dlho pôsobiaci] inzulín) a východiskovú hodnotu. Interakcie pri liečbe podľa tried (použitie metformínu a inzulínu) neboli významné (p >0,10).

24‑týždňová, aktívnym komparátorom (metformínom) kontrolovaná štúdia bola usporiadaná tak, aby vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť sitagliptínu 100 mg jedenkrát denne (N = 528) v porovnaní s metformínom (N = 522) u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou pri diéte a telesnej aktivite, ktorí neboli liečení antihyperglykemikami (bez liečby boli aspoň 4 mesiace). Priemerná dávka metformínu bola približne 1 900 mg denne. Hodnota HbA1c sa v porovnaní s priemernou východiskovou hodnotou 7,2 % znížila o ‑0,43 % pri sitagliptíne a o ‑0,57 % pri metformíne (analýza podľa protokolu). Celkový výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií považovaných za súvisiacich s liekom bol u pacientov liečených sitagliptínom 2,7 % v porovnaní s 12,6 % výskytom u pacientov liečených metformínom. Výskyt hypoglykémie sa medzi liečebnými skupinami významne nelíšil (1,3 % výskyt pri sitagliptíne; 1,9 % výskyt pri metformíne). Telesná hmotnosť sa v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou znížila v obidvoch skupinách (o ‑0,6 kg pri sitagliptíne; o ‑1,9 kg pri metformíne).

V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť pridania sitagliptínu 100 mg jedenkrát denne alebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou pri metformíne v monoterapii, sa pri sitagliptíne dosiahlo podobné zníženie hodnôt HbA_1c ako pri glipizide. Priemerná dávka glipizidu v skupine s týmto komparátorom bola 10 mg denne, pričom približne 40 % pacientov potrebovalo dávku glipizidu ≤ 5 mg/deň počas celej doby štúdie. V skupine so sitagliptínom však liečbu kvôli nedostatočnej účinnosti predčasne ukončilo viac pacientov ako v skupine s glipizidom. U pacientov liečených sitagliptínom sa preukázal významný priemerný úbytok telesnej hmotnosti oproti východiskovej telesnej hmotnosti v porovnaní s významným prírastkom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glipizid (‑1,5 vs. +1,1 kg). V tejto štúdii sa pomer proinzulín/inzulín, ako ukazovateľ účinnosti syntézy a uvoľňovania inzulínu, zlepšil pri liečbe sitagliptínom a zhoršil pri liečbe glipizidom. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (4,9 %) bol významne nižší ako v skupine s glipizidom (32,0 %).

24‑týždňová placebom kontrolovaná štúdia zahŕňajúca 660 pacientov bola usporiadaná tak, aby vyhodnotila inzulín šetriaci efekt a bezpečnosť sitagliptínu (100 mg jedenkrát denne) pridaného k inzulínu glargín podávanému s metformínom (aspoň 1 500 mg) alebo bez neho, a to počas intenzifikácie inzulínovej liečby. Východisková hodnota HbA_1c bola 8,74 % a východisková dávka inzulínu bola 37 IU/deň. Pacienti dostali pokyn, aby titrovali svoju dávku inzulínu glargín na základe hodnôt glukózy nameranej nalačno z kvapky krvi odobranej z prsta. V 24. týždni bola denná dávka inzulínu zvýšená o 19 IU/deň u pacientov liečených sitagliptínom a o 24 IU/deň u pacientov, ktorým sa podávalo placebo. Zníženie hodnoty HbA_1c sa u pacientov liečených sitagliptínom a inzulínom (s metformínom alebo bez neho) rovnalo ‑1,31 % v porovnaní s ‑0,87 % u pacientov liečených placebom a inzulínom (s metformínom alebo bez neho), čo je rozdiel o ‑0,45 % [95 % IS: ‑0,60; ‑0,29]. Výskyt hypoglykémie bol 25,2 % u pacientov liečených sitagliptínom a inzulínom (s metformínom alebo bez neho) a 36,8 % u pacientov liečených placebom a inzulínom (s metformínom alebo bez neho). Tento rozdiel bol zapríčinený hlavne tým, že vyššie percento pacientov v skupine s placebom malo 3 alebo viac epizód hypoglykémie (9,4 vs. 19,1 %). Nezistil sa žiadny rozdiel vo výskyte závažnej hypoglykémie.

Štúdia porovnávajúca sitagliptín v dávke 25 alebo 50 mg jedenkrát denne s glipizidom v dávke 2,5 až 20 mg/deň sa vykonala u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek. Táto štúdia zahŕňala 423 pacientov s chronickou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 50 ml/min). Po 54 týždňoch sa priemerné zníženie hodnoty HbA_1c v porovnaní s východiskovou hodnotou rovnalo ‑0,76 % pri sitagliptíne a ‑0,64 % pri glipizide (analýza podľa protokolu). V tejto štúdii bol profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptínu v dávke 25 alebo 50 mg jedenkrát denne vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému v iných štúdiách s monoterapiou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie v skupine so sitagliptínom (6,2 %) bol významne nižší ako v skupine s glipizidom (17,0 %). Medzi skupinami bol významný rozdiel aj v zmene telesnej hmotnosti v porovnaní s východiskovou telesnou hmotnosťou (-0,6 kg pri sitagliptíne; +1,2 kg pri glipizide).

Ďalšia štúdia porovnávajúca sitagliptín v dávke 25 mg jedenkrát denne s glipizidom v dávke 2,5 až 20 mg/deň sa vykonala u 129 pacientov s ESRD, ktorí boli liečení dialýzou. Po 54 týždňoch sa priemerné zníženie hodnoty HbA_1c v porovnaní s východiskovou hodnotou rovnalo ‑0,72 % pri sitagliptíne a ‑0,87 % pri glipizide. V tejto štúdii bol profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptínu v dávke 25 mg jedenkrát denne vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému v iných štúdiách s monoterapiou u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Výskyt hypoglykémie sa medzi liečebnými skupinami významne nelíšil (6,3 % výskyt pri sitagliptíne; 10,8 % výskyt pri glipizide).

V ďalšej štúdii zahŕňajúcej 91 pacientov s diabetom 2. typu a chronickou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) bola bezpečnosť a znášanlivosť liečby sitagliptínom v dávke 25 alebo 50 mg jedenkrát denne vo všeobecnosti podobná ako pri placebe. Okrem toho sa zistilo, že po 12 týždňoch bolo priemerné zníženie hodnoty HbA_1c (o ‑0,59 % pri sitagliptíne; o ‑0,18 % pri placebe) a priemerné zníženie FPG (o ‑25,5 mg/dl pri sitagliptíne; o ‑3,0 mg/dl pri placebe) vo všeobecnosti podobné zníženiam pozorovaným v iných štúdiách s monoterapiou u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).

TECOS bola randomizovaná štúdia so 14 671 pacientmi zahrnutými v populácii všetkých liečených pacientov (intention‑to‑treat), ktorí mali hodnotu HbA_1c ≥ 6,5 až 8,0 % a preukázané KV ochorenie a ktorí mali k štandardnej liečbe pridaný sitagliptín (7 332 pacientov) 100 mg denne (alebo 50 mg denne, ak mali východiskovú hodnotu eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) alebo placebo (7 339 pacientov) s cieľom dosiahnuť regionálne odporúčané hodnoty HbA_1c a zhodnotiť vplyv pridania sitagliptínu na riziko výskytu KV príhod. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti s hodnotou eGFR < 30 ml/min/1,73 m². V sledovanej populácii bolo 2 004 pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 3 324 pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

V priebehu štúdie bol celkový odhadovaný priemerný (SD) rozdiel v hodnote HbA_1c medzi skupinou so sitagliptínom a skupinou s placebom 0,29 % (0,01), 95 % IS: ‑0,32; ‑0,27; p < 0,001.
Primárny kardiovaskulárny cieľový ukazovateľ bol zložený z prvého výskytu kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny pektoris. Sekundárne kardiovaskulárne cieľové ukazovatele zahŕňali prvý výskyt kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody; prvý výskyt jednotlivých zložiek primárneho kombinovaného cieľového ukazovateľa; celkovú úmrtnosť; a hospitalizáciu z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhávania.'

Po mediáne sledovania trvajúcom 3 roky sa zistilo, že sitagliptín pridaný k štandardnej liečbe v porovnaní so štandardnou liečbou bez sitagliptínu nezvýšil riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod ani riziko hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania u pacientov s diabetom 2. typu (tabuľka 3).

Tabuľka 3. Výskyt kombinovaných kardiovaskulárnych cieľových ukazovateľov a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov

	Sitagliptin 100 mg		Placebo		Hazard Ratio (95 % IS)	p-hodnota†
	N (%)	Výskyt na 100 paciento-rokov*	N (%)	Výskyt na 100 paciento-rokov*
Analýza populácie všetkých liečených pacientov (Intention-to-Treat)
Počet pacientov	7 332		7 339		0,98 (0,89 ‑ 1,08)	< 0,001
Primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angíny pektoris)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4.2
Sekundárny kombinovaný cieľový ukazovateľ (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89 ‑ 1,10)	< 0,001
Sekundárny cieľový ukazovateľ
Kardiovaskulárna smrť	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89 ‑ 1,19)	0,711
Všetky typy infarktu myokardu (fatálny a nefatálny)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81 ‑ 1,11)	0,487
Všetky typy cievnej mozgovej príhody (fatálnej a nefatálnej)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79 ‑ 1,19)	0,760
Hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angíny pektoris	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70 ‑ 1,16)	0,419
Smrť z akejkoľvek príčiny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90 ‑ 1,14)	0,875
Hospitalizácia z dôvodu srdcového zlyhávania‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83 ‑ 1,20)	0,983

* Výskyt na 100 pacientorokov je vypočítaný ako 100 x (celkový počet pacientov s ≥ 1 príhodou počas hodnoteného obdobia expozície na celkový počet pacientorokov obdobia sledovania).
^† Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa regiónu. Pri kombinovaných cieľových ukazovateľoch boli p‑hodnoty vypočítané na základe testu noninferiority v snahe preukázať, že hodnota hazard ratio (pomeru rizík) je nižšia ako 1,3. Pri všetkých ďalších cieľových ukazovateľoch boli p‑hodnoty vypočítané na základe testu rozdielov v hodnotách hazard ratio.
^‡ Analýza hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania bola upravená vzhľadom na výskyt srdcového zlyhávania v anamnéze pri zaradení do štúdie.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sitagliptínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní 100 mg dávky zdravým osobám sa sitagliptín rýchlo absorboval, maximálna plazmatická koncentrácia (medián T_max) sa dosiahla v priebehu 1 až 4 hodín po dávke a priemerná hodnota AUC sitagliptínu v plazme bola 8,52 µmol/l•h a C_max bola 950 nmol/l. Absolútna biologická dostupnosť sitagliptínu je približne 87 %. Keďže súbežné podanie jedla s vysokým obsahom tuku a sitagliptínu nemalo vplyv na farmakokinetiku, Sitagliptin Teva sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Hodnota AUC sitagliptínu v plazme sa zvyšovala úmerne dávke. Úmernosť vo vzťahu k dávke sa nepreukázala pri hodnotách C_max a C_24h (hodnota C_max sa zvyšovala viac ako úmerne dávke a hodnota C_24h sa zvyšovala menej ako úmerne dávke).

Distribúcia
Po intravenóznom podaní jednorazovej 100 mg dávky sitagliptínu zdravým osobám je priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave približne 198 litrov. Podiel sitagliptínu reverzibilne naviazaného na plazmatické bielkoviny je nízky (38 %).

Biotransformácia
Sitagliptín sa eliminuje predovšetkým v nezmenenej forme močom a metabolizmus je menej významnou eliminačnou dráhou. Močom sa v nezmenenej forme vylučuje približne 79 % sitagliptínu.

Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C]‑značeného sitagliptinu sa približne 16 % izotopom značenej látky vylúčilo vo forme metabolitov sitagliptínu. Zistených bolo šesť metabolitov v stopových koncentráciách a nepredpokladá sa, že by prispievali k inhibičnému účinku sitagliptínu na DDP‑4 v plazme. In vitro štúdie preukázali, že hlavným enzýmom zodpovedným za obmedzený metabolizmus sitagliptínu je CYP3A4 a prispieva k nemu aj CYP2C8.

Údaje získané in vitro ukázali, že sitagliptín nie je inhibítorom CYP izoenzýmov CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 alebo 2B6 a nie je induktorom CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky [¹⁴C]‑značeného sitagliptinu zdravým osobám sa približne 100 % podanej izotopom značenej látky vylúčilo stolicou (13 %) alebo močom (87 %) v priebehu jedného týždňa po podaní. Zdanlivý terminálny t_1/2 po 100 mg perorálnej dávke sitagliptínu bol približne 12,4 hodiny. Po opakovanom podávaní sa sitagliptín kumuluje iba v minimálnej miere. Renálny klírens bol približne 350 ml/min.

Eliminácia sitagliptínu prebieha hlavne prostredníctvom renálnej exkrécie a zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu. Sitagliptín je substrátom pre ľudský transportér organických aniónov typu 3 (hOAT-3), ktorý sa môže zúčastňovať na renálnej eliminácii sitagliptínu. Klinický význam hOAT-3 pri transporte sitagliptínu nebol stanovený. Sitagliptín je tiež substrátom pre p‑glykoproteín, ktorý sa tiež môže zúčastňovať na sprostredkovaní renálnej eliminácie sitagliptínu. Cyklosporín, ktorý je inhibítorom p‑glykoproteínu, však neznížil renálny klírens sitagliptínu. Sitagliptín nie je substrátom pre OCT2, OAT1 ani transportéry PEPT1/2. V podmienkach in vitro sitagliptín v terapeuticky významných plazmatických koncentráciách neinhiboval transport sprostredkovaný OAT3 (IC50 = 160 µmol/l) alebo p‑glykoproteínom (do 250 µmol/l). V klinickej štúdii mal sitagliptín malý vplyv na plazmatické koncentrácie digoxínu, čo poukazuje na to, že sitagliptín môže mať mierny inhibičný účinok na p‑glykoproteín.

Osobitné skupiny pacientov
Farmakokinetika sitagliptínu bola u zdravých osôb a u pacientov s diabetom 2. typu vo všeobecnosti podobná.

Porucha funkcie obličiek
Uskutočnila sa otvorená štúdia s jednorazovou dávkou hodnotiaca farmakokinetiku zníženej dávky sitagliptínu (50 mg) u pacientov s rôznym stupňom chronickej poruchy funkcie obličiek v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Štúdia zahŕňala pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorá bola klasifikovaná na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne ťažká (30 až < 50 ml/min) a ťažká (< 30 ml/min), ako aj pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (ESRD) liečených hemodialýzou.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nedošlo v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami ku klinicky významnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie sitagliptínu. Zistilo sa, že hodnota AUC sitagliptínu v plazme bola zvýšená približne 2‑násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie a približne 4‑násobne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a u pacientov s ESRD liečených hemodialýzou, v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami. Sitagliptín sa v miernom rozsahu odstránil hemodialýzou (počas 3‑ až 4‑hodinovej hemodialýzy, ktorá sa začala 4 hodiny po podaní dávky, sa odstránilo 13,5 % dávky). U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako aj u pacientov s ESRD, ktorí potrebujú dialýzu, sa odporúčajú nižšie dávky, aby sa u nich dosiahli podobné plazmatické koncentrácie sitagliptínu ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre ≤ 9 podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky sitagliptínu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (skóre > 9 podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) nie sú žiadne klinické skúsenosti. Ale pretože sa sitagliptín vylučuje hlavne obličkami, nepredpokladá sa, že by ťažká porucha funkcie pečene ovplyvnila farmakokinetiku sitagliptínu.

Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií fázy I a fázy II nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu. U starších osôb (65‑ až 80‑ročných) bola plazmatická koncentrácia sitagliptínu približne o 19 % vyššia ako u mladších osôb.

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie so sitagliptínom u pediatrických pacientov.

Ďalšie skupiny pacientov
Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia, rasy alebo indexu telesnej hmotnosti (BMI). Na základe súhrnnej analýzy farmakokinetických údajov zo štúdií fázy I a na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov zo štúdií fázy I a fázy II nemali uvedené charakteristiky žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku sitagliptínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U hlodavcov bola pozorovaná renálna a hepatálna toxicita pri systémovej expozícii 58‑násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí, pričom sa zistilo, že expozícia, pri ktorej sa nepozoruje žiadny účinok (no‑effect level, NEL), je 19‑násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá u ľudí. U potkanov boli pozorované abnormality rezákov pri expozícii 67‑násobnej vyššej ako je expozícia dosiahnutá v klinickej praxi; expozícia, pri ktorej sa tento nález nezistil, bola na základe 14‑týždňovej štúdie na potkanoch 58‑násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. U psov boli pri expozícii, ktorá bola približne 23‑násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi, pozorované prechodné fyzické príznaky súvisiace s liečbou, z ktorých niektoré poukazujú na toxické účinky na nervový systém, ako napríklad dýchanie s otvorenými ústami, slinenie, vracanie bielej peny, ataxia, triaška, znížená aktivita a/alebo prikrčený postoj. Okrem toho sa u psov pri dávkach, ktoré viedli k systémovej expozícii približne 23‑násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí, zistila aj histologicky potvrdená veľmi mierna až mierna degenerácia kostrových svalov. Expozícia, pri ktorej sa tieto nálezy nezistili, bola 6‑násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi.

V predklinických štúdiách sa preukázalo, že sitagliptín nepôsobí genotoxicky. Sitagliptín nemal u myší karcinogénne účinky. U potkanov sa zistil zvýšený výskyt adenómov a karcinómov pečene pri systémovej expozícii 58‑násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí. Pretože u potkanov sa preukázalo, že hepatotoxicita koreluje s indukciou novotvarov pečene, zvýšený výskyt nádorov pečene u potkanov bol pravdepodobne sekundárnym dôsledkom chronickej hepatálnej toxicity pri uvedenej vysokej dávke. Vzhľadom na široké rozpätie bezpečnosti (expozícia, pri ktorej sa tieto nálezy nezistili, bola 19‑násobne vyššia ako expozícia dosiahnutá v klinickej praxi) sa tieto neoplastické zmeny nepovažujú za relevantné pre ľudí.

U samcov a samíc potkanov, ktorým bol sitagliptín podávaný pred obdobím párenia a počas celého obdobia párenia, sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja vykonanej na potkanoch sa nepreukázali žiadne nežiaduce účinky sitagliptínu.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali u potomstva potkanov mierne zvýšený výskyt fetálnych malformácií rebier (chýbajúce, hypoplastické a zvlnené rebrá) súvisiaci s liečbou, a to pri systémovej expozícii viac ako 29‑násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí. U králikov sa pozorovali toxické účinky na zvieracie matky pri expozícii viac ako 29‑násobne vyššej ako je expozícia dosiahnutá u ľudí. Vzhľadom na široké rozpätie bezpečnosti tieto nálezy nesvedčia o významnom riziku pre reprodukciu ľudí. Sitagliptín sa v značnom množstve vylučoval do mlieka potkanov v laktácii (pomer sitagliptínu v mlieku a plazme bol 4:1).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý
sodná soľ kroskarmelózy
magnéziumstearát

Filmový obal:
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol
makrogol 3350
oxid titaničitý (E171)
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadné blistre z OPA/hliníka/PVC ‑ hliníka,
nepriehľadné blistre z PVC/PE/PVdC/PE/PVC ‑ hliníka alebo
priehľadné blistre z PVC/ACLAR/ PVC ‑ hliníka obsahujúce
14, 28, 28 x 1, 30, 50 x 1, 56, 56 x 1, 60, 84, 90, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 120 a 120 x 1 tabliet alebo 14, 28, 56 a 98 tabliet v kalendárnych baleniach

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Teslova 26, 821 02 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sitagliptin Teva 50 mg: 18/0427/16-S
Sitagliptin Teva 100 mg: 18/0428/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2016