SIMVASTATIN-RATIOPHARM 10 MG tbl flm 98x10 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

nad normálnym limitom). Boli oznámené zriedkavé prípady rabdomyolýzy s výskytom renálnej insuficiencie, ale aj bez nej, spôsobené myoglobinúriou.
V škandinavskej  Simvastatín Survival Study  s 1 399 pacientmi, ktorí dostávali 20 mg simvastatínu na deň, sa zistil jeden prípad myopatie. Ani jeden prípad sa nezistil u 522 pacientov, ktorí dostávali 40 mg
simvastatínu na deň počas 5,4 roka.
V dvoch kontrolovaných klinických štúdiách trvajúcich 6 mesiacov, so 436 pacientmi, ktorí dostávali 40 mg simvastatínu, sa zistil jeden prípad myopatie a 5 prípadov sa zistilo zo 699 pacientov, ktorí dostávali 80 mg.
Riziko myopatie sa zvyšuje, ak pacienti berú súčasne určité látky. Niektoré z týchto látok boli preto zo štúdií vylúčené.

Myopatia ako výsledok interakcií
Incidencia a závažnosť myopatie sa môžu zvýšiť, ak súčasne existuje niektorá sprievodná terapia inhibítormi HMG-CoA reduktázy alebo inými látkami, ktoré môžu spôsobiť myopatiu v monoterapii, ako
sú napr. gemfibrosil a ďalšie fibráty, ale aj lipidy znižujúce dávky niacínu (kyselina nikotínová v dávke
1 g denne). Okrem toho je možné, že riziko vzniku myopatie sa zvyšuje pri vysokej aktivite HMG-CoA
reduktázy v plazme.
Spolu s rôznymi inhibítormi HMG-CoA reduktázy aj simvastatín metabolizovaný a izoenzýmom 3A4 cytochrómomu P-450. Niektoré látky, ktoré v terapeutických dávkach majú významný inhibičný účinok na túto metabolickú dráhu, môžu spôsobiť značné zvýšenie plazmatickej hladiny simvastatínu, čím sa zvyšuje aj riziko myopatie. Sú to napr. imunosupresíva vrátane cyklosporínu, kalciových blokátorov tetralového typu (napr. mibefradil), itrakonazol, ketokonazol a iné azolové antifungálne látky, makrolidové antibiotiká (erytromycín, klaritromycín), inhibitóry HIV-proteázy a antidepresívum nefazodon.

Zníženie rizika myopatie
1. Všeobecné opatrenia
Pacientov, ktorí začnú liečbu simvastatínom, treba informovať o rizikách myopatie a vyzvať, aby okamžite nahlásili akúkoľvek nejasnú svalovú bolesť, citlivosť alebo svalovú slabosť. Hladiny kreatínkinázy 10 x vyššie, ako je normálny horný limit a nevysvetliteľná svalová bolesť svedčia o
myopatii.
Terapia simvastatínom sa môže prerušiť pri diagnostikovaní alebo podozrení na myopatiu. Vo väčšine prípadov, keď sa liečba okamžite prerušila, svalové symptómy a vysoká hladina kreatínkinázy celkom ustúpili.
Mnohí pacienti, u ktorých sa objavila rabdomyolýza, mali v minulosti komplikovanú anamnézu. Niektorí prekonali renálnu insuficienciu, väčšinou ako následok dlhotrvajúceho diabetes mellitus.
U takých pacientov sa musia dávky opatrne upravovať. Nie sú známe negatívne následky krátkodobého prerušenia liečby. Terapia simvastatínom sa môže prerušiť na niekoľko dní pred plánovanou chirurgickou intervenciou a pri akejkoľvek vážnej akútnej chorobe, alebo náhlom
chirurgickom stave je prerušenie terapie nevyhnutné.

2. Opatrenia znižujúce riziko myopatie ako následok interakcií
Lekári, ktorí zvažujú kombináciu simvastatínu s niektorými interferujúcimi látkami, by mali veľmi opatrne zhodnotiť pomer rizika a úžitku. U pacientov by sa mali starostlivo sledovať najmä symptómy
svalových bolestí, citlivosti a svalovej slabosti, najmä počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení
dávky niektorej látky.
Pravidelné monitorovanie hladiny kretínkinázy je na zváženie, aj keď nie je stanovené, či takýto monitoring môže predvídať vznik myopatie.
Malo by sa vyhýbať kombinovanému podávaniu simvastatínu s fibrátmi alebo s niacínom (kyselina nikotínová), iba ak by benefit neustále sa alterujúcej koncentrácie lipidov prevažoval nad rizikom
takejto kombinácie.
Kombinácie fibrátov alebo niacínu (kyselina nikotínová) s nízkymi dávkami simvastatínu sa skúmali v malých, krátkodobých klinických štúdiách a intenzívne monitorovali bez toho, aby sa vyskytla myopatia. Kombinácia týchto látok s inhibítormi HMG-CoA reduktázy väčšinou nevedie k ďalšiemu znižovaniu LDL-cholesterolu, hoci ďalšie zníženia triglyceridov a zvýšenia HDL-cholesterolu sa môžu dosiahnuť.
Pri súčasnom podávaní imunosupresív vrátane cyklosporínu, fibrátov alebo niacínu (kyselina nikotínová) by sa nemala prekročiť dávka 10 mg simvastatínu, lebo pri vyšších dávkach sa zvyšuje riziko myopatie (pozri časť 7 a 10).

Počas liečby systémovým antifungálnym azolom alebo makrolidovým antibiotikom by sa malo zvážiť,
či liečbu simvastatínom neprerušiť.
Súčasné podávanie simvastatínu a mibefradilu sa kontraindikuje. Súbežné podávanie iných medikamentov so silným inhibičným efektom na cytochróm P-450 3A4 v terapeutických dávkach sa síce vedecky zdokumentovalo, ale ak riziká tejto kombinovanej terapie prevyšujú benefit, malo by sa mu vyhýbať.

Hepatálne funkcie
U malého percenta dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín v priebehu klinických štúdií, sa pozorovalo perzistujúce zvýšenie sérových transamináz (viac ako 3 x nad normálnym horným limitom). Po zastavení alebo prerušení terapie sa hodnoty transamináz zvyčajne vracajú postupne na pôvodné hodnoty. Zvýšené hladiny nesprevádzal ikter ani ďalšie klinické znaky a symptómy. Neboli zaznamenané žiadne známky hypersenzitivity. Niektorí z týchto pacientov mali patologické hepatálne hodnoty už pred začatím liečby simvastatínom alebo konzumovali značné množstvá alkoholu.
V 2 kontrolovaných klinických štúdiách u 1 105 pacientov bola frekvencia zvýšených hladín transamináz klasifikovaný v dôsledku medikácie 0,7 % pri dávkovaní 40 mg a 1,8 % pri dávkovaní 80 mg.
Pred terapiou simvastatínom sa odporúča u všetkých pacientov stanovenie sérových transamináz a následne ich kontrola v pravidelných intervaloch (napr. každých 6 mesiacov) v prvom roku liečby alebo až do jedného roku po posledné zvýšenie dávky. U pacientov, ktorí boli titrovaní dávkou 80 mg, sa odporúča vykonať dodatočne ďalšie testy po troch mesiacoch. Špeciálna pozornosť by sa mala venovať pacientom, u ktorých sa v priebehu terapie zistilo zvýšenie hladiny transamináz. U takých pacientov by sa mali promptne a častejšie stanovovať transaminázy. Ak hladiny transamináz naďalej stúpajú, najmä ak prekračujú 3 x normálny horný limit a tento stav perzistuje, potom sa liečba musí ukončiť.
Liečba sa musí osobitne opatrne nasadiť u pacientov, ktorí konzumujú značne množstvo alkoholu alebo mali v minulosti anamnézu pečeňovej choroby. Aktívna choroba pečene alebo nevysvetliteľné zvýšenie transamináz sú kontraindikáciou použitia simvastatínu.
Počas liečby simvastatínom sa pozorovalo mierne zvýšenie hladiny transamináz (menej ako 3 x normálny horný limit). Tieto odchýlky nastali krátko po začatí liečby simvastatínom, boli najčastejšie prechodného charakteru a prebiehali asymptomaticky, a preto prerušenie terapie nebolo potrebné.

Oftalmologické vyšetrenie
Vekovo podmienená zvýšená frekvencia výskytu šedého zákalu (katarakty) sa predkladá aj bez akejkoľvek medikamentóznej terapie.
Dlhodobé údaje z klinických štúdií nesvedčia o tom, že by simvastatín mal nežiaduce účinky na očnú šošovku.
V štúdiách na psoch, ktoré dostávali simvastatín 50 mg/kg (t.j. viac ako 30 x maximum terapeutickej dávky u človeka), sa zistila veľmi nízka incidencia šedého zákalu (10 %, pozri časť 5.3.).

Poznámka
Simvastatin-ratiopharm® 10 mg filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavým problémom intolerancie galaktózy, deficienciou laktázy alebo glukózovo-galaktózovou malabsorpciou by nemali liek užívať.

4.5. Liekové a iné interakcie

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súčasnom užívaní simvastatínu s liekmi, ktoré majú významný inhibičný efekt na cytochróm P-450 3A4 v terapeutických dávkach (imunosupresíva, napr. cyklosporín, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, inhibítory HIV-proteázy a antidepresívum nefazodon), alebo s derivátmi fibrických kyselín (fibráty), alebo niacínom (kyselina nikotínová) – pozri 4.4. Špeciálne upozornenia).

Phenazon
Phenazon je príkladom medikamentu metabolizovaného mikrozomálnou frakciou hepatálneho enzymatického systému (cytochróm P-450). Simvastatín má malý alebo nezistiteľný efekt na farmakokinetiku Phenazonu u pacientov s hypercholesterolémiou.

Propranolol

U normálnych (zdravých) dobrovoľníkov sa nezistili klinicky signifikantne zmenené farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie pri súčasnom podávaní jednotlivých dávok simvastatínu a propranololu.
Digoxín
Súbežne podávanie simvastatínu s digoxínom vedie k miernemu zvýšeniu (menej ako 0,3 ng/ml) koncentrácie lieku (namerané digoxínom radio-immuno-assay) v plazme v porovnaní so súbežným podávaním placeba a digoxínu.

Kumarínové deriváty
V dvoch klinických štúdiách, jedna u normálnych (zdravých) dobrovoľníkov a druhá u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín mierne potencioval efekt kumarínových antikoagulantov, pričom
protrombínový čas, uvedený ako „Medzinárodný normalizovaný pomer“ (International Normalised
Ratio – INR), sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 a z 2,6 na 3,4 pri štúdiách s dobrovoľníkmi alebo s pacientmi.
U pacientov, ktorí užívajú kumarínové antikoagulanciá, by sa mal stanoviť protrombínový čas skôr, ako sa začne liečba simvastatínom a dostatočne často počas skorej fázy terapie, aby sa zaistilo, že
nenastanú zmeny protrombínového času. Keď sa už raz zaznamenal stabilný protrombínový čas,
môže sa monitorovať v intervaloch bežne odporúčaných pacientom pri liečbe kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka simvastatínu zmení, mala by sa tá istá procedúra opakovať. Liečba simvastatínom nebola daná do súvislosti s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí antikoagulanciá neužívali.

Deriváty fibrických kyselín (fibráty)
(Pozri 4.4. Špeciálne upozornenia.)

Iná sprievodná terapia
V klinických štúdiách sa simvastatín používal súbežne s ACE inhibítormi, betablokátormi, kalciovými antagonistami, diuretikami a nesteroidnými antireumatikami (NSAID) bez evidencie výskytu klinicky
významných nepriaznivých liekových interakcií.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Tehotenstvo
Počas tehotenstva sa podávanie simvastatínu kontraindikuje, pretože cholesterol a ďalšie intermediárne produkty cholesterolu sú esenciálnymi komponentmi fetálneho vývoja vrátane syntézy steroidov a bunkových membrán.

Možno predpokladať, že prerušenie liečby liekmi znižujúcimi cholesterol počas tehotenstva bude mať malý vplyv na výsledky dlhotrvajúcej terapie hypercholesterolémie, pretože ateroskleróza je chronický proces.

Boli nahlásené niektoré prípady výskytu kongenitálnych anomálií u detí, ktorých matky sa liečili inhibítormi HMG-CoA reduktázy počas tehotenstva.

Približne u 100 prospektívne sledovaných tehotenstiev žien, ktoré dostávali simvastatín alebo štrukturálne príbuzné inhibítory HMG-CoA reduktázy, frekvencia kongenitálnych anomálií a spontánnych potratov alebo fetálnej smrti/mrtvorodenosti neprekročila frekvenciu očakávanú v celkovej populácii. Keďže bezpečnosť simvastatínu počas tehotenstva sa nepreukázala a nie je žiadny zjavný benefit v terapii počas tehotenstva, liečba sa môže prerušiť hneď, ako sa potvrdí tehotenstvo.

Ženy s reprodukčným potenciálom
Simvastatín by sa mal podávať ženám v reprodukčnom období len vtedy, keď majú nasadenú účinnú formu antikoncepcie. Ak tehotenstvo nastane počas podávania tohto medikamentu, simvastatín by sa
mal stiahnuť a pacientku treba informovať o možnom poškodení plodu.

Laktácia
Nie je známe, že by simvastatín alebo jeho metabolity prechádzali do materského mlieka, ale so zreteľom na potenciálne riziko vážnych nežiaducich účinkov vyskytujúcich sa u dojčených detí by ženy
nemali dojčiť, ak užívajú simvastatín.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je popísané.

4.8. Nežiaduce účinky

Poruchy krvi:
mimoriadne (0,1 – 1 %): anémia vzácne (0,01 – 0,1 %): leukopénia

Psychiatrické poruchy:
vzácne: depresia

Poruchy nervového systému:
mimoriadne: (0,1 – 1 %) parestézie, periférna neuropatia

Očné poruchy:
mimoriadne (0,1 – 1 %): rozmazané videnie

Gastrointestinálne poruchy:
časté (> 1 %): bolesti brucha, obstipácia, flatulencia
mimoriadne (0,1 – 1 %): nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, pálenie záhy, pankreatitída

Hepatobiliárne poruchy:
vzácne (0,01 – 0,1 %): hepatitída, ikterus

Poruchy kožného a podkožného tkaniva:
mimoriadne (0,1 – 1 %): začervenanie kože (rash), pruritus, alopécia
vzácne (0,01 – 0,1 %): erythema multiforme, Stevens-Johnsonov syndróm, purpura

Poruchy spojivového tkaniva, muskuloskeletálne a kostné poruchy:
mimoriadne (0,1 – 1 %): svalové kŕče, asténia
vzácne (0,01 – 0,1): myopatia charakterizovaná myalgiou a svalovou slabosťou, rabdomyolýza.

Iné nežiaduce účinky:
mimoriadne: (0,1 – 1 % ): bolesti hlavy, závrat, nespavosť, únava
vzácne (0,01 – 0, 1 %): prechodná arteriálna hypotónia, erektílna dysfunkcia
Hypersenzitívna reakcia:
Vzácne bol popísaný hypersenzitívny syndróm, ktorý sa prejavoval týmito znakmi: angioedémom, lupus-like syndrómom, reumatickou polymyalgiou rheumatica, vaskulitídou, trombocytopéniou, eozinofíliou, zvýšenou sedimentáciou, artritídou, artralgiou, urtikáriou, fotosenzitivitou, horúčkou, malátnosťou, dyspnoe.

Laboratórne nálezy:
Výrazne a trvalo zvýšené sérové transaminázy neboli často popísané. Zvýšená alkalická fosfatáza
(ALP), gamaglutamyl-transpeptidáza (GMT) a bilirubín boli popísane vzácne.
Abnormálne testy pečeňových funkcií boli vo všeobecnosti ľahkého a prechodného charakteru. Popísalo sa zvýšenie hladiny kreatinín fosfokinázy (CPK) v sére pochádzajúcom z kostrového svalstva (pozri časť 4.4.).

4.9. Predávkovanie

Popísalo sa niekoľko prípadov predávkovania. Maximálna užitá dávka bola 450 mg simvastatínu. Žiadny pacient nemal nejaké špecifické symptómy, všetci pacienti sa uzdravili bez následkov. Musia sa vykonať všeobecné opatrenia a pečeňové funkcie by sa mali monitorovať.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina
Inhibítor syntézy cholesterolu /inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG-CoA) reduktázy/, liek znižujúci hladinu lipidov.

ATC-kód: C10AA01

Simvastatín, syntetický derivát fermentačného produktu Aspergilus terreus, je liek znižujúci hladinu cholesterolu.
Po peroxorálnom podaní sa simvastatín z neaktívneho laktónu aktivuje hydrolýzou na príslušnú betahydroxykyselinu. Tento hlavný metabolit je inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG-
CoA) reduktázy, čo je hlavný regulačný enzým skorej fázy syntézy cholesterolu.
Inhibícia tohto „kľúčového“ enzýmu syntézy cholesterolu vedie k redukcii intracelulárnej koncentrácie cholesterolu. To informuje bunku o tom, že potrebné množstvo cholesterolu sa musí do nej transportovať z extracelulárneho priestoru, najmä z vaskulárneho systému, kde sa cholesterol transportuje v najväčšej miere vo forme LDL, a to pomocou špecializovaného transportného systému, napr. LDL-receptormi.
Indukcia génov pre resyntézu LDL-receptorov umožňuje nárast transportu cirkulujúcich LDL do bunky. Simvastatín znižuje normálne aj zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. LDL sa tvorí z VLDL a katabolizuje najmä pomocou špecifických LDL-receptorov.
Mechanizmus efektu simvastatínu na znižovanie LDL je pravdepodobne výsledkom redukcie
koncentrácie VLDL-cholesterolu a aktivácie LDL-receptorov, čo vedie k zníženiu produkcie a zvýšenému katabolizmu LDL-cholesterolu. Počas terapie so simvastatínom značne klesá aj koncentrácia apolipoproteínu B. Pretože každá LDL častica obsahujúca jednu molekulu apolipoproteínu B a len malé množstvo apolipoproteínu B je súčasťou iných lipoproteínov, je zrejmé, že simvastatín nielenže znižuje koncentráciu cholesterolu, ale aj množstvo samotných LDL. Simvastatín spôsobuje mierny nárast HDL a pokles triglyceridov v plazme. Výsledkom týchto zmien je pokles pomeru celkového cholesterolu oproti HDL-cholesterolu a LDL k HDL-cholesterolu.
Simvastatín je špecifický inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát. Pretože konverzia HMG-CoA na kyselinu mevalónovú sa terapeutickými dávkami simvastatínu neinhibuje kompletne, dostatočná metabolická aktivita kyseliny mevalónovej sa zachová. Keďže premena HMG-CoA na mevalonát je reakcia skorej fázy syntézy cholesterolu, pri terapii so simvastatínom nenastáva akumulácia potenciálne toxických steroidov. Navyše HMG-CoA sa spätne metabolizuje na acetyl CoA, ktorý je potrebný na viaceré metabolické procesy v tele.

Klinické štúdie:
Klinické štúdie dokázali, že simvastatín veľmi efektívne redukuje celkový a LDL-cholesterol, triglyceridy a VLDL-cholesterol a zvyšuje aj hladinu HDL-cholesterolu pri homozygotnej familiárnej a
nefamiliárnej forme hypercholesterolémie, zmiešanej hypercholesterolémie, keď sama diéta na zníženie hladiny cholesterolu pri terapii spôsobujúcej zvýšenie koncentrácie cholesterolu bola
neúčinná. Výrazná odpoveď sa pozorovala do 2 týždňov a maximálna terapeutická odpoveď do 4 až 6
týždňov. Po prerušení terapie sa hladiny cholesterolu a lipidov vrátili na začiatočnú hodnotu.
V Simvastatin Survival Study sa efekt na totálnu mortalitu (primárne kritérium) pri terapii simvastatínom stanovil u 4 444 pacientov s koronárnou srdcovou chorobou (CHD) a začiatočnou hladinou cholesterolu 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8 mmol/l; hodnota triglyceridov < 2,5 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii sa pacienti s angínou pectoris a/alebo s predchádzajúcim (> 6 mesiacov) nekomplikovaným infarktom myokardu (MI) liečili priemerne 5,4 roka pomocou diéty a štandardnej terapie a navyše so simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2,221) alebo placebom (n = 2,223).
Počas trvania štúdie bolo výsledkom podávania simvastatínu priemerné zníženie hodnôt o 25 % celkového cholesterolu, 35 % LDL-cholesterolu a 10 % triglyceridov, ako i nárast priemernej hodnoty HDL-cholesterolu o 8 %.
Simvastatín redukoval celkové riziko úmrtia o 30 %, p = 0,0003 (182 úmrtí v skupine so simvastatínom
vs. 256 v placebovej skupine). Riziko úmrtia na CHD sa znížilo o 42 %, p = 0,00001 (111 vs. 189). Simvastatín znižoval aj riziko náhodnej koronárnej príhody (sekundárne kritérium: úmrtnosť na CHD alebo hospitalizáciou verifikovaný, alebo tichý, non-fatálny infarkt myokardu) o 34 %, p = 0,00001 (431 vs. 622 pacientov s jednou alebo viacerými príhodami). Pravdepodobnosť hospitalizáciou

verifikovaného IM poklesla o 37 %. Simvastatín redukoval počet vyžadovaných revaskularizačných procedúr myokardu (terciárne kritérium: bypas zákrok alebo perkutánna transluminálna koronárna angioplastika) o 37 %, p = 0,00001 (252 pacientov vs. 383). Štatisticky významne znížil simvastatín riziko fatálnych aj nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (apoplexie a prechodné ischemické ataky) o 28 %, p = 0,033 (75 pacientov vs. 102).
Rozdiely úmrtnosti bez kardiovaskulárnej príčiny boli u oboch sledovaných skupín štatisticky nevýznamné. Simvastatín znižoval riziko náhodných koronárnych príhod v rovnakom rozsahu bez zreteľa na základné hodnoty hladín celkového a LDL-cholesterolu. Celkové riziko úmrtia sa
u pacientov nad 60 rokov znížilo o 27 % a o 37 % u pacientov do 60 rokov (p < 0,01 u oboch vekových
skupín).
Pretože bolo zaznamenaných len 53 úmrtí u žien, efekt simvastatínu na celkovú mortalitu žien sa nemohol dostatočne overiť. Simvastatín znižoval riziko náhodných koronárnych príhod o 34 %, p =
0,012 (80 žien vs. 91 žien s jednou alebo viacerými príhodami).
U pacientov s diabetes mellitus sa riziko koronárnych príhod znížilo o 55 %, p = 0,002 (24 vs. 44
pacientov).
V Simvastatin Survival Study boli hodnoty súvisiace s bezpečnosťou a toleranciou porovnateľné medzi simvastatínovou a placebovou skupinou počas priemerného trvania štúdie 5,4 roka.'
V Multicenter Anti-Atheroma Study sa overil efekt simvastatínu na koronárnu arteriosklerózu koronárnou angiografiou u mužov a žien s hypercholesterolémiou a koronárnou srdcovou chorobou. Počas náhodnej, dvojito slepej, kontrolovanej klinickej štúdie sa 404 pacientov s hodnotami celkového
cholesterolu v rozmedzí 212 – 380 mg/dl (5,5 – 8 mmol/l) a priemernou hodnotou LDL-cholesterolu
170 mg/dl (4,4 mmol/l) liečilo konvenčnými spôsobmi v kombinácii so simvastatínom (20 mg/deň) alebo placebom. Angiogramy boli stanovené na začiatku, po 2 a po 4 rokoch. Celkove 347 pacientov malo začiatočný a aspoň jeden nasledujúci angiogram. U pacientov s placebom pretrvávala lineárna progresia koronárnych lézií, na rozdiel od pacientov užívajúcich simvastatín, u ktorých bola signifikantne spomalená progresia lézií, vyjadrená ako zmeny v minime (p = 0,005) a v strednej hodnote (p = 0,026) priemeru lúmenu na pacienta (primárne koncové body indikujú lokalizované alebo difúzne ochorenie) a tiež percento priemeru stenózy (p = 0,003).
Navyše simvastatín signifikantne znižoval pomer pacientov s novými léziami (13 % v skupine so simvastatínom vs. 24 % v skupine s placebom, p = 0,009) a s novými oklúziami (6 % vs. 11 %, p =
0,04).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je neaktívny laktón, ktorý sa in vivo hydrolyzuje na zodpovedajúcu betahydroxykyselinu L-
654.969 – silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Inhibícia HMG-CoA reduktázy je základom pre testovanie vo farmakokinetických štúdiách metabolitov betahydroxykyseliny a následnej zásaditej hydrolýzy – celkové inhibítory (suma aktívnych a latentných inhibítorov), merané v plazme po podaní
simvastatínu. V riadenej štúdii 14C sa značený simvastatín (100 mg; 20 Ci) podával vo forme kapsúl
(5 x 20 mg), pričom sa odoberali krv, moč a stolica. V moči sa zaznamenalo 13 % rádioaktivity a v stolici 80 %. Uvedených 80 % predstavuje liekové ekvivalenty vylúčené v podobe solí žlčových kyselín, ako aj neabsorbované. Menej ako 0,5 % dávky vylúčenej močom bolo vo forme HMG-CoA inhibítorov. Koncentrácia inhibítorov v plazme sa stanovila na 14 % (aktívne inhibítory) a 28 % (celkové inhibítory) z AUC z celkovej rádioaktivity, čo indikuje, že väčšina chemických komponentov bola buď neaktívna, alebo boli slabé inhibítory.
Simvastatín a L-654.969 sa viažu na ľudské plazmové proteíny (95 %). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú L-654.969 a ďalšie štyri aktívne metabolity. Biologická dostupnosť L-654.969 v systémovej cirkulácii po orálnom podaní simvastatínu sa stanovila po intravenóznom podaní referenčnej dávky L-654.969; dosiahnutá hodnota bola menšia ako 5 % podanej dávky. Na základe analógie so zvieracím modelom (pes) simvastatín sa dobre absorbuje a intenzívne prechádza do pečene – primárneho miesta účinku lieku – s následným vylúčením do žlče. Výsledkom toho je nízka dostupnosť aktívnej látky v systémovej cirkulácii.
Pri štúdiách s rôznymi dávkami simvastatínu (5, 10, 20, 60, 90 a 120 mg) nevznikali významné odchýlky od AUC inhibítorov v systémovej cirkulácii s narastajúcimi dávkami. Zmeny v profile inhibítorov v plazme vo vzťahu k fáze hladovania sa nepozorovali, keď sa simvastatín podal priamo pred testovým jedlom.
Výsledky farmakokinetických štúdií s použitím jednej alebo znásobených dávok simvastatínu dokazujú, že použitie znásobených dávok lieku nevedie k žiadnej akumulácii.
Vo všetkých uvedených farmakokinetických štúdiách sa maximálna koncentrácia inhibítora dosiahla v rozmedzí 1,3 až 2,4 hodiny po podaní.

Klinické štúdie na pacientoch s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) ukázali, že rovnaké podanie simvastatínu vedie približne k dvojnásobnému zvýšeniu hodnoty inhibítorov v plazme pri porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Biologická dostupnosť
V systémovej cirkulácii ľudí je menej ako 5 % podanej dávky simvastatínu dostupných vo forme aktívnych inhibítorov.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita/ chronická toxicita/ subchronická toxicita

Letálna dávka simvastatínu, LD50, pri orálnom podaní myšiam je približne 3,8 g/kg telesnej hmotnosti
(BW) a pre potkany približne 5 g/kg BW.
Podávanie vysokých dávok simvastatínu zvieratám rôznych druhov sa prejavilo v spektre zmien niektorých tkanív. Tieto zmeny neboli neočakávané pri podávaní vysokých dávok a schopnosti týchto zlúčenín inhibovať syntézu mevalónovej kyseliny a pri esenciálnej úlohe cieľového enzýmu pri zachovaní bunkovej homeostázy. Rozsiahle výsledky z množstva štúdií vykonaných na overenie týchto partikulárnych zmien odhalili, že zmeny výrazne
reprezentujú zväčšenie biochemických efektov týchto látok od dávky na samom konci závislej krivky. Morfologické zmeny pečene potkanov, skvamózna epiteliálna hyperplázia pri myšiach a potkanoch a hepatotoxický účinok pri králikoch korelujú priamo s inhibíciou HMG-CoA reduktázy.
Malý výskyt katarakty sa pozoroval pri vysokých dávkach simvastatínu v štúdiách na psoch. Aj keď nie
je dobre známa korelácia medzi výrazným znížením sérových lipidov a rozvojom katarakty, pozorovala sa závislosť medzi vysokými sérovými koncentráciami lieku a následným rozvojom katarakty po podaní simvastatínu.
Sérové hladiny (vyjadrené ako celková inhibičná aktivita) pri psoch dosahujúce minimálne katarogénne dávky simvastatínu (50 mg/kg TH/deň) sú 21-krát vyššie u pacientov dostávajúcich terapeutické dávky 0,8 mg/kg TH (odvodené od telesnej hmotnosti 50 kg).
Pri psoch prijímajúcich simvastatín sa pozorovali zvýšené hladiny transamináz. Tieto boli približne pri
10 až 40 % psov buď chronicky zvýšené o malú hodnotu, alebo boli prechodne zvýšené. Pri žiadnom zo psov so zvýšenou hodnotou transamináz sa nepozorovali symptómy ochorenia; navyše pokračujúce podávanie lieku nespôsobovalo progres zvýšenia transamináz k hodnotám asociovaným s nekrotickým poškodením pečene. Pri psoch prijímajúcich simvastatín sa nepozorovali histopatologické zmeny na pečeni.
Testikulárna degenerácia sa pozorovala počas dvoch štúdií na psoch. Špeciálne štúdie s cieľom definovať pôvod týchto zmien poukázali na to, že tieto efekty sú zle reprodukovateľné a nevzťahujú sa na dávky, hladiny cholesterolu alebo na dĺžku trvania terapie. Simvastatín podávaný v dávkach 50 mg/kg TH/deň počas 2 rokov nespôsoboval testikulárne zmeny.
Nekróza skeletárneho svalstva sa pozorovala počas štúdie s potkanmi pri dávkach 90 mg/kg BW
podávaných 2-krát denne, ale táto dávka je pre tento druh letálna.

• Mutagénny a karcinogénny potenciál
Vykonalo sa veľa in vivo a in vitro štúdií genetickej toxicity so simvastatínom a s príslušnou kyselinou
L-654.969. Tie zahrnujú aj kvantitatívny rozbor mikrobiálnej mutagenézy, mutagenézu buniek cicavcov, poškodenie vláken DNA a testy na chromozómové aberácie. Výsledky týchto štúdií neprinášali evidenciu o akejkoľvek interakcii medzi simvastatínom alebo L-654.969 a genetickým
materiálom vo väčšom riedení. V in vitro testových systémoch alebo pri maximálnej in vivo tolerovanej
dávke neexistovali toxické koncentrácie. V štúdiách karcinogenity na potkanoch a myšiach sa simvastatín spočiatku podal v priemerných dávkach 1 – 25 mg/kg/deň, pričom sa nenašli dôkazy o akejkoľvek incidencii nádorov vo vzťahu k liečbe myší. Štatisticky významný vzostup (p = 0,05) incidencie folikulárnych tyreodálnych adenómov sa pozoroval pri samičkách potkanov, ktoré dostávali
25 mg/kg/deň (15,5-násobok maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky). Typ benígnych tumorov sa objavil len pri samičkách potkanov. Podobné zmeny sa nepozorovali pri samičkách ani samcoch potkanov pri nízkych dávkach (nad 5 mg/kg/deň). Tieto tumorózne zmeny odzrkadľujú simvastatínom sprostredkované zosilnenie klírensu tyreoidálnych hormónov, ktoré prebiehajú len pri samičkách potkanov. Nezaznamenalo sa žiadne iné štatisticky významné zvýšenie incidencie tumorov v iných orgánoch potkanov, ktoré dostávali simvastatín. Údaje z obidvoch štúdií poukazujú na to, že šupinatá (skvamózna) epiteliálna hyperplázia žalúdka sa vyskytla pri všetkých hladinách dávkovania. Tieto zmeny na gastrointestinálnej sliznici sa pripisujú anatomickým štruktúram potkanov, ktoré sa u

človeka nevyskytujú. Navyše, identické typy buniek sa objavili v iných miestach (napr. v ezofágu a anorektálnom spojení potkanov, myší a psov), ktoré neboli poškodené.
Výsledky ďalšej, 73 týždňov trvajúcej štúdie karcinogenity na myšiach, ktoré dostávali simvastatín v dávkach nad 400 mg/kg/deň (250 x viac, ako je maximum odporúčanej terapeutickej dávky
u človeka vážiaceho 50 kg), poukazovali na vzostup incidencie hepatocelulárnych adenómov a
karcinómov, pulmonárnych adenómov a na adenómy Harderian. žľazy. V obidvoch štúdiách a v začiatočnej, 92 týždňov trvajúcej štúdii na myšiach bola neúčinná dávka stanovená na 25 mg/kg/deň (15,5 x viac, ako je maximum odporúčanej terapeutickej dávky).
Výsledky ďalšej, 106 týždňov trvajúcej štúdie na potkanoch ukázali, že keď sa simvastatín podáva v dávkach v priemere od 50 do 100 mg/kg/deň (31,3 až 62,5 x vyššia dávka, ako je maximum odporúčanej terapeutickej dávky), zvýši sa incidencia výskytu hepatocelulárnej neoplazmy vo vzťahu k podanej liečbe.
Hladina neúčinnej dávky sa stanovila na 25 mg/kg/deň (15,5 x viac, ako je maximum odporúčanej terapeutickej dávky) v začiatočnej štúdii karcinogenity. Vzostup v incidencii folikulárnych adenómov tyroidey bol tiež popísaný. Pozorovanie potvrdzuje predtým uvedené výsledky štúdie, že ide o druhovo špecifickú odpoveď na terapiu, pre človeka nevýznamnú.

• Reproduktívna toxicita
Simvastatín pri maximálne tolerovaných dávkach nespôsobuje fetálne anomálie pri potkanoch alebo zajacoch. Fertilita, reprodukčné správanie ani neonatálny vývoj neboli poškodené. Otvorená
kyselinová forma simvastatínu, L-654.969, len spôsobila kostné anomálie súvisiace s liečbou plodov. Bola prítomná príčinná súvislosť s biochemickým efektom inhibície HMG-CoA reduktázy
simvastatínom. Výsledky týchto štúdií poukazujú na to, že inhibícia HMG-CoA reduktázy
(pravdepodobne sprostredkovaná zníženou dostupnosťou mevalónovej kyseliny) môže spôsobiť
fetálne anomálie.


6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1. Zoznam pomocných látok

Lactosum, cellulosum microcrystallinum, maydis amylum pregelificatum, butylhydroxyanisolum, magnesii stearas, talcum, hyprolosum, hypromellosum, titanii dioxidum E 171.

6.2. Inkompatibility

Neboli popísané.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky
Liek sa nesmie užívať po dátume exspirácie.

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uskladňovať v originálnom balení pri teplote 15 - 25°C

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Blister (PVC/PE/PVDC/hliník) /liekovka HDPE s PP uzáverom a hliníkovým zatavením.

20 tabliet (blister/liekovka HDPE)
28 tabliet (blister/liekovka HDPE)
30 tabliet (blister/liekovka HDPE)
49 x 1 tableta (blister jednotlivo)
50 tabliet (blister/liekovka HDPE)
98 tabliet (blister/liekovka HDPE)
100 tabliet (blister/liekovka HDPE)

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
SRN


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


9. DÁTUM REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2002