SIMVACARD 40 tbl flm 28x40 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

Riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. V klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti starostlivo monitorovaní a niektoré interagujúce lieky boli vylúčené, bola incidencia približne 0,03 % pri 20 mg,
0,08 % pri 40 mg a 0,4 % pri 80 mg.

Meranie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, lebo by to mohlo sťažiť interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou
Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení o riziku myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

Starší pacienti (vek 70 rokov) Poruchy funkcie obličiek Nekontrolovaný hypotyreoidizmus
Dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze
Muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze
Abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom tejto skupiny sa môže zahájiť jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby
Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečbu je treba zastaviť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5-násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

Terapia simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súčasným užívaním simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi HIV proteázy, nefazodónom), ako aj gemfibrozilom a cyklosporínom (pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súčasným užívaním iných fibrátov, niacínu v dávkach znižujúcich lipidy ( 1 g/deň) alebo súčasným užívaním amiodaronu alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Mierne zvýšenie rizika je tiež vtedy, keď sa užíva diltiazem so simvastatínom 80 mg.

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, použitie simvastatínu súčasne s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom

alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť terapia simvastatínom dočasne zastavená. Okrem toho je treba venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silným inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Treba sa vyhnúť súčasnému užívaniu simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súčasne liečbu s cyklosporínom, gemfibrozilom, alebo niacínom v dávkach znižujúcich lipidy ( 1 g/deň). Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba vyhnúť, pokiaľ pravdepodobný prínos nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie. Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), niacínom alebo cyklosporínom má byť starostlivo zvážený oproti možným rizikám týchto kombinácií. (Pozri časti 4.2 a 4.5.)

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože obe liečivá môžu spôsobiť myopatiu keď sa podávajú samostatne.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne s amiodaronom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí dostávali simvastatín
k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3-násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.
Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu. Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po terapii simvastatínom hlásené mierne zvýšenie
sérových transamináz (menej ako trojnásobok HHN). Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí terapie simvastatínom, boli často prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu keď sa podávajú samostatne
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súčasného podávania s fibrátmi a niacínom (kyselina nikotínová) ( 1 g/deň). Okrem toho, farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a
4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet individuálnych rizík jednotlivých
liečiv, keď sa simvastatín podáva súčasne s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetické údaje.

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liečiv na simvastatín

Interakcie s CYP3A4
Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu CYP3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme

počas terapie simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy a nefazodón. Súčasné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit, ß- hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa nedá liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom vyhnúť, terapia simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a
4.4).

Cyklosporín
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súčasnom podávaní cyklosporínu, obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). U pacientov, ktorí dostávajú súčasne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus účinku nie je celkom známy, cyklosporín zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4.

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9 násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodaron a verapamil
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súčasnom podávaní amiodaronu alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4). V prebiehajúcej klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodaron.

Analýza dostupných klinických štúdií ukázala približne 1 %-nú incidenciu myopatie u pacientov dostávajúcich simvastatín 40 mg alebo 80 mg a verapamil. Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súčasné podávanie s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseliny simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť
20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súčasnú liečbu amiodaronom a verapamilom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Diltiazem
Analýza dostupných klinických štúdií preukázala 1 %-nú incidenciu myopatie u pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súčasnom podávaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súčasné podávanie s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú konkomitantnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Grapefruitový džús
Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súčasné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.


Perorálne antikoagulanciá
V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20 - 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté, že nedochádza k

signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

SIMVACARD je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra SIMVACARD-u alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy, bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5- násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich SIMVACARD alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba budúcich matiek SIMVACARD-om môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a štandardné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Preto sa SIMVACARD nemá používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba SIMVACARD-om má byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa nezistí, že žena nie je tehotná. (pozri časť 4.3)

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce SIMVACARD nemajú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

SIMVACARD nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku do praxe bol zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku do praxe sú rozdelené na základe stanovenia ich incidencie vo veľkých, dlhotrvajúcich, placebom kontrolovaných klinických štúdií vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bola incidencia pri simvastatíne nižšia alebo podobná ako v placebovej skupine v týchto štúdiách, a podobné spontánne hlásené účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú kategorizované ako “zriedkavé”.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov liečených simvastatínom
40mg/deň (n = 10 269) alebo placebom (n = 10 267) bezpečnostné profily boli porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5- ročného obdobia trvania štúdie. Počet prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol

porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov liečených simvastatínom 40 mg bola < 0,1 %. Zvýšenie transamináz (> ako 3-násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n = 21) pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n = 9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: Veľmi časté (> 1/10), Časté ( 1/100,
< 1/10), Menej časté ( 1/1 000, < 1/100), Zriedkavé ( 1/10 000, < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10
000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Zriedkavé: anémia

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: bolesť hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia

Gastrointestinálne poruchy:
Zriedkavé: obstipácia, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Zriedkavé: vyrážka, pruritus, alopécia

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:
Zriedkavé: myopatia, rabdomyolýza (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:'
Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými s nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Vyšetrenia:
Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy,
-glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy – 3 metylglutaryl CoA reduktázu).Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové hladiny LDL-C pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané placebo; p = 0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolútne zníženie rizika 1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť. Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahrnujúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o
27 % (p < 0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho bajpasu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p < 0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p = 0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p < 0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p < 0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p = 0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov, vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok terapie simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom
212 - 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s anginou pectoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n = 2 221) alebo placebom (n= 2 223) počas mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 % (absolútne zníženie rizika
3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia
V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-C boli 30, 38, 41 a 47 %. V štúdiách pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenia HDL-C boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú β-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

Absorpcia
U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť β-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia
Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia
Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu - β-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách čo sa týka farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenicity, nie sú žiadne iné riziká pre pacienta než aké sa dajú očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie, a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6. 1. Zoznam pomocných látok
Simvacard 5: cellulosum microcristallinum, lactosum, maydis amylum pregelificatum, butylhydroxyanisolum, magnesii stearas, talcum, hypromellosum, hyprolosum, titanii dioxidum E
171, ferri oxidum flavum E 172.

Simvacard 10, 20, 40: cellulosum microcristallinum, lactosum, maydis amylum pregelificatum, butylhydroxyanisolum, magnesii stearas, talcum, hypromellosum, hyprolosum, titanii dioxidum E
171.

6. 2. Inkompatibilita
Nie sú známe.

6. 3. Čas použiteľnosti
2 roky

6. 4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Pri teplote do 25 °C v pôvodnom vnútornom obale.

6. 5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
PVC/PE/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka. Veľkosť balenia: 28 x 5 mg
28 x 10 mg
28 x 20 mg
84 x 20 mg
28 x 40 mg
84 x 40 mg

HDPE liekovka, písomná infomácia pre používateľov, papierová škatuľka

Veľkosť balenia: 60 x 5 mg
60 x 10 mg
60 x 20 mg
60 x 40 mg



6. 6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva, a. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA Simvacard 5: 31/0348/00-S Simvacard 10: 31/0349/00-S Simvacard 20: 31/0350/00-S Simvacard 40: 31/0351/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE
10.11.2000

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
November 2006