Farmakoterapiu je možné začať súčasne s diétou a cvičením. V prípade potreby je možné dávkovanie upraviť, ako je uvedené vyššie.
Súčasná liečba
Simgalje účinný v monoterapii alebo v kombinovanej terapii so sekvestrami žlčových kyselín. Liek sa má podávať > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestrov žlčových kyselín.
U pacientov užívajúcich cyklosporín, gemfibrozil, iné fibráty (okrem fenofibrátu) alebo hypolipidemické dávky (≥ 1 g/deň) kyseliny nikotínovej súčasne so Simgalom nemá dávka lieku Simgalprekročiť 10 mg/deň. U pacientov užívajúcich súčasne s liekom Simgalamiodaron alebo verapamil nemá dávka lieku Simgalprekročiť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5)
Dávkovanie pri renálnej insuficiencii:
U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je úprava dávky potrebná.
U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je nutné dávky vyššie ako 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sú potrebné, podávať ich opatrne.
Použitie u starších ľudí
Úprava dávkovania nie je potrebná.
Použitie u detí a dospievajúcich
Účinnosť a bezpečnosť simvastatínu nebola u detí do 18 rokov stanovená. Preto sa Simgalneodporúča na užívanie v pediatrii.
4.3 Kontraindikácie
· Hypersenzitivita na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok.
· Aktívne ochorenie pečene alebo etiologicky nejasné pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz
· Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6)
· Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibítorov HIV proteázy, erytromycínu, klaritromycínu, telitromycínu a nefazodonu) (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.
Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.
Myopatia/rabdomyolýza
Simvastatín, rovnako ako ostatné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťami svalov, citlivosťou na dotyk alebo svalovou slabosťou, pričom hladiny kreatínkinázy sú vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia. Niekedy môže dôjsť až k rabdomyolýze s akútnym renálnym zlyhaním (vzniknutým na základe myoglobínúrie) alebo bez nej; zriedka sa vyskytli i prípady úmrtia. Riziko myopatie sa zvyšuje so zvyšovaním inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme.
Riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky simvastatínu. V klinických štúdiách, v ktorých boli pacienti starostlivo sledovaní a niektoré lieky, u ktorých dochádza k interakcii, neboli podávané, dosiahla incidencia 0,03% pri dávke 20 mg, 0,08% pri dávke 40 mg a 0,4% pri dávke 80 mg.
Meranie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) by sa nemala merať po namáhavom cvičení alebo v iných prípadoch, kedy sa dá zvýšenie CK predpokladať, pretože to môže sťažiť interpretáciu výsledkov merania. Ak sú východzie hladiny CK signifikantne zvýšené (> 5-násobok hornej hranice normálu), odporúča sa meranie CK zopakovať o 5-7 dní, aby sa výsledky potvrdili.
Pred liečbou
Všetkých pacientov začínajúcich liečbu simvastatínom, alebo tých, u ktorých sa zvyšuje dávka simvastatínu, je nutné poučiť o riziku myopatie a upozorniť ich, aby okamžite ohlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť alebo citlivosť svalov, prípadne svalovú slabosť.
Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí majú predispozície k rabdomyolýze. Na stanovenie východzej referenčnej hodnoty by sa hladina CK mala merať pred zahájením liečby v týchto prípadoch:
· Starší ľudia (vek > 70 rokov)
· Porucha funkcie obličiek
· Nekontrolovaná hypotyreóza
· Vrodené svalové ochorenie v osobnej alebo rodinnej anamnéze
· Svalová toxicita po statíne alebo fibráte v minulosti
· Alkoholizmus
V uvedených prípadoch je nevyhnutné zvážiť riziká liečby vo vzťahu k možnému prínosu a častejšie pacientov sledovať. Ak sa u pacienta v minulosti vyskytlo svalové ochorenie po fibráte alebo statíne, liečba inými liekmi tejto skupiny by sa mala začať s veľkou opatrnosťou. V prípade významne zvýšených východzích hladín CK (> 5-násobok hornej hranice normálu) liečbu simvastatínom nemožno začať.
Počas liečby
V prípade výskytu svalovej bolesti, slabosti alebo kŕčov počas liečby statínom je nevyhnutné stanoviť hladiny CK. Ak sú hladiny signifikantne zvýšené (> 5-násobok hornej hranice normálu) bez namáhavého cvičenia, liečba sa musí ukončiť. Ak sú svalové príznaky závažné alebo sú obťažujúce počas dňa i napriek tomu, že hladiny CK sú < 5-násobok hornej hranice normálu, malo by sa zvážiť prerušenie liečby. V prípade podozrenia na myopatiu z akéhokoľvek dôvodu treba liečbu prerušiť.
Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia do normálu, môže sa znovu začať liečba simvastatínom alebo zaviesť liečba iným podobným statínom v nízkych dávkach, pričom je potrebné pacienta častejšie sledovať.
Liečba simvastatínom by sa mala na prechodný čas ukončiť niekoľko dní pred plánovanou väčšou operáciou alebo ak sa vyskytne závažnejší zdravotný problém alebo je potrebné vykonať väčší operačný výkon.
Opatrenia na zníženie rizika myopatie spôsobenej interakciami lieku (pozri časť 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významne zvýšené pri súčasnom užívaní simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy, nefazodon) ako aj s gemfibrozilom a cyklosporínom (pozri časť 4.2).
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené pri súčasnom užívaní s ostatnými fibrátmi, hypolipidemickými dávkami (≥ 1 g/deň) kyseliny nikotínovej alebo pri súčasnom podávaní amiodaronu alebo verapamilu s vysokými dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Iba mierne zvýšenie rizika je tiež pri použití diltiazemu so simvastatínom 80 mg.
Preto, čo sa týka inhibítorov CYP3A4, je užívanie simvastatínu súčasne s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodonom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, je potrebné na čas liečby prerušiť liečbu simvastatínom. Zvýšená opatrnosť je potrebná pri kombinácii simvastatínu a niektorých menej účinných inhibítorov CYP3A4: cyklosporín, verapamil, diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.5). Treba sa vyvarovať súčasného požitia grapefruitového džúsu so simvastatínom.
Dávka simvastatínu nesmie u pacientov súčasne užívajúcich cyklosporín, gemfibrozil alebo hypolipidemické dávky (≥ 1 g/deň) kyseliny nikotínovej prekročiť 10 mg denne. Je nutné sa vyvarovať súčasného užívania simvastatínu s gemfibrozilom, pokiaľ predpokladaný prínos liečby nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie. Pri kombinovanej liečbe simvastatínom v dávke 10 mg/deň a inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), kyselinou nikotínovou alebo cyklosporínom treba tiež zvážiť klinický prínos oproti potenciálnemu riziku týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a 4.5).
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože každé z týchto liečiv môže spôsobiť myopatiu, ak je užívané samostatne.
Kombinovanému užívaniu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne spolu s amiodaronom alebo verapamilom je nutné sa vyvarovať, ak klinický prínos neprevažuje nad zvýšeným rizikom myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).
Účinky na pečeň
V klinických štúdiách bolo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorým bol podávaný simvastatín, pozorované výrazné pretrvávanie zvýšenia (na > 3-násobok hornej hranice normálu) sérových transamináz. Po prerušení alebo ukončení liečby simvastatínom u týchto osôb zvyčajne hladiny transamináz pozvoľna klesali na úroveň pred liečbou.
Pečeňové testy sa odporúča vykonávať pred začiatkom liečby a potom vždy, keď je to z klinického hľadiska nevyhnutné. Pacienti, u ktorých sa dávka zvýši na 80 mg, musia podstúpiť ďalšie vyšetrenia pred zvýšením dávky, 3 mesiace po zvýšení dávky na 80 mg, a potom periodicky (napr. každý pol rok) počas prvého roku. Zvláštnu pozornosť je nutné venovať pacientom, u ktorých dôjde ku zvýšeniu hladín sérových transamináz; u týchto pacientov je nutné vyšetrenie okamžite zopakovať a v ďalšom priebehu liečby ho vykonávať častejšie. Ak hladiny transamináz vykazujú progresiu, zvlášť ak sa zvýšia na 3-násobok hornej hranice normálu a pretrvávajú, má sa simvastatín vysadiť.
Liek sa má užívať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvá alkoholu.
Rovnako ako v prípade ostatných hypolipidemických liekov bolo po liečbe simvastatínom hlásené stredne závažné (menej ako 3-násobok hornej hranice normálu) zvýšenie hladín sérových transamináz. Tieto zmeny sa objavili skoro po zahájení liečby simvastatínom, často boli prechodného rázu, neboli sprevádzané žiadnymi symptómami a liečbu nebolo potrebné prerušiť.
Simgal obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Farmakodynamické interakcie
Interakcie s hypolipidemikami, ktoré samostatne môžu spôsobiť myopatiu.
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené pri súčasnom podávaní s fibrátmi a kyselinou nikotínovou (≥ 1 g/deň). Tiež bola zaznamenaná farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedúca ku zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Ak sa simvastatín podáva súčasne s fenofibrátom nie je riziko myopatie vyššie ako súčet individuálnych rizík každého liečiva. Adekvátne údaje o farmakovigilancii a farmakokinetike ostatných fibrátov nie sú dostupné.
Farmakokinetické interakcie
Účinky iných liečiv na simvastatín
Interakcie s CYP3A4
Simvastatín sa biotransformuje pomocou cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšením plazmatickej koncentrácie inhibítora HMG-CoA reduktázy počas liečby simvastatínom. Medzi tieto inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy a nefadozon. Súčasné podávanie itrakonazolu spôsobilo viac ako 10-násobné zvýšenie kyseliny simvastatínu (aktívneho metabolitu betahydroxykyseliny). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie kyseliny simvastatínu.
Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodonom kontraindikovaná. Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, je nutné počas liečby prerušiť liečbu simvastatínom. Zvýšenú opatrnosť treba pri kombinácii simvastatínu a niektorých menej účinných inhibítorov CYP3A4: cyklosporín, verapamil, diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.4).
Cyklosporín
Pri súčasnom podávaní cyklosporínu s vysokými dávkami simvastatínu je zvýšené riziko myopatie/rabdomyolýzy (pozri časti 4.2 a 4.4). Preto u pacientov súčasne liečených cyklosporínom nemá dávka simvastatínu prekročiť 10 mg/deň. Keďže mechanizmus nie je celkom známy, cyklosporín zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4.
Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne pravdepodobne inhibíciou glukuronidácie (pozri časti 4.2 a 4.4).
Amiodaron, verapamil
Riziko myopatie/rabdomyolýzy sa zvyšuje so súčasným podávaním amiodaronu alebo verapamilu s vysokými dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4). V prebiehajúcej klinickej štúdii bola myopatia zaznamenaná u 6% pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg a amiodaron.
Analýza dostupných klinických štúdií ukázala výskyt myopatií približne u 1% pacientov, ktorí užívali simvastatín 40 mg alebo 80 mg a verapamil. Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súčasné podanie s verapamilom ku 2,3-násobnému zvýšeniu kyseliny simvastatínovej pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto by dávka simvastatínu nemala prekročiť 20 mg denne u pacientov súčasne liečených amiodaronom alebo verapamilom pokiaľ predpokladaný klinický prínos nepreváži nad zvýšeným rizikom myopatie a rabdomyolýzy.
Diltiazem
Analýza dostupných klinických štúdií ukázala, že myopatia sa vyskytuje u 1% pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg pri súčasnom podávaní diltiazemu nebolo zvýšené (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súčasné podávanie diltiazemu 2,7-násobné zvýšenie kyseliny simvastatínovej pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto by dávka simvastatínu nemala prekročiť 40 mg denne u pacientov liečených súčasne diltiazemom pokiaľ predpokladaný prínos nepreváži nad zvýšeným rizikom myopatie a rabdomyolýzy.
Grapefruitová šťava
Grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súčasné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitovej šťavy so simvastatínom viedlo k 7-násobnému zvýšeniu kyseliny simvastatínovej. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a simvastatínu večer spôsobilo 1,9-násobné zvýšenie. Preto je potrebné vyvarovať sa požitiu grapefruitovej šťavy počas liečby simvastatínom.
Perorálne antikoagulanciá
V dvoch klinických štúdiách, jednej na zdravých dobrovoľníkoch a druhej na pacientoch s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20-40 mg/deň vyvolal mierne zvýšenie účinku kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas uvádzaný v jednotkách INR (International Normalized Ratio) sa zvýšil z východzej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii na zdravých dobrovoľníkoch a z 2,6 na 3,4 v štúdii na pacientoch. Veľmi zriedka boli zaznamenané prípady zvýšeného INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá by mal byť stanovený protrombínový čas pred začatím liečby simvastatínom a dostatočne často v počiatočnej fáze liečby, aby sa zabezpečilo, že nedochádza k významnej zmene protrombínového času. Akonáhle sa zistia stabilné hodnoty protrombínového času, dá sa tento parameter monitorovať v intervaloch zvyčajne odporučených pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka simvastatínu zmení alebo je liečba prerušená, je nutné opakovať rovnaký postup. Liečba simvastatínom nebola u pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, sprevádzaná krvácaním ani zmenami protrombínového času.
Účinok simvastatínu na farmakokinetiku ostatných liekov
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvňuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Simgal je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. U tehotných žien neboli vykonané žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom. Zriedka boli hlásené vrodené anomálie po vnútromaternicovej expozícii inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Pri analýze približne 200 perspektívne sledovaných gravidít, u ktorých došlo v prvom trimestri k podávaniu simvastatínu alebo iného veľmi podobného inhibítora HMG-CoA reduktázy, bol však výskyt vrodených anomálií porovnateľný s bežnou popluláciou. Tento počet gravidít bol zo štatistického hľadiska dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu vrodených anomálií oproti bežnému výskytu.
Aj keď nie sú k dispozícii dôkazy o tom, že by sa výskyt vrodených anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný veľmi podobný inhibítor HMG-CoA reduktázy, líšil od výskytu v bežnej populácii, môže liečba matky simvastatínom znížiť koncentrácie mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a za normálnych okolností by vysadenie hypolipidemík počas gravidity malo mať len malý dopad na dlhodobé riziko súsiace s primárnou hypercholesterolémiou. Z týchto dôvodov sa Simgal nesmie podávať gravidným ženám, ženám, ktoré sa snažia otehotnieť alebo sa u nich dá tehotenstvo predpokladať. Liečba liekom Simgal sa má počas gravidity alebo do vylúčenia gravidity prerušiť.
Laktácia
Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Vzhľadom na to, že do materského mlieka sa vylučuje mnoho liečiv a pre potenciálne závažné nežiaduce účinky by ženy užívajúce Simgal nemali svoje deti dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Simgal nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri vedení motorových vozidiel a obsluhe strojov by sa malo vziať do úvahy, že simvastatín môže zriedka vyvolať závraty, čo je známe s postmarketingového použitia tohto lieku.
4.8 Nežiaduce účinky
Frekvencia nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré poli zaznamenané počas klinických štúdií a/alebo v postmarketingovom použití, sú zaradené do kategórií na základe hodnotenia ich výskytu v rozsiahlych, dlhodobých, placebom-kontrolovaných študiách, a to štúdie HPS vykonanej na 20 536 pacientoch a štúdie 4S, do ktorej bolo zaradených 4 444 pacientov (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky myalgia a zvýšenie sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zistené všetky nežiaduce účinky uvedené nižšie. Pokiaľ bola v týchto štúdiách incidencia nežiaducich udalostí po simvastatíne nižšia ako u placeba (alebo podobná) a boli zaznamenané spontánne hlásenia podobných udalostí s kauzálnym vzťahom, boli tieto nežiaduce účinky považované za účinky vyskytujúce sa „zriedka“.
V štúdii HPS (pozri časť 5.1), do ktorej bolo zaradených 20 536 pacientov užívajúcich simvastatín v dávke 40 mg/deň (n = 10 269) alebo placebo (n = 10 267), bol bezpečnostný profil u pacientov liečených simvastatínom a pacientov užívajúcich placebo počas priemerného času 5 rokov trvajúcej štúdie porovnateľný. Počet vysadení kvôli nežiaducim účinkom bol porovnateľný (4,8% u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg vs. 5,1% u pacientov užívajúcich placebo). Výskyt myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg bol < 0,1%. Ku zvýšeniu transamináz (> 3-násobok hornej hranice normálu potvrdený opakovaným vyšetrením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a 0,09% (n = 9) pacientov užívajúcich placebo.
Frekvencie nežiaducich účinkov sú rozdelené do kategórií nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane izolovaných hlásení.
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr
Strata pamäti
Sexuálna dysfunkcia
Depresia
Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedka: anémia
Poruchy nervového systému
Zriedka: bolesť hlavy, parestézia, závraty, periférna neuropatia
Gastrointestinálne poruchy
Zriedka: zápcha, bolesť brucha, flatulencia, dyspepsia, hnačka, nauzea, zvracanie, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedka: hepatitída/žltačka
Poruchy kože a podkožia
Zriedka: vyrážka, svrbenie, alopécia
Poruchy pohybového systému a spojivového tkaniva
Zriedka: myopatia, rabdomyolýza (pozri časť 4.4), bolesť svalov, svalové kŕče
Celkové poruchy a lokálne reakcie po podaní
Zriedka: asténia'
Zriedka bol hlásený hypersenzitívny syndróm s niektorými z týchto príznakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšená sedimentácia, artritída, artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dušnosť a malátnosť.
Laboratórne nálezy:
Zriedka: zvýšenie hladín sérových transamináz (ALT, AST, GMT) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie ALP; zvýšenie sérových hladín CK (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Doteraz bolo hlásených len málo prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. Špecifická liečba predávkovania nie je. Pri prípadnom predávkovaní je liečba symptomatická a podporná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01
Po perorálnom podaní sa simvastatín, inaktívny laktón, hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu beta-hydroxy kyseliny, ktorá je silným inhibítorom HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, ktorá je včasným a rýchlosť určujúcim krokom v biosyntéze cholesterolu.
Bolo dokázané, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-cholesterolu. LDL sa tvorí z lipoproteidu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochádza prevažne prostredníctvom LDL receptorov s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu spočíva ako v znižovaní hladín VLDL-cholesterolu, tak aj v indukcii LDL receptorov vedúcich ku zníženiu tvorby a zvýšeniu katabolizmu LDL-cholesterolu. Počas liečby simvastatínom dochádza aj k výraznému zníženiu apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín zvyšuje HDL-cholesterol a znižuje plazmatické hladiny triglyceridov. V dôsledku týchto zmien dochádza ku zníženiu pomeru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu.
Vysoké riziko ischemicnej choroby srdca (ICHS) alebo už prítomná ICHS
V štúdii Heart Protection Study (HPS) bola hodnotená účinnosť liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40-80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie, ktorí mali v anamnéze ischemickú chorobu srdca, iné okluzívne arteriálne ochorenia alebo diabetes mellitus V tejto štúdii bolo 10 269 pacientov liečených simvastatínom v dávke 40 mg/deň a 10 267 pacientov bolo liečených placebom priemerne 5 rokov. Pri východzom vyšetrení malo 6 793 pacientov (33%) hladiny LDL-cholesterolu pod 3,0 mmol/l; 5 063 pacientov (25%) malo hladiny medzi 3,0 a 3,5 mmol/l a u 8 680 pacientov (42%) boli hladiny vyššie ako 3,5 mmol/l.
Liečba simvastatínom v dávke 40 mg/deň významne znížila oproti placebu riziko celkovej mortality (1328 [12,9%] pacientov liečených simvastatínom vs. 1507 [14,7%] pacientov s placebom; p=0,0003) vďaka 18% poklesu koronárnej mortality (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika bolo 1,2%). Pokles úmrtí na iné ako vaskulárne ochorenia nebol štatisticky signifikantný. Simvastatín tiež znížil riziko závažných koronárnych príhod (ako súhrnného hodnoteného parametra zahŕňajúceho nefatálne IM alebo úmrtie na ICHS) o 27% (p<0,0001). Liečba simvastatínom viedla ku zníženiu nutnosti vykonania koronárnych revaskularizačných výkonov (včítane koronárneho bypassu alebo perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30% (p<0,0001) a revaskularizačných výkonov na tepnách dolných končatín a na iných ako koronárnych tepnách a 16% (p=0,006). Simvastatín znížil riziko cievnych mozgových príhod (CMP) o 25% (p<0,0001), čo je prisudzované 30% zníženiu ischemických CMP (p<0,0001). V skupine pacientov s diabetom simvastatín tiež znížil riziko rozvoja makroangiopatických komplikácií, vrátane revaskularizačných výkonov na dolných končatinách (operácia alebo angioplastika), amputácie dolných končatín alebo vredov na dolných končatinách o 21% (p=0,0293). Relatívne zníženie počtu príhod bolo porovnateľné vo všetkých hodnotených podskupinách pacientov vrátane skupiny pacientov bez koronárneho ochorenia, ktorí mali cerebrovaskulárne alebo periférne arteriálne ochorenie, mužov i žien, pacientov vo veku do 70 rokov alebo starších pri vstupe do štúdie, pacientov s hypertenziou alebo bez hypertenzie a predovšetkým pacientov s LDL-cholesterolom nižším ako 3,0 mmol/l pri zaradení do štúdie.
V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) bola hodnotená účinnosť liečby simvastatínom u 4 444 pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí mali východziu hodnotu celkového cholesterolu 5,5 – 8,0 mmol/l. V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s anginou pectoris alebo s prekonaným infarktom myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou starostlivosťou a simvastatínom v dávke 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) priemerne počas 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko úmrtí o 30% (absolútne zníženie rizika = 3,3%). Riziko úmrtia na ICHS bolo znížené o 42% (absolútne zníženie rizika = 3,5%). Liečba simvastatínom viedla ku zníženiu rizika závažných koronárnych príhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici overený a nemý nefatálny IM) o 34%. Simvastatín tiež významne znížil riziko fatálnych a nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievna mozgová príhoda, prechodný ischemický atak) o 28%. Medzi skupinami pacientov nebol zistený žiadny štatisticky významný rozdiel v nekardiovaskulárnej mortalite.
Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia
V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu v dávke 10 mg/deň, 20 mg/deň, 40 mg/deň a 80 mg/deň bolo zaznamenané priemerné zníženie LDL-cholesterolu o 30% pri podávaní dávky 10 mg/deň, 38% po dávke 20 mg/deň, 41% po dávke 40 mg/deň a 47% po dávke 80 mg/deň. V štúdiách vykonaných na pacientoch s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou, ktorí dostávali simvastatín 40 mg alebo 80 mg, bola stredná hodnota zníženia triglyceridov 28% po dávke 40 mg/deň a 33% po dávke 80 mg/deň (2% u placeba): priemerné zvýšenie HDL-cholesterolu bolo 13% po dávke 40 mg/deň a 16% po dávke 80 mg/deň (3% u placeba).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo ľahko hydrolyzuje na zodpovedajúcu beta-hydroxykyselinu, ktorá je silným inhibítorom HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochádza hlavne v pečeni; hydrolýza v ľudskej plazme je veľmi pomalá.
Absorpcia
U človeka sa simvastatín veľmi dobre absorbuje a podlieha významnému first-pass efektu v pečeni. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárnym miestom účinku aktívnej formy. Dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnom podaní simvastatínu je nižšia ako 5% dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosahuje približne o 1-2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasný príjem potravy neovplyvňuje absorpciu simvastatínu.
Farmakokinetické štúdie po jednorazovej dávke a opakovaných dávkach potvrdili, že nedochádza ku kumulácii simvastatínu po aplikácii viacerých dávok.
Distribúcia
Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95%.
Eliminácia
Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavnými metabolitmi simvastatínu, ktoré sa nachádzajú v ľudskej plazme, sú beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po podaní perorálnej dávky rádioaktívne značeného simvastatínu človeku bolo 13% rádioaktivity zistené v moči a 60% v stolici počas 96 hodín. Množstvo, ktoré sa objavilo v stolici, predstavuje absorbovaný liek vylúčený žlčou a neabsorbovaný liek. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol priemerný biologický polčas 1,9 hodiny. Len 3% (priemerne) i.v. dávky sa vylúčilo močom v podobe inhibítorov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe konvenčných štúdií farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a hodnotenia kancerogénneho potenciálu neodhalili žiadne iné riziká pre človeka ako tie, ktoré môžu byť spôsobené farmakologickým pôsobením liečiva. V maximálne tolerovaných dávkach u potkana a králika simvastatín nevyvolal malformácie plodu a nemal žiadny negatívny vplyv na fertilitu, reprodukčné funkcie alebo neonatálny vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Acidum ascorbicum
Butylhydroxyanisolum
Acidum citricum monohydricum
Cellulosum microcristallinum
Maydis amylum pregelificatum
Magnesii stearas
Lactosum monohydricum
Filmotvorná vrstva Roseum Opadry OY-B 34915 (Simgal 10 mg)
Filmotvorná vrstva Roseum Opadry OY-B 34917 (Simgal 20 mg)
Filmotvorná vrstva Fuscum Opadry AMB 80 W36564 (Simgal 40 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje sa.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom vnútornom obale, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blister Al/PVC/PVDC, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.
Veľkosť balenia: 28, 84 filmom obalených tabliet.
Na trhu nemusia byť všetky veľkosti balení.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
TEVA Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, 747 70 Opava, Komárov, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Simgal 10 mg – 31/0015/01-S
Simgal 20 mg – 31/0016/01-S
Simgal 40 mg – 31/0017/01-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
Simgal 10 mg: 17.01.2001
Simgal 20 mg: 17.01.2001
Simgal 40 mg: 17.01.2001
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2010