SILODYX 8 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 30x8 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Pri používaní silodozínu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a počas jeho dlhodobého používania boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami poruchy ejakulácie ako retrográdna ejakulácia a anejakulácia (znížený objem ejakulátu alebo bez ejakulátu), s frekvenciou výskytu 23 %. Tento nežiaduci účinok môže dočasne ovplyvniť mužskú fertilitu. V priebehu niekoľkých dní po vysadení liečby sa stav upraví (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie, ktoré boli hlásené vo všetkých klinických štúdiách a zo skúsenosti z celého sveta po uvedení lieku na trh, pre ktoré existuje primeraný kauzálny vzťah, sú
zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu podľa databázy MedDRA: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú pozorované nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému					alergické reakcie vrátane opuchu tváre, opuchnutého jazyka a faryngálneho edému1
Psychické poruchy			znížené libido
Poruchy nervového systému		závraty		synkopa strata vedomia1
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia1	palpitácie1
Poruchy ciev		ortostatická hypotenzia	hypotenzia1
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		upchatý nos
Poruchy gastrointestinálneho traktu		hnaèka	nevoľnosť sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne výsledky pečeňových testov1
Poruchy kože a podkožného tkaniva			kožná vyrážka1, pruritus1 urtikária1 lieková erupcia1
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	poruchy ejakulácie vrátane retrográdnej ejakulácie, anejakulácia		erektilná dysfunkcia

	V eľmi časté	Č a s té	Menej časté	Zriedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu						peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

1 – nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení z celého sveta po uvedení lieku na trh (frekvencie boli vypočítané z udalostí
hlásených v neintervenčných štúdiách a klinických skúšaniach fázy I - IV).

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Ortostatická hypotenzia
Výskyt ortostatickej hypotenzie v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol pri podávaní silodozínu 1,2 % a pri podávaní placeba 1,0 %. Ortostatická hypotenzia môže niekedy viesť k synkope (pozri časť 4.4).

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS)
Počas operácie katarakty bol pozorovaný IFIS (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Silodozín sa vyhodnocoval u zdravých mužov pri dávkach až do 48 mg/deň. Nežiaducim účinkom limitujúcim dávku bola posturálna hypotenzia. Krátko po užití lieku sa môže zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade, ak predávkovanie silodozínom spôsobí hypotenziu, je
potrebné poskytnúť kardiovaskulárnu podpornú liečbu. Keďže silodozín je vo veľkej miere viazaný na proteíny (96,6 %), je nepravdepodobné, že by dialýza bola významným prínosom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, antagonisti alfa-adrenoreceptorov, ATC kód: G04CA04. Mechanizmusúčinku
Silodozín je vysokoselektívny na α1A-adrenoreceptory, ktoré sa nachádzajú predovšetkým v ľudskej
prostate, báze močového mechúra, krčku močového mechúra, puzdre prostaty a v prostatickej časti
močovej trubice. Blokáda α1A-adrenoreceptorov spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva v týchto tkanivách a znižuje tak odpor výstupu močového mechúra bez vplyvu na kontraktilitu hladkého svalstva detruzoru. To spôsobuje zlepšenie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov (príznaky dolných močových ciest, lower urinary tract symptoms, LUTS) súvisiacich s benígnou hyperpláziou prostaty.
Silodozín má značne nižšiu afinitu k α1B-adrenoreceptorom, ktoré sa nachádzajú predovšetkým
v kardiovaskulárnom systéme. In vitro bolo preukázané, že pomer viazania silodozínu na receptory
α1A:α1B (162:1) je extrémne vysoký.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy II, zisťujúcej výšku dávky, v ktorej bolo podávaných 4 alebo 8 mg silodozínu jedenkrát denne, bolo pozorované výraznejšie zlepšenie skóre indexu symptómov podľa Americkej urologickej asociácie (American Urologic Association,

AUA) pre 8 mg silodozínu (-6,8 ± 5,8; n = 90; p = 0,0018) a 4 mg silodozínu (-5,7 ± 5,5; n = 88;
p = 0,0355) v porovnaní s placebom (-4,0 ± 5.5, n = 83).

V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III prevedených v Spojených Štátoch Amerických a v jednej placebom a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe bolo viac ako 800 pacientom so stredne závažnými až závažnými príznakmi BHP (počiatočná hodnota Medzinárodného skóre prostatických symptómov, International Prostate Symptom Score, IPSS ≥ 13) podávaných 8 mg silodozínu jedenkrát denne. Vo všetkých štúdiách boli pacienti bez odozvy na placebo počas 4-týždňovej úvodnej fázy s placebom randomizovaní na liečbu skúšaným liekom. Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení silodozínom výraznejšie zníženie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov BHP v porovnaní s placebom, ako bolo stanovené po 12 týždňoch liečby. Údaje pozorované u populácií všetkých randomizovaných pacientov
(Intent-to-treat) v jednotlivých štúdiách sú uvedené nižšie:

Štúdia	Liečebná skupina	Poèet pacien tov	Celkové skóre podľa IPSS			Iritačné príznaky podľa IPSS		Obštrukčné príznaky podľa IPSS
			Poèiatoè ná hodnota (± SD)	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu
US-1	Silodozín Placebo	233 228	22 ± 5 21 ± 5	-6,5 -3,6	-2,8* (-3,9; -1,7)	-2,3 -1,4	-0,9* (-1,4; -0,4)	-4,2 -2,2	-1,9* (-2,6; -1,2)
US-2	Silodozín Placebo	233 229	21 ± 5 21 ± 5	-6,3 -3,4	-2,9* (-4,0; -1,8)	-2,4 -1,3	-1,0* (-1,5; -0,6)	-3,9 -2,1	-1,8* (-2,5; -1,1)
Európa	Silodozín Tamsulozín Placebo	371 376 185	19 ± 4 19 ± 4 19 ± 4	-7,0 -6,7 -4,7	-2,3* (-3,2; -1,4) -2,0* (-2,9; -1,1)	-2,5 -2,4 -1,8	-0,7° (-1,1; -0,2) -0,6° (-1,1; -0,2)	-4,5 -4,2 -2,9	-1,7* (-2,2; -1,1) -1,4* (-2,0; -0,8)

* p < 0,001 oproti placebu; ° p = 0,002 oproti placebu

V aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe sa 8 mg silodozínu jedenkrát denne nepreukázalo ako menejcenné v porovnaní so 0,4 mg tamsulozínu jedenkrát denne: prispôsobený priemerný rozdiel (95 % IS) v celkovom skóre IPSS medzi liečbami bol u populácie spĺňajúcej podmienky protokolu (per-protocol) 0,4 (-0,4 až 1,1). Miera odozvy (t. j. zlepšenie celkového skóre IPSS aspoň o 25 %) bola značne vyššia v skupine liečenej silodozínom (68 %) a tamsulozínom (65 %) v porovnaní s placebom (53 %).

V dlhodobej otvorenej predĺženej fáze týchto kontrolovaných štúdií bol pacientom podávaný silodozín po dobu až 1 roka. Zlepšenie príznakov vyvolané liečbou silodozínom v 12 týždni liečby bolo udržiavané počas 1 roka.

V žiadnej klinickej štúdii prevedenej so silodozínom nebolo pozorované významné zníženie krvného tlaku meraného v ľahu.

Silodozín podávaný v dávke 8 mg a 24 mg jedenkrát denne nemal žiadny štatisticky významný účinok na intervaly EKG a srdcovú repolarizáciu primerane k placebu.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Silodyxom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s BHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika silodozínu a jeho hlavných metabolitov boli vyhodnocované u dospelých mužov s BHP alebo bez nej po jednorázovom podaní a po viacnásobných podaniach v rozsahu denných dávok od 0,1 mg do 48 mg. Farmakokinetika silodozínu je lineárna v celom tomto rozsahu dávok.
Expozícia hlavnému metabolitu v plazme, silodozín-glukuronidu (KMD-3213G), je v ustálenom stave asi 3-násobne vyššia v porovnaní s východiskovou látkou. Silodozín dosiahne ustálené hladiny po
3 dňoch lieèby, respektíve jeho glukuronid po 5 dňoch lieèby.

Absorpcia
Perorálne podávaný silodozín sa dobre vstrebáva a jeho absorpcia je priamo úmerná dávke. Absolútna biologická dostupnosť je približne 32 %.
In vitro štúdia s bunkami Caco-2 preukázala, že silodozín je substrátom P-glykoproteínu.
Jedlo znižuje hodnotu Cmax o približne 30 %, hodnotu tmax zvyšuje o približne 1 hodinu a má slabý účinok na AUC.
U zdravých mužov cieľovej vekovej kategórie (n = 16, priemerný vek 55 ± 8 rokov) boli po perorálnom 7-dňovom podávaní dávky 8 mg jedenkrát denne hneď po raňajkách získané tieto farmakokinetické parametre: Cmax 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax 2,5 hodín (rozsah 1,0 – 3,0),
AUC 433 ± 286 ng • h/ml.

Distribúcia
Objem distribúcie silodozínu je 0,81 l/kg a na plazmatické proteíny sa viaže na 96,6 %. Do krviniek sa nedistribuuje.
Viazanie silodozín-glukuronidu na proteíny je 91 %.

Biotransformácia
Silodozín sa extenzívne metabolizuje glukuronidáciou (UGT2B7), prostredníctvom enzýmov alkohol- a aldehyddehydrogenázy a oxidáciou, hlavne prostredníctvom CYP3A4. Hlavný metabolit v plazme,
glukuronidový konjugát silodozínu (KMD-3213G), ktorý sa preukázal byť účinným in vitro, má
predĺžený polčas (približne 24 hodín) a dosahuje približne štyrikrát vyššie plazmatické koncentrácie ako silodozín. Údaje in vitro naznačujú, že silodozín nemá schopnosť inhibovať alebo indukovať
enzýmové systémy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po perorálnom podaní silodozínu označeného 14C sa po 7 dňoch dostáva približne 33,5 % rádioaktivity do moču a 54,9 % do stolice. Celotelový klírens silodozínu bol približne 0,28 l/h/kg. Silodozín sa
vylučuje prevažne vo forme metabolitov, veľmi malé množstvo lieku sa v nezmenenej forme dostáva
do moču. Terminálny polčas východiskového lieku a jeho glukuronidu je približne 11 a 18 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Expozícia silodozínu a jeho hlavným metabolitom sa vekom významne nemení, a to ani u pacientov vo veku viac ako 75 rokov.

Pediatrická populácia
Silodozín nebol u pacientov mladších ako 18 rokov hodnotený.

Poškodenie pečene
V štúdii s podaním jednej dávky zostala farmakokinetika silodozínu u deviatich pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pughove skóre 7 až 9) v porovnaní s deviatimi zdravými dobrovoľníkmi nezmenená. Výsledky tejto štúdie je potrebné interpretovať opatrne, keďže zúčastnení pacienti mali normálne biochemické hodnoty poukazujúce na normálnu metabolickú funkciu a do

skupiny pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene boli zaradení na základe ascites a hepatálnej encefalopatie.
Farmakokinetika silodozínu nebola skúmaná u pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Poškodenie obličiek
V štúdii s podaním jednej dávky viedla expozícia silodozínu (neviazanému) u pacientov s miernym
(n = 8) a stredne ťažkým poškodením obličiek (n = 8) v priemere k zvýšeniu hodnôt Cmax
(1,6-násobne) a AUC (1,7-násobne) v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálou funkciou obličiek
(n = 8). U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (n = 5) bolo zvýšenie expozície pre hodnotu Cmax
2,2-násobné pre hodnotu AUC 3,7-násobné. Zvýšená bola aj expozícia hlavným metabolitom,
silodozín-glukuronidu a KMD-3293.
Sledovanie plazmatickej hladiny v klinickej štúdii fázy III preukázalo, že po 4 týždňoch liečby sa hladina celkového silodozínu u pacientov s miernym poškodením (n = 70) v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek (n = 155) nezmenila, kým u pacientov so stredne ťažkým poškodením sa hladina v priemere zdvojnásobila (n = 7).
Posúdenie údajov o bezpečnosti u pacientov zúčastnených vo všetkých klinických štúdiách nenaznačuje, že by mierne poškodenie obličiek (n = 487) predstavovalo počas liečby silodozínom ďalšie bezpečnostné riziko (ako je zvýšenie výskytu závratov alebo ortostatickej hypotenzie)
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (n = 955). Preto u pacientov s miernym poškodením obličiek nie je potrebné dávku upraviť. Keďže skúsenosti u pacientov so stredne ťažkým
poškodením obličiek (n = 35) sú obmedzené, odporúča sa nižšia počiatočná dávka 4 mg. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa podávanie Silodyxu neodporúča.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, karcinogénneho, mutagénneho a teratogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky na zvieratách (pôsobiace na štítnu žľazu hlodavcov) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
U samcov potkanov bola pozorovaná znížená fertilita ako následok expozícií, ktoré boli približne dvojnásobkom expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí. Pozorovaný účinok bol zvratný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
predželatínovaný (kukuričný) škrob manitol (E421)
magnéziumstearát
laurylsulfát sodný

Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Kapsuly sa dodávajú v blistroch z PVC/PVDC/hliníkovej fólie balených v škatuliach. Balenia po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/607/001
EU/1/09/607/002
EU/1/09/607/003
EU/1/09/607/004
EU/1/09/607/005
EU/1/09/607/006
EU/1/09/607/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29/01/2010
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Silodyx 8 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 8 mg silodozínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biela, nepriehľadná, tvrdá želatínová kapsula veľkosti 0.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba prejavov a príznakov benígnej hyperplázie prostaty (BHP) u dospelých mužov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Silodyxu je jedna 8 mg kapsula denne. U osobitných skupín pacientov sa odporúča
jedna 4 mg kapsula Silodyxu denne (pozri nižšie).

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebné dávku upraviť (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernym poškodením obličiek (CLCR ≥ 50 až ≤ 80 ml/min) nie je potrebná úprava dávky.
U pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (CLCR ≥ 30 až < 50 ml/min) sa odporúča počiatočná dávka 4 mg jedenkrát denne, ktorá sa môže v závislosti od individuálnej odozvy pacienta po jednom týždni liečby zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne. Neodporúča sa používanie lieku u pacientov
s ťažkým poškodením obličiek (CLCR <30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky. Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje, neodporúča sa používanie lieku u pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Použitie Silodyxu sa netýka pediatrickej populácie v indikácii.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Kapsula sa má užívať s jedlom, pokiaľ možno každý deň v rovnakom čase. Kapsula sa nemá rozlomiť ani rozhryznúť, ale má sa prehltnúť celá a pokiaľ možno má sa zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Peroperačnýsyndrómvlajúcejdúhovky(IntraoperativeFloppyIrisSyndrome,IFIS)
U niektorých pacientov súčasne alebo v minulosti liečených α1-blokátormi sa počas operácie katarakty pozoroval IFIS (variant syndrómu úzkej zrenice). Môže to viesť k zvýšeniu procedurálnych komplikácií počas operácie.
Začatie liečby silodozínom sa u pacientov s plánovanou operáciou katarakty neodporúča. Liečbu α1-blokátormi sa odporúča 1 až 2 týždne pred operáciou katarakty prerušiť, ale prínos ani dĺžka prerušenia liečby pred touto operáciou neboli zatiaľ stanovené.
Počas predoperačného vyšetrenia, očný chirurg spolu s oftalmologickým tímom majú vziať do úvahy, že pacient s plánovanou operáciou katarakty je alebo bol liečený silodozínom, aby boli zabezpečené
príslušné opatrenia na prípadné zvládnutie IFIS počas operácie.

Ortostatickéúčinky
Výskyt ortostatických účinkov je u silodozínu veľmi nízky. U jednotlivých pacientov však môže dôjsť k zníženiu krvného tlaku, ktoré vedie v zriedkavých prípadoch k synkope. Pri prvých známkach ortostatickej hypotenzie (ako je posturálny závrat) si má pacient sadnúť alebo ľahnúť, až kým tieto príznaky nezmiznú. U pacientov s ortostatickou hypotenziou sa liečba silodozínom neodporúča.

Poškodenieobličiek
Silodozín sa u pacientov s ťažkým poškodením obličiek (CLCR < 30 ml/min) neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodeniepečene
Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s ťažkým poškodením pečene, silodozín sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Karcinómprostaty
Keďže BHP a karcinóm prostaty môžu mať rovnaké príznaky a môžu sa vyskytovať súčasne, pacienti, u ktorých je podozrenie na BHP, sa majú pred začatím liečby silodozínom vyšetriť, aby sa vylúčil výskyt karcinómu prostaty. Pred začiatkom liečby a následovne v pravidelných intervaloch sa má vykonávať digitálne rektálne vyšetrenie a v prípade potreby sa má stanoviť hodnota prostatického špecifického antigénu (PSA).

Liečba silodozínom vedie k zníženiu množstva spermií uvoľnených počas orgazmu, čo môže mať dočasný negatívny vplyv na mužskú fertilitu. Po vysadení silodozínu sa tento účinok stratí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Silodozín sa rozsiahlo metabolizuje, hlavne prostredníctvom CYP3A4, alkoholdehydrogenázy
a UGT2B7. Silodozín je tiež substrátom pre P-glykoproteín. Látky, ktoré inhibujú (ako napríklad ketokonazol, itrakonazol, ritonavir alebo cyklosporín) alebo indukujú (ako napríklad rifampicín, barbituráty, karbamazepín, fenytoín) tieto enzýmy a transportné proteíny môžu mať vplyv na plazmatické koncentrácie silodozínu a jeho aktívneho metabolitu.

Alfa-blokátory
O bezpečnom používaní silodozínu v spojení s inými antagonistami α-adrenoreceptorov neexistujú dostatočné informácie. Preto sa neodporúča súbežné používanie iných antagonistov
α-adrenoreceptorov.

InhibítoryCYP3A4
V interakčnej štúdii bolo pri súbežnom podávaní silného inhibítora CYP3A4 (400 mg ketokonazolu)
pozorované 3,7-násobné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií silodozínu a 3,1-násobné

zvýšenie expozície (t. j. AUC) silodozínu. Súbežné používanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako sú ketokonazol, itrakonazol, ritonavir alebo cyklosporín) sa neodporúča.
Pri súbežnom podávaní silodozínu so stredne silným inhibítorom CYP3A4, ako je diltiazém, sa
pozorovalo približne 30 % zvýšenie AUC silodozínu, ale hodnota Cmax a polčas zostali nezmenené. Táto zmena nie je klinicky významná a úprava dávky nie je potrebná.

InhibítoryPDE-5
Minimálne farmakodynamické interakcie boli pozorované medzi silodozínom a maximálnymi dávkami sildenafilu alebo tadalafilu. V placebom kontrolovanej štúdii u 24 pacientov vo veku
45-78 rokov užívajúcich silodozín nevyvolalo súbežné podávanie 100 mg sildenafilu alebo 20 mg
tadalafilu žiadne klinicky významné priemerné poklesy systolického ani diastolického krvného tlaku meraného ortostatickými testami (v stoji oproti v ľahu). U pacientov starších ako 65 rokov boli priemerné poklesy v rôznych časových bodoch v rozmedzí 5 až 15 mmHg (systolický tlak) a 0 až
10 mmHg (diastolický tlak). Pozitívne výsledky ortostatických testov boli pri súbežnom podávaní len o málo častejšie, nevyskytla sa však žiadna symptomatická ortostáza ani závraty. Pacientov
užívajúcich inhibítory PDE-5 súbežne so silodozínom je potrebné sledovať ohľadne prípadných nežiaducich účinkov.

Antihypertenzíva
V programe klinickej štúdie podstupovalo mnoho pacientov súbežnú liečbu antihypertenzívami
(prevažne látkami pôsobiacimi na renín-angiotenzínový systém, beta-blokátormi, antagonistami vápnika a diuretikami) bez zvýšenia výskytu ortostatickej hypotenzie. Napriek tomu sa má pri začatí súbežného používania s antihypertenzívami postupovať opatrne a u pacientov sa majú sledovať prípadné nežiaduce účinky.

Digoxín
Ustálené hladiny digoxínu, substrátu P-glykoproteínu, neboli významne ovplyvnené pri súbežnom podávaní s 8 mg silodozínu jedenkrát denne. Úprava dávky nie je potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Graviditaalaktácia
Neaplikovateľné, keďže silodozín je určený len pre pacientov mužského pohlavia.

Fertilita
V klinických štúdiách bola počas liečby silodozínom v dôsledku farmakodynamických vlastností silodozínu pozorovaná ejakulácia so zníženým množstvom spermií alebo bez spermií (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby má byť pacient informovaný o možnosti výskytu takéhoto účinku, ktorý má dočasný negatívny vplyv na mužskú fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Silodyx má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba informovať o možnom výskyte príznakov spojených s posturálnou hypotenziou (ako sú závraty) a že pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov majú byť opatrní, pokým nezistia, ako na nich Silodyx pôsobí.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť silodozínu sa hodnotila v štyroch dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách fázy II – III (v ktorých 931 pacientov dostávalo 8 mg silodozínu jedenkrát denne a 733 pacientov dostávalo placebo) a v dvoch dlhodobých otvorených predĺžených štúdiách. Silodozín bol v dávke
8 mg jedenkrát denne podávaný celkom 1 581 pacientom vrátane 961 pacientov, ktorí Silodyx užívali najmenej 6 mesiacov a 384 pacientov, ktorí ho užívali 1 rok.

Pri používaní silodozínu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a počas jeho dlhodobého používania boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami poruchy ejakulácie ako retrográdna ejakulácia a anejakulácia (znížený objem ejakulátu alebo bez ejakulátu), s frekvenciou výskytu 23 %. Tento nežiaduci účinok môže dočasne ovplyvniť mužskú fertilitu. V priebehu niekoľkých dní po vysadení liečby sa stav upraví (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie, ktoré boli hlásené vo všetkých klinických štúdiách a zo skúsenosti z celého sveta po uvedení lieku na trh, pre ktoré existuje primeraný kauzálny vzťah, sú
zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu podľa databázy MedDRA: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu výskytu). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú pozorované nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému					alergické reakcie vrátane opuchu tváre, opuchnutého jazyka a faryngálneho edému1
Psychické poruchy			znížené libido
Poruchy nervového systému		závraty		synkopa strata vedomia1
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia1	palpitácie1
Poruchy ciev		ortostatická hypotenzia	hypotenzia1
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		upchatý nos'
Poruchy gastrointestinálneho traktu		hnaèka	nevoľnosť sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne výsledky pečeňových testov1
Poruchy kože a podkožného tkaniva			kožná vyrážka1, pruritus1 urtikária1 lieková erupcia1
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	poruchy ejakulácie vrátane retrográdnej ejakulácie, anejakulácia		erektilná dysfunkcia

	V eľmi časté	Č a s té	Menej časté	Zriedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu						peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky

1 – nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení z celého sveta po uvedení lieku na trh (frekvencie boli vypočítané z udalostí
hlásených v neintervenčných štúdiách a klinických skúšaniach fázy I - IV).

Popis vybraných nežiaducichreakcií

Ortostatická hypotenzia
Výskyt ortostatickej hypotenzie v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol pri podávaní silodozínu 1,2 % a pri podávaní placeba 1,0 %. Ortostatická hypotenzia môže niekedy viesť k synkope (pozri časť 4.4).

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS)
Počas operácie katarakty bol pozorovaný IFIS (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Silodozín sa vyhodnocoval u zdravých mužov pri dávkach až do 48 mg/deň. Nežiaducim účinkom limitujúcim dávku bola posturálna hypotenzia. Krátko po užití lieku sa môže zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade, ak predávkovanie Silodyxom spôsobí hypotenziu, je
potrebné poskytnúť kardiovaskulárnu podpornú liečbu. Keďže silodozín je vo veľkej miere viazaný na proteíny (96,6 %), je nepravdepodobné, že by dialýza bola významným prínosom.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, antagonisti alfa-adrenoreceptorov, ATC kód: G04CA04. Mechanizmusúčinku
Silodozín je vysokoselektívny na α1A-adrenoreceptory, ktoré sa nachádzajú predovšetkým v ľudskej
prostate, báze močového mechúra, krčku močového mechúra, puzdre prostaty a v prostatickej časti
močovej trubice. Blokáda α1A-adrenoreceptorov spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva v týchto tkanivách a znižuje tak odpor výstupu močového mechúra bez vplyvu na kontraktilitu hladkého svalstva detruzoru. To spôsobuje zlepšenie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov (príznaky dolných močových ciest, lower urinary tract symptoms, LUTS) súvisiacich s benígnou hyperpláziou prostaty.
Silodozín má značne nižšiu afinitu k α1B-adrenoreceptorom, ktoré sa nachádzajú predovšetkým
v kardiovaskulárnom systéme. In vitro bolo preukázané, že pomer viazania silodozínu na receptory
α1A:α1B (162:1) je extrémne vysoký.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy II, zisťujúcej výšku dávky, v ktorej bolo podávaných 4 alebo 8 mg silodozínu jedenkrát denne, bolo pozorované výraznejšie zlepšenie skóre indexu symptómov podľa Americkej urologickej asociácie (American Urologic Association,

AUA) pre 8 mg silodozínu (-6,8 ± 5,8; n = 90; p = 0,0018) a 4 mg silodozínu (-5,7 ± 5,5; n = 88;
p = 0,0355) v porovnaní s placebom (-4,0 ± 5.5, n = 83).

V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III prevedených v Spojených Štátoch Amerických a v jednej placebom a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe bolo viac ako 800 pacientom so stredne závažnými až závažnými príznakmi BHP (počiatočná hodnota Medzinárodného skóre prostatických symptómov, International Prostate Symptom Score, IPSS ≥ 13) podávaných 8 mg silodozínu jedenkrát denne. Vo všetkých štúdiách boli pacienti bez odozvy na placebo počas 4-týždňovej úvodnej fázy s placebom randomizovaní na liečbu skúšaným liekom. Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení silodozínom výraznejšie zníženie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov BHP v porovnaní s placebom, ako bolo stanovené po 12 týždňoch liečby. Údaje pozorované u populácií všetkých randomizovaných pacientov
(Intent-to-treat) v jednotlivých štúdiách sú uvedené nižšie:

Štúdia	Liečebná skupina	Poèet pacien tov	Celkové skóre podľa IPSS			Iritačné príznaky podľa IPSS		Obštrukčné príznaky podľa IPSS
			Poèiatoè ná hodnota (± SD)	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu	Zmena v porov- naní s poèia- toènou hodnotou	Rozdiel (95 % IS) oproti placebu
US-1	Silodozín Placebo	233 228	22 ± 5 21 ± 5	-6,5 -3,6	-2,8* (-3,9; -1,7)	-2,3 -1,4	-0,9* (-1,4; -0,4)	-4,2 -2,2	-1,9* (-2,6; -1,2)
US-2	Silodozín Placebo	233 229	21 ± 5 21 ± 5	-6,3 -3,4	-2,9* (-4,0; -1,8)	-2,4 -1,3	-1,0* (-1,5; -0,6)	-3,9 -2,1	-1,8* (-2,5; -1,1)
Európa	Silodozín Tamsulozín Placebo	371 376 185	19 ± 4 19 ± 4 19 ± 4	-7,0 -6,7 -4,7	-2,3* (-3,2; -1,4) -2,0* (-2,9; -1,1)	-2,5 -2,4 -1,8	-0,7° (-1,1; -0,2) -0,6° (-1,1; -0,2)	-4,5 -4,2 -2,9	-1,7* (-2,2; -1,1) -1,4* (-2,0; -0,8)

* p < 0,001 oproti placebu; ° p = 0,002 oproti placebu

V aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe sa 8 mg silodozínu jedenkrát denne nepreukázalo ako menejcenné v porovnaní so 0,4 mg tamsulozínu jedenkrát denne: prispôsobený priemerný rozdiel (95 % IS) v celkovom skóre IPSS medzi liečbami bol u populácie spĺňajúcej podmienky protokolu (per-protocol) 0,4 (-0,4 až 1,1). Miera odozvy (t. j. zlepšenie celkového skóre IPSS aspoň o 25 %) bola značne vyššia v skupine liečenej silodozínom (68 %) a tamsulozínom (65 %) v porovnaní s placebom (53 %).

V dlhodobej otvorenej predĺženej fáze týchto kontrolovaných štúdií bol pacientom podávaný silodozín po dobu až 1 roka. Zlepšenie príznakov vyvolané liečbou silodozínom v 12 týždni liečby bolo udržiavané počas 1 roka.

V žiadnej klinickej štúdii prevedenej so silodozínom nebolo pozorované významné zníženie krvného tlaku meraného v ľahu.

Silodozín podávaný v dávke 8 mg a 24 mg jedenkrát denne nemal žiadny štatisticky významný účinok na intervaly EKG a srdcovú repolarizáciu primerane k placebu.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Silodyxom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s BHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika silodozínu a jeho hlavných metabolitov boli vyhodnocované u dospelých mužov s BHP alebo bez nej po jednorázovom podaní a po viacnásobných podaniach v rozsahu denných dávok od 0,1 mg do 48 mg. Farmakokinetika silodozínu je lineárna v celom tomto rozsahu dávok.
Expozícia hlavnému metabolitu v plazme, silodozín-glukuronidu (KMD-3213G), je v ustálenom stave asi 3-násobne vyššia v porovnaní s východiskovou látkou. Silodozín dosiahne ustálené hladiny po
3 dňoch lieèby, respektíve jeho glukuronid po 5 dňoch lieèby.

Absorpcia
Perorálne podávaný silodozín sa dobre vstrebáva a jeho absorpcia je priamo úmerná dávke. Absolútna biologická dostupnosť je približne 32 %.
In vitro štúdia s bunkami Caco-2 preukázala, že silodozín je substrátom P-glykoproteínu.
Jedlo znižuje hodnotu Cmax o približne 30 %, hodnotu tmax zvyšuje o približne 1 hodinu a má slabý účinok na AUC.
U zdravých mužov cieľovej vekovej kategórie (n = 16, priemerný vek 55 ± 8 rokov) boli po perorálnom 7-dňovom podávaní dávky 8 mg jedenkrát denne hneď po raňajkách získané tieto farmakokinetické parametre: Cmax 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax 2,5 hodín (rozsah 1,0 – 3,0),
AUC 433 ± 286 ng • h/ml.

Distribúcia
Objem distribúcie silodozínu je 0,81 l/kg a na plazmatické proteíny sa viaže na 96,6 %. Do krviniek sa nedistribuuje.
Viazanie silodozín-glukuronidu na proteíny je 91 %.

Biotransformácia
Silodozín sa extenzívne metabolizuje glukuronidáciou (UGT2B7), prostredníctvom enzýmov alkohol- a aldehyddehydrogenázy a oxidáciou, hlavne prostredníctvom CYP3A4. Hlavný metabolit v plazme,
glukuronidový konjugát silodozínu (KMD-3213G), ktorý sa preukázal byť účinným in vitro, má
predĺžený polčas (približne 24 hodín) a dosahuje približne štyrikrát vyššie plazmatické koncentrácie ako silodozín. Údaje in vitro naznačujú, že silodozín nemá schopnosť inhibovať alebo indukovať
enzýmové systémy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po perorálnom podaní silodozínu označeného 14C sa po 7 dňoch dostáva približne 33,5 % rádioaktivity do moču a 54,9 % do stolice. Celotelový klírens silodozínu bol približne 0,28 l/h/kg. Silodozín sa
vylučuje prevažne vo forme metabolitov, veľmi malé množstvo lieku sa v nezmenenej forme dostáva
do moču. Terminálny polčas východiskového lieku a jeho glukuronidu je približne 11 a 18 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Expozícia silodozínu a jeho hlavným metabolitom sa vekom významne nemení, a to ani u pacientov vo veku viac ako 75 rokov.

Pediatrická populácia
Silodozín nebol u pacientov mladších ako 18 rokov hodnotený.

Poškodenie pečene
V štúdii s podaním jednej dávky zostala farmakokinetika silodozínu u deviatich pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pughove skóre 7 až 9) v porovnaní s deviatimi zdravými dobrovoľníkmi nezmenená. Výsledky tejto štúdie je potrebné interpretovať opatrne, keďže zúčastnení pacienti mali normálne biochemické hodnoty poukazujúce na normálnu metabolickú funkciu a do

skupiny pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene boli zaradení na základe ascites a hepatálnej encefalopatie.
Farmakokinetika silodozínu nebola skúmaná u pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Poškodenie obličiek
V štúdii s podaním jednej dávky viedla expozícia silodozínu (neviazanému) u pacientov s miernym
(n = 8) a stredne ťažkým poškodením obličiek (n = 8) v priemere k zvýšeniu hodnôt Cmax
(1,6-násobne) a AUC (1,7-násobne) v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálou funkciou obličiek
(n = 8). U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (n = 5) bolo zvýšenie expozície pre hodnotu Cmax
2,2-násobné pre hodnotu AUC 3,7-násobné. Zvýšená bola aj expozícia hlavným metabolitom,
silodozín-glukuronidu a KMD-3293.
Sledovanie plazmatickej hladiny v klinickej štúdii fázy III preukázalo, že po 4 týždňoch liečby sa hladina celkového silodozínu u pacientov s miernym poškodením (n = 70) v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek (n = 155) nezmenila, kým u pacientov so stredne ťažkým poškodením sa hladina v priemere zdvojnásobila (n = 7).
Posúdenie údajov o bezpečnosti u pacientov zúčastnených vo všetkých klinických štúdiách nenaznačuje, že by mierne poškodenie obličiek (n = 487) predstavovalo počas liečby silodozínom ďalšie bezpečnostné riziko (ako je zvýšenie výskytu závratov alebo ortostatickej hypotenzie)
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (n = 955). Preto u pacientov s miernym poškodením obličiek nie je potrebné dávku upraviť. Keďže skúsenosti u pacientov so stredne ťažkým
poškodením obličiek (n = 35) sú obmedzené, odporúča sa nižšia počiatočná dávka 4 mg. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa podávanie Silodyxu neodporúča.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, karcinogénneho, mutagénneho a teratogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky na zvieratách (pôsobiace na štítnu žľazu hlodavcov) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
U samcov potkanov bola pozorovaná znížená fertilita ako následok expozícií, ktoré boli približne dvojnásobkom expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí. Pozorovaný účinok bol zvratný.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly
predželatínovaný (kukuričný) škrob manitol (E421)
magnéziumstearát
laurylsulfát sodný

Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Kapsuly sa dodávajú v blistroch z PVC/PVDC/hliníkovej fólie balených v škatuliach. Balenia po 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Recordati Ireland Ltd. Raheens East Ringaskiddy Co. Cork Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/607/008
EU/1/09/607/009
EU/1/09/607/010
EU/1/09/607/011
EU/1/09/607/012
EU/1/09/607/013
EU/1/09/607/014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29/01/2010
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.