11
|
8
|
16
|
1
|
80
|
13
|
9
|
18
|
1
|
80
|
14
|
10
|
20
|
1
|
80
|
16
|
11
|
22
|
1
|
80
|
18
|
12
|
24
|
1
|
80
|
19
|
13
|
26
|
1
|
80
|
21
|
14
|
28
|
1
|
80
|
22
|
15
|
30
|
1
|
80
|
24
|
16
|
32
|
1
|
80
|
26
|
17
|
34
|
1
|
80
|
27
|
18
|
36
|
1
|
80
|
29
|
19
|
38
|
1
|
80
|
30
|
20
|
40
|
1
|
80
|
32
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok tablety zlikvidujte do 20 minút.
Tabuľka 2: Tabuľka dávkovania pri dávke 5 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková
dávka
(mg/deň)
| Počet tabliet na
rozpustenie
(len sila 100 mg)
| Objem na
rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na
podanie
(ml)*
|
2
| 10
| 1
| 40
| 4
|
3
| 15
| 1
| 40
| 6
|
4
| 20
| 1
| 40
| 8
|
5
| 25
| 1
| 40
| 10
|
6
| 30
| 1
| 40
| 12
|
7
| 35
| 1
| 40
| 14
|
8
| 40
| 1
| 40
| 16
|
9
| 45
| 1
| 40
| 18
|
10
| 50
| 1
| 40
| 20
|
11
| 55
| 1
| 40
| 22
|
12
| 60
| 1
| 40
| 24
|
13
| 65
| 1
| 40
| 26
|
14
| 70
| 1
| 40
| 28
|
15
| 75
| 1
| 40
| 30
|
16
| 80
| 1
| 40
| 32
|
17
| 85
| 1
| 40
| 34
|
18
| 90
| 1
| 40
| 36
|
19
| 95
| 1
| 40
| 38
|
20
| 100
| 1
| 40
| 40
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Tabuľka 3: Tabuľka dávkovania pri dávke 10 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková
dávka
(mg/deň)
| Počet tabliet na
rozpustenie
(len sila 100 mg)
| Objem na
rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na
podanie
(ml)*
|
2
| 20
| 1
| 20
| 4
|
3
| 30
| 1
| 20
| 6
|
4
| 40
| 1
| 20
| 8
|
5
| 50
| 1
| 20
| 10
|
6
| 60
| 1
| 20
| 12
|
7
| 70
| 1
| 20
| 14
|
8
| 80
| 1
| 20
| 16
|
9
|
90
|
1
|
20
|
18
|
10
|
100
|
1
|
20
|
20
|
11
|
110
|
2
|
40
|
22
|
12
|
120
|
2
|
40
|
24
|
13
|
130
|
2
|
40
|
26
|
14
|
140
|
2
|
40
|
28
|
15
|
150
|
2
|
40
|
30
|
16
|
160
|
2
|
40
|
32
|
17
|
170
|
2
|
40
|
34
|
18
|
180
|
2
|
40
|
36
|
19
|
190
|
2
|
40
|
38
|
20
|
200
|
2
|
40
|
40
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku. Nepoužitý roztok tablety zlikvidujte do 20 minút.
Tabuľka 4: Tabuľka dávkovania pri dávke 20 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková dávka
(mg/deň)
| Počet tabliet na
rozpustenie
(len sila 100 mg)
| Objem na rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na podanie
(ml)*
|
2
| 40
| 1
| 20
| 8
|
3
| 60
| 1
| 20
| 12
|
4
| 80
| 1
| 20
| 16
|
5
| 100
| 1
| 20
| 20
|
6
| 120
| 2
| 40
| 24
|
7
| 140
| 2
| 40
| 28
|
8
| 160
| 2
| 40
| 32
|
9
| 180
| 2
| 40
| 36
|
10
| 200
| 2
| 40
| 40
|
11
| 220
| 3
| 60
| 44
|
12
| 240
| 3
| 60
| 48
|
13
| 260
| 3
| 60
| 52
|
14
| 280
| 3
| 60
| 56
|
15
| 300
| 3
| 60
| 60
|
16
| 320
| 4
| 80
| 64
|
17
| 340
| 4
| 80
| 68
|
18
| 360
| 4
| 80
| 72
|
19
| 380
| 4
| 80
| 76
|
20
| 400
| 4
| 80
| 80
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minút (pri roztoku tablety).
Z telesa perorálnej striekačky treba vybrať piest von, aby sa mohol vyčistiť. Obe časti perorálnej striekačky a šálku treba umyť teplou vodou a nechať ich vysušiť na vzduchu. Keď bude perorálna striekačka suchá, piest treba vrátiť späť do jej telesa. Perorálnu striekačku a šálku si môžete uložiť na nasledujúce použitie.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníUžívanie počasdiétyPacienti liečení dihydrochloridom sapropterínu musia pokračovať v diéte s obmedzeným príjmom
fenylalanínu a musia absolvovať pravidelné klinické vyšetrenie (ako je sledovanie krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu, príjem živín a psychomotorický vývoj).
Nízke hladiny fenylalanínu a tyrozínu v krvi
Pretrvávajúca alebo opakujúca sa dysfunkcia metabolickej dráhy fenylalanín-tyrozín-dihydroxy- L-
fenylalanín (DOPA) môže viesť k nedostatočnej syntéze bielkovín a neurotransmiterov v tele.
Dlhodobé vystavenie nízkym krvným hladinám fenylalanínu a tyrozínu vo veku neplnoletosti sa spája
s poruchou vývoja nervového systému. Pri užívaní dihydrochloridu sapropterínu je potrebné aktívne dodržiavanie fenylalanínovej diéty a kontrola celkového príjmu bielkovín, aby sa zabezpečila primeraná regulácia krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu a výživová rovnováha.
Poruchy zdravotného stavu
Počas ochorenia sa odporúča konzultácia s lekárom, pretože krvné hladiny fenylalanínu sa môžu
zvýšiť.
Poruchy spojené so záchvatmi
Pri predpisovaní dihydrochloridu sapropterínu pacientom, ktorí sú liečení levodopou, je potrebná
opatrnosť. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby
Po skončení liečby sa môže znovu objaviť relaps, definovaný ako zvýšené krvné hladiny fenylalanínu,
ktoré sú vyššie ako boli hladiny pred liečbou.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Hoci sa súbežné podávanie inhibítorov dihydrofolátreduktázy (napr. metotrexát, trimetoprim) neskúmalo, tieto lieky môžu interferovať s metabolizmom BH4. Pri podávaní týchto liekov počas užívania dihydrochloridu sapropterínu sa odporúča opatrnosť.
BH4 je kofaktor syntetázy oxidu dusnatého. Počas súbežného podávania dihydrochloridu sapropterínu s akýmkoľvek liekom, vrátane lokálne podávaných liekov, ktorý spôsobuje vazodilatáciu ovplyvňovaním metabolizmu alebo účinku oxidu dusnatého (NO), vrátane klasických donorov NO (napr. glyceroltrinitrát (GTN), izosorbiddinitrát (ISDN), nitroprusid sodný (SNP), molsidomin), inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil sa odporúča opatrnosť.
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní dihydrochloridu sapropterínu pacientom, ktorí sú liečení levodopou. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití dihydrochloridu sapropterínu u gravidných žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny
vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Dostupné údaje o materskom a/alebo embryofetálnom riziku súvisiacom s ochorením z kolaboračnej štúdie materskej fenylketonúrie (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) vykonávanej na stredne veľkom počte gravidít a pôrodov živých detí (300 až 1 000) u žien postihnutých FKU preukázali, že nekontrolované hladiny fenylalanínu vyššie než 600 μmol/l sú spojené s veľmi vysokou mierou výskytu neurologických, srdcových a rastových anomálií a tvárovou dysmorfiou.
Pred otehotnením a počas gravidity sa preto musia prísne kontrolovať krvné hladiny fenylalanínu. Ak sa pred otehotnením a počas gravidity prísne nekontrolujú krvné hladiny fenylalanínu, môže to byť škodlivé pre matku i plod. Liečba prvej voľby u tejto skupiny pacientov pred a počas gravidity je diéta s obmedzeným príjmom fenylalanínu pod dohľadom lekára.
Užívanie dihydrochloridu sapropterínu sa má zvážiť len v prípade, že prísna diéta dostatočne neznižuje krvné hladiny fenylalanínu. Pri predpisovaní gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa sapropterín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dihydrochlorid
sapropterínu sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne účinky sapropterínu na plodnosť mužov a žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Sapropterin Dipharma nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Približne u 35% z 579 pacientov vo veku 4 rokov a viac, ktorí boli liečení dihydrochloridom
sapropterínu (5 až 20 mg/kg/deň) v klinických štúdiách so sapropterínom, sa vyskytli nežiadúce reakcie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy a rinorea.
Pri ďalšom klinickom skúšaní sa vyskytli nežiaduce reakcie približne u 30 % z 27 detí vo veku do 4 rokov, ktoré boli liečené dihydrochloridom sapropterínu (10 alebo 20 mg/kg/deň). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú „znížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninémia), vracanie a rinitída.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V hlavných klinických štúdiách so sapropterinom a v rámci skúseností po uvedení na trh boli zistené
nasledujúce nežiaduce reakcie.
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť vyvodené z dostupných údajov)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy imunitného systému
Neznáme: reakcie z precitlivenosti (vrátane závažných alergických reakcií) a vyrážka
Poruchy met aboli zmu a vý ži vy
Časté: hypofenylalaninémia
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaVeľmi časté: rinorea
Časté: faryngolaryngálna bolesť, upchatý nos, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: hnačka, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia, nauzea
Neznáme: gastritída, ezofagitída
Pediatrická populáciaFrekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí boli v podstate podobné ako u dospelých.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePo podaní dihydrochloridu sapropterínu v dávke vyššej ako je odporúčaná maximálna dávka
20 mg/kg/deň boli hlásené bolesť hlavy a závrat. Liečba predávkovania sa má zvoliť podľa príznakov. V štúdii s jednou supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg (5-krát maximálna odporúčaná dávka) sa pozorovalo skrátenie QT intervalu (-8,32 ms); toto sa musí zvážiť pri liečbe pacientov s predtým existujúcim skráteným intervalom QT (napr. pacienti so známym syndrómom skráteného QT).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: iné liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX07
Mechanizmus účinkuHyperfenylalaninémia (HPA) sa diagnostikuje ako abnormálne zvýšenie krvných hladín fenylalanínu a
zvyčajne je spôsobená autozomálne recesívnymi mutáciami génov, kódujúcich enzým
fenylalanínhydroxylázu (v prípade fenylketonúrie, FKU) alebo enzýmy zapojené do biosyntézy alebo regenerácie 6R-tetrahydrobiopterínu (6R-BH4) (v prípade nedostatku BH4). Nedostatok BH4 je skupina ochorení, ktoré vyplývajú z mutácií alebo delécií génov, kódujúcich jeden z piatich enzýmov zapojených do biosyntézy alebo recyklácie BH4. V obidvoch prípadoch sa fenylalanín nemôže účinne transformovať na aminokyselinu tyrozín, čo vedie k zvýšeniu hladín fenylalanínu v krvi.
Sapropterín je syntetická verzia prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4, ktorý je kofaktorom hydroxyláz fenylalanínu, tyrozínu a tryptofánu.
Dôvodom podávania dihydrochloridu sapropterinu u pacientov s FKU, ktorá reaguje na BH4, je zvýšenie aktivity chybnej fenylalanínhydroxylázy a tým zvýšenie alebo obnovenie oxidatívneho metabolizmu fenylalanínu dostatočné na zníženie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu, na prevenciu alebo zníženie ďalšej kumulácie fenylalanínu a zvýšenie tolerancie prijímania fenylalanínu v strave. Dôvodom podávania dihydrochloridu sapropterínu pacientom s nedostatkom BH4 je nahradenie nedostatočných hladín BH4 a tým obnovenie aktivity fenylalanínhydroxylázy.
K
li
n
i
cká účinnosť
Fáza III klinického rozvojového programu pre sapropterín zahŕňala 2 randomizované, placebom
kontrolované, štúdie u pacientov s FKU. Výsledky týchto štúdií preukázali účinnosť sapropterínu pri znižovaní krvných hladín fenylalanínu a zvyšovaní tolerancie fenylalanínu v strave.
U 88 osôb so slabou kontrolou FKU, ktoré vykazovali zvýšené krvné hladiny fenylalanínu v skríningu,
dihydrochlorid sapropterínu v dávke 10 mg/kg/deň signifikantne znižoval krvné hladiny fenylalanínu
v porovnaní s placebom. Východiskové krvné hladiny fenylalanínu pre skupinu liečenú sapropterínom
aj placebovú skupinu boli rovnaké, s priemernými ± SD východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Priemerné ± SD zníženie z východiskových krvných hladín fenylalanínu na konci šesťtýždňovej štúdie bolo 236 ± 257 µmol/l pre skupinu liečenú sapropterínom (n=41) v porovnaní so zvýšením 2,9 ± 240 µmol/l pre placebovú skupinu (n=47) (p
< 0,001). V skupine pacientov s východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu ≥ 600 µmol/l malo
41,9% (13/31) pacientov liečených sapropterínom a 13,2% (5/38) pacientov liečených placebom krvné
hladiny fenylalanínu < 600 µmol/l na konci šesťtýždňovej štúdie (p=0,012).
V samostatnej 10-týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 45 pacientov s FKU s krvnými hladinami fenylalanínu kontrolovanými stabilnou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (fenylalanín v krvi ≤ 480 µmol/l pri vstupe) randomizovaných v pomere 3:1 na liečbu dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň (n=33) alebo placebom (n=12). Po 3 týždňoch liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň sa krvné hladiny fenylalanínu signifikantne znížili; priemerné ± SD zníženie z východiskovej krvnej hladiny fenylalanínu v rámci tejto skupiny bolo 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Po 3 týždňoch pokračovali pacienti z obidvoch skupín, sapropterínovej aj placebovej, v liečebnej v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a príjem fenylalanínu sa zvýšil alebo znížil použitím štandardizovaných fenylalanínových doplnkov s cieľom udržať krvné hladiny fenylalanínu na úrovni < 360 µmol/l. V skupine liečenej sapropterínom bol signifikantný rozdiel v tolerancii fenylalanínu v strave v porovnaní s placebovou skupinou. Priemerné ± SD zvýšenie tolerancie fenylalanínu v strave bolo 17,5 ± 13,3 mg/kg/deň v skupine liečenej dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 3,3 ± 5,3 mg/kg/deň pre placebovú skupinu (p=0,006). Pre skupinu liečenú dihydrochloridom sapropterínu bola priemerná
± SD celková tolerancia fenylalanínu v strave 38,4 ± 21,6 mg/kg/deň počas liečby dihydrochloridom
sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 15,7 ± 7,2 mg/kg/deň pred liečbou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, účinnosť a populačná farmakokinetika sapropterínu u pediatrických pacientov vo veku
< 7 rokov sa skúmali v dvoch otvorených štúdiách.
Prvou štúdiou bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia u detí vo veku < 4 roky s potvrdenou diagnózou FKU. 56 pediatrických pacientov s FKU vo veku <4 roky bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď sapropterínom s dávkou 10 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 27), alebo iba diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 29), počas 26-týždňovej doby štúdie.
Cieľom bolo udržiavať u všetkých pacientov krvné hladiny fenylalanínu v rozsahu 120 až 360 µmol/l (definované ako ≥120 až <360 µmol/l) prostredníctvom kontrolovaného diétneho príjmu počas 26- týždňovej doby štúdie. Ak sa po približne 4 týždňoch nezvýšila u pacienta tolerancia fenylalanínu o
> 20% v porovnaní s východiskovou hodnotou, dávka sapropterínu sa zvýšila v jednom kroku na
20 mg/kg/deň.
Výsledky tejto štúdie ukázali, že podávanie denných dávok sapropterínu na úrovni 10 alebo
20 mg/kg/deň, spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu, viedlo ku štatisticky významným zlepšeniam tolerancie fenylalanínu v strave, v porovnaní so samotným obmedzením príjmu fenylalanínu v strave pri zachovaní krvných hladín fenylalanínu v cieľovom rozsahu (≥120 až
<360 µmol/l). Upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so sapropterínom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu bola na úrovni 80,6 mg/kg/deň a bola štatisticky výrazne
vyššia (p<0,001) než upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so samotnou liečbou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu v strave (50,1 mg/kg/deň). V období rozšíreného klinického skúšania si pacienti počas liečby sapropterinom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu udržali toleranciu fenylalanínu v strave s nepretržitým prínosom po dobu viac než 3,5 roka.
Druhou štúdiou bola multicentrická, nekontrolovaná, otvorená štúdia navrhnutá na hodnotenie bezpečnosti sapropterínu 20 mg/kg/deň a jeho účinku na zachovanie neurokognitívnej funkcie v kombinácii s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu u detí s FKU, ktoré mali pri vstupe do štúdie menej ako 7 rokov. V 1. časti štúdie (4 týždne) sa hodnotila odpoveď pacientov na sapropterín. V 2. časti štúdie (následné sledovanie po dobu do 7 rokov) sa vekom primeranými metódami hodnotila neurokognitívna funkcia a monitorovala sa dlhodobá bezpečnosť u pacientov s odpoveďou na sapropterín. Pacienti s už existujúcou neurokognitívnou poruchou (IQ < 80) boli vylúčení zo štúdie. Deväťdesiattri pacientov bolo zaradených do 1. časti a 65 pacientov bolo zaradených do 2. časti. 49 z týchto (75 %) pacientov štúdiu ukončilo a 27 (42 %) pacientov poskytlo v 7. roku plný rozsah údajov spojených s IQ (Full Scale IQ, FSIQ).
Priemerné ukazovatele kontroly stravy sa u všetkých vekových skupín vo všetkých časových bodoch udržiavali v rozmedzí od 133 μmol/l do 375 μmol/l fenylalanínu v krvi. Na začiatku bolo priemerné skóre Bayley-III (102, SD = 9,1, n = 27), skóre WPPSI-III (101, SD = 11, n = 34) a skóre WISC-IV (113, SD = 9,8, n = 4) v rámci priemerného rozsahu pre normatívnu populáciu.
U 62 pacientov s minimálne dvoma hodnoteniami FSIQ bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny počas obdobia v priemere 2 rokov -1,6 bodu, v rámci klinicky očakávanej odchýlky ±5 bodov. Pri dlhodobom užívaní sapropterínu u detí vo veku do 7 rokov sa nezistili žiadne ďalšie nežiaduce reakcie
U pacientov vo veku do 4 rokov s nedostatkom BH4 sa uskutočnili obmedzené štúdie použitím inej
liekovej formy rovnakého liečiva (sapropterín) alebo neregistrovaného prípravku BH4.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Sapropterín sa absorbuje po perorálnom podaní rozpustenej tablety, pričom maximálna koncentrácia v
krvi (Cmax) sa dosahuje 3 až 4 hodiny po podaní dávky nalačno. Rýchlosť a miera absorpcie sapropterínu je ovplyvnená jedlom. Absorpcia sapropterínu je vyššia po jedle s vysokým obsahom tuku a kalórií v porovnaní s podaním nalačno, pričom sa dosahujú o 40 – 85 % vyššie maximálne koncentrácie v krvi 4 až 5 hodín po podaní.
Absolútna biodostupnosť ani biodostupnosť u ľudí po perorálnom podaní nie je známa.
Distribúcia
V neklinických štúdiách bol sapropterín distribuovaný predovšetkým do obličiek, nadobličiek
a pečene, čo sa stanovilo hladinami celkových a znížených koncentrácií biopterínu. U potkanov po intravenóznom podaní rádioaktívne značeného sapropterínu sa zistilo, že rádioaktivita sa distribuovala do plodov. Vylučovanie celkového biopterínu do mlieka sa preukázalo u potkanov intravenóznym podaním. U potkanov po perorálnom podaní 10 mg/kg dihydrochloridu sapropterínu sa nepozorovalo žiadne zvýšenie celkových koncentrácií biopterínu u plodov ani v mlieku.
Biotransformácia
Dihydrochlorid sapropterínu sa metabolizuje predovšetkým v pečeni na dihydrobiopterín a biopterín.
Keďže dihydrochlorid sapropterínu je syntetickou verziou prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4,
predpokladá sa, že bude podstupovať rovnaký metabolizmus, vrátane regenerácie 6R-BH4.
Eliminácia
U potkanov sa dihydrochlorid sapropterínu po intravenóznom podaní vylučuje predovšetkým močom.
Po perorálnom podaní sa vylučuje hlavne stolicou, pričom malý podiel sa vylučuje močom.
Populačná farmakokinetika
Analýza populačnej farmakokinetiky sapropterínu vrátane pacientov od narodenia do veku 49 rokov
preukázala, že telesná hmotnosť je jediným kovariačným parametrom podstatne ovplyvňujúcim
klírens alebo objem distribúcie.
Liekové interakcie
Štúdiein vitro
Sapropterín in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo
CYP3A4/5, ani neindukoval CYP1A2, 2B6 alebo 3A4/5.
Na základe štúdie in vitro sa zistilo, že existuje možnosť, že dihydrochlorid sapropterínu v terapeutických dávkach inhibuje p-glykoproteín (P-gp) a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. Na inhibíciu BCRP je potrebná vyššia koncentrácia sapropterínu v čreve ako na inhibíciu P- gp, pretože inhibičný účinok na BCRP v čreve (IC50=267 µM) je nižší v porovnaní s P-gp
(IC50=158 µM).
Štúdie in vivo
U zdravých jedincov nemalo podanie jednorazovej maximálnej terapeutickej dávky dihydrochloridu
sapropterínu 20 mg/kg žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podanej jednorazovej dávky digoxínu (substrát P-gp). Na základe výsledkov štúdií in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že súbežné podávanie sapropterínu zvýši systémovú expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi BCRP.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti (CNS, respiračnej, kardiovaskulárnej, genitourinárnej) a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Zvýšený výskyt zmien mikroskopickej morfológie obličiek (bazofília zberného kanálika) sa pozoroval u potkanov po chronickom perorálnom podávaní dihydrochloridu sapropterínu maximálnej odporúčanej dávky u ľudí alebo ešte vyššej dávky.
Zistilo sa, že sapropterín je slabo mutagénny v bakteriálnych bunkách a v pľúcnych a ovariálnych bunkách čínskych škrečkov sa zistilo zvýšenie chromozómových aberácií. V in vitro teste s ľudskými lymfocytmi, rovnako ako v in vivo testoch s mikronukleusmi u myší sa však nepreukázalo,
že sapropterín je genotoxický.
V perorálnej štúdii na karcinogenicitu u myší v dávkach až do 250 mg/kg/deň (12,5 až 50-krát
terapeutická dávka u ľudí) sa nepozoroval tumorogénny účinok.
V obidvoch štúdiách, v štúdii farmakologickej bezpečnosti i v štúdii toxicity po opakovanom podaní sa pozorovala eméza. Predpokladá sa, že eméza súvisí s pH roztoku s obsahom sapropterínu.
U potkanov ani u králikov sa nezistil jasný dôkaz o teratogénnom účinku pri dávkach približne 3 a 10-
krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí, na základe povrchovej plochy tela.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol (E421) krospovidón typ A kopovidón K 28
kyselina askorbová (E300)
stearylfumarát sodný riboflavín (E101)
bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom so skrutkovacím
uzáverom, obsahujúca vysušovadlo (silikagél).
Každá fľaša obsahuje 30 alebo 120 rozpustných tabliet. V škatuli je 1 fľaša.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Likvidácia lieku
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.
Zaobchádzanie s liekom
Návod na použitie, pozri časť 4.2.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/21/1620/001
EU/1/21/1620/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Sapropterin Dipharma 100 mg prášok na perorálny roztok
Sapropterin Dipharma 500 mg prášok na perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Sapropterin Dipharma 100 mg prášoknaperorálnyroztok
Každé vrecko obsahuje 100 mg dihydrochloridu sapropterínu (sapropterin dihydrochloride), čo
zodpovedá 77 mg sapropterínu .
Pomocná lát ka so známym úči nkom
Každé vrecko obsahuje 0,3 mmol (11,7 mg) draslíka.
Sapropterin Dipharma 500 mg prášoknaperorálnyroztok
Každé vrecko obsahuje 500 mg dihydrochloridu sapropterínu (sapropterin dihydrochloride), čo
zodpovedá 384 mg sapropterínu.
Pomocná lát ka so známym úči nkom
Každé vrecko obsahuje 1,6 mmol (62,6 mg) draslíka
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA Prášok na perorálny roztok. Biely až svetložltý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Sapropterin Dipharma je indikovaný na liečbu hyperfenylalaninémie (HPA) u dospelých a pediatrických pacientov všetkých vekových kategórií s fenylketonúriou (FKU), u ktorých sa preukázala odpoveď na túto liečbu (pozri časť 4.2).
Sapropterin Dipharma je tiež indikovaný na liečbu hyperfenylalaninémie (HPA) u dospelých a pediatrických pacientov všetkých vekových kategórií s nedostatkom tetrahydrobiopterínu (BH4), u ktorých sa preukázala odpoveď na túto liečbu (pozri časť 4.2).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu dihydrochloridom sapropterínu musí začať lekár so skúsenosťami v liečbe FKU a nedostatku
BH4 a musí na liečbu dohliadať.
Pri užívaní tohto lieku je potrebné aktívne dodržiavanie fenylalanínovej diéty a kontrola celkového príjmu bielkovín, aby sa zabezpečila primeraná regulácia krvných hladín fenylalanínu a výživová rovnováha.
Keďže HPA je, či už z dôvodu FKU alebo nedostatku BH4, chronické ochorenie, pri preukázaní odpovede na liečbu je Sapropterin Dipharma určený na dlhodobé užívanie (pozri časť 5.1).
D
ávkovanie
FKU
Počiatočná dávka dihydrochloridu sapropterínu u dospelých a pediatrických pacientov s FKU je
10 mg/kg telesnej hmotnosti jedenkrát denne. Na dosiahnutie a udržanie primeraných krvných hladín fenylalanínu, ktoré určí lekár, sa dávka upravuje, zvyčajne sa pohybuje medzi 5 a 20 mg/kg/deň.
Nedostatok BH4
Počiatočná dávka dihydrochloridu sapropterínu u dospelých a pediatrických pacientov s nedostatkom
BH4 je denne celkom 2 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávky sa môžu upraviť až na celkovo
20 mg/kg za deň.
Pre pacientov s telesnou hmotnosťou nad 20 kg sa má denná dávka, vypočítaná na základe telesnej hmotnosti, zaokrúhliť na najbližší násobok 100 mg.
Úprava dávky
Liečba sapropterínom môže znižovať krvné hladiny fenylalanínu pod požadovanú terapeutickú hladinu. Na dosiahnutie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu v rámci požadovaného
terapeutického rozmedzia môže byť nevyhnutná úprava dávky dihydrochloridu sapropterínu alebo
modifikácia fenylalanínovej diéty.
Krvné hladiny fenylalanínu a tyrozínu sa majú vyšetrovať, hlavne u detí, jeden až dva týždne po každej úprave dávky a následne často sledovať pod dohľadom ošetrujúceho lekára.
Ak sa pozoruje nedostatočná regulácia krvných hladín fenylalanínu počas liečby dihydrochloridom sapropterínu, je potrebné prehodnotiť dodržiavanie predpísanej liečby a diéty pacientom ešte predtým, ako sa rozhodne o úprave dávky sapropterínu.
Liečba sa má ukončiť len pod dohľadom lekára. Možno bude potrebné častejšie sledovanie, pretože krvné hladiny fenylalanínu sa môžu zvýšiť. Možno bude potrebná modifikácia diéty na udržanie krvných hladín fenylalanínu v rámci požadovaného terapeutického rozmedzia.
Stanovenie odpovede
Primárne dôležité je začať podávať liek čo najskôr, aby sa zabránilo vzniku nereverzibilných
klinických prejavov neurologických porúch u pediatrických pacientov a kognitívnych deficitov a
psychických porúch u dospelých z dôvodu pretrvávajúcich zvýšených krvných hladín fenylalanínu.
Odpoveď na tento liek sa určuje znížením fenylalanínu v krvi. Krvné hladiny fenylalanínu sa majú kontrolovať pred začiatkom podávania dihydrochloridu sapropterínu a po prvom týždni podávania v odporúčanej počiatočnej dávke. Ak sa pozoruje nedostatočné zníženie krvných hladín fenylalanínu, dávka sa môže zvýšiť raz za týždeň na maximálnu dávku 20 mg/kg/deň, pričom sa pokračuje v kontrolovaní krvných hladín fenylalanínu jedenkrát týždenne počas jedného mesiaca. Počas tohto obdobia sa má dodržiavať diéta s obmedzeným príjmom fenylalanínu na konštantnej úrovni.
Dostatočná odpoveď je definovaná ako ≥ 30 percentné zníženie krvných hladín fenylalanínu alebo dosiahnutie terapeutických krvných hladín fenylalanínu, ktoré určil ošetrujúci lekár pre jednotlivého pacienta. Pacienti, ktorí nedosiahli túto úroveň odpovede v predpísanom jednomesačnom testovacom období, sa majú považovať za pacientov bez odpovede, títo pacienti sa nemajú liečiť dihydrochloridom sapropterínu a podávanie dihydrochloridu sapropterínu musí byť ukončené.
Po zistení odpovede na tento liek sa môže dávka upraviť v rozmedzí 5 až 20 mg/kg/deň podľa odpovede na liečbu.
Jeden alebo dva týždne po každej úprave dávky sa odporúča vyšetriť krvné hladiny fenylalanínu a tyrozínu a potom ich často kontrolovať podľa pokynov ošetrujúceho lekára. Pacienti liečení Sapropterin Dipharmaom musia pokračovať v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a musia
absolvovať pravidelné klinické vyšetrenie (ako je sledovanie krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu, príjem živín a psychomotorický vývoj).
Osobitné skupiny pacientovStaršie osobyBezpečnosť a účinnosť dihydrochloridu sapropterínu u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené. Pri predpisovaní lieku starším pacientom je potrebná opatrnosť.
Pacienti s poškodením obličiek alebo pečeneBezpečnosť a účinnosť dihydrochloridom sapropterínu u pacientov s nedostatočnosťou obličiek a
pečene neboli stanovené. Pri predpisovaní lieku takýmto pacientom je potrebná opatrnosť.
Pediatrická populáciaDávkovanie je rovnaké u dospelých, detí, a dospievajúcich.
Spôsob podávaniaPerorálne použitie, po rozpustení.
Sapropterin Dipharma sa má podávať spolu s jedlom na zvýšenie absorpcie.
U pacientov s fenylketonúriou sa musí Sapropterin Dipharma podávať ako jednorazová denná dávka a každý deň v rovnakom čase, najlepšie ráno.
U pacientov s nedostatkom BH4 rozdeľte celkovú dennú dávku na 2 alebo 3 podania rozložené počas dňa.
Roztok sa má vypiť do 30 minút od jeho počiatočného rozpustenia. Neužitý roztok sa musí po podaní zlikvidovať.
Paci enti s t eles nou hmot nosť ou nad 20 kgObsah vrecka (vreciek) sa má vvysypať do 120 až 240 ml vody a jemným miešaním rozpustiť.
Det i s t el esnou hmot nosť ou do 20 kg ( použit e i ba vre cko ( vrec ká) s obsahom 100 mg práš ku) Pomôcky potrebné na meranie dávkovania u detí s telesnou hmotnosťou do 20 kg (t. j. pohár
s dielikmi označujúcimi 20, 40, 60, 80 ml; 10 ml a 20 ml perorálne striekačky s dielikmi po 1 ml) nie
sú zahrnuté v balení Sapropterin Dipharma. Tieto pomôcky sa dodávajú do špecializovaných pediatrických centier pre vrodené poruchy metabolizmu a majú byť poskytnuté ošetrovateľom pacientov.
Príslušný počet 100 mg vreciek sa má rozpustiť v stanovenom objeme vody uvedenom v tabuľkách 1
až 4, podľa predpísanej celkovej dennej dávky.
Ak treba podať iba časť tohto roztoku, do perorálnej striekačky sa má natiahnuť objem roztoku určeného na podanie. Roztok potom môže byť prenesený do inej šálky na podanie lieku. Pre malé dojčatá sa môže použiť perorálna striekačka. Na podávanie objemov ≤ 10 ml sa má používať 10 ml perorálna striekačka a na podávanie objemov > 10 ml sa má používať 20 ml perorálna striekačka.
Tabuľka 1: Tabuľka dávkovania pri dávke 2 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková
dávka
(mg/deň)
| Počet vreciek na
rozpustenie (len sila
100 mg)
| Objem na
rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na
podanie
(ml)*
|
2
| 4
| 1
| 80
| 3
|
3
| 6
| 1
| 80
| 5
|
4
| 8
| 1
| 80
| 6
|
5
|
10
|
1
|
80
|
8
|
6
|
12
|
1
|
80
|
10
|
7
|
14
|
1
|
80
|
11
|
8
|
16
|
1
|
80
|
13
|
9
|
18
|
1
|
80
|
14
|
10
|
20
|
1
|
80
|
16
|
11
|
22
|
1
|
80
|
18
|
12
|
24
|
1
|
80
|
19
|
13
|
26
|
1
|
80
|
21
|
14
|
28
|
1
|
80
|
22
|
15
|
30
|
1
|
80
|
24
|
16
|
32
|
1
|
80
|
26
|
17
|
34
|
1
|
80
|
27
|
18
|
36
|
1
|
80
|
29
|
19
|
38
|
1
|
80
|
30
|
20
|
40
|
1
|
80
|
32
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minút (pri roztoku prášku).
Tabuľka 2: Tabuľka dávkovania pri dávke 5 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková dávka
(mg/deň)
| Počet vreciek na
rozpustenie (len sila
100 mg)
| Objem na rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na podanie
(ml)*
|
2
| 10
| 1
| 40
| 4
|
3
| 15
| 1
| 40
| 6
|
4
| 20
| 1
| 40
| 8
|
5
| 25
| 1
| 40
| 10
|
6
| 30
| 1
| 40
| 12
|
7
| 35
| 1
| 40
| 14
|
8
| 40
| 1
| 40
| 16
|
9
| 45
| 1
| 40
| 18
|
10
| 50
| 1
| 40
| 20
|
11
| 55
| 1
| 40
| 22
|
12
| 60
| 1
| 40
| 24
|
13
| 65
| 1
| 40
| 26
|
14
| 70
| 1
| 40
| 28
|
15
| 75
| 1
| 40
| 30
|
16
| 80
| 1
| 40
| 32
|
17
| 85
| 1
| 40
| 34
|
18
| 90
| 1
| 40
| 36
|
19
| 95
| 1
| 40
| 38
|
20
| 100
| 1
| 40
| 40
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minút (pri roztoku prášku).
Tabuľka 3: Tabuľka dávkovania pri dávke 10 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková dávka
(mg/deň)
| Počet vreciek na
rozpustenie (len sila
100 mg)
| Objem na rozpustenie
(ml)
| Objem roztoku na podanie
(ml)*
|
2
| 20
| 1
| 20
| 4
|
3
| 30
| 1
| 20
| 6
|
4
| 40
| 1
| 20
| 8
|
5
| 50
| 1
| 20
| 10
|
6
|
60
|
1
|
20
|
12
|
7
|
70
|
1
|
20
|
14
|
8
|
80
|
1'
|
20
|
16
|
9
|
90
|
1
|
20
|
18
|
10
|
100
|
1
|
20
|
20
|
11
|
110
|
2
|
40
|
22
|
12
|
120
|
2
|
40
|
24
|
13
|
130
|
2
|
40
|
26
|
14
|
140
|
2
|
40
|
28
|
15
|
150
|
2
|
40
|
30
|
16
|
160
|
2
|
40
|
32
|
17
|
170
|
2
|
40
|
34
|
18
|
180
|
2
|
40
|
36
|
19
|
190
|
2
|
40
|
38
|
20
|
200
|
2
|
40
|
40
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minút (pri roztoku prášku).
Tabuľka 4: Tabuľka dávkovania pri dávke 20 mg/kg denne pre deti s hmotnosťou do 20 kgHmotnosť
(kg)
| Celková dávka (mg/deň)
| Počet vreciek na
rozpustenie (len sila
100 mg)
| Objem na rozpustenie (ml)
| Objem roztoku na podanie
(ml)*
|
2
| 40
| 1
| 20
| 8
|
3
| 60
| 1
| 20
| 12
|
4
| 80
| 1
| 20
| 16
|
5
| 100
| 1
| 20
| 20
|
6
| 120
| 2
| 40
| 24
|
7
| 140
| 2
| 40
| 28
|
8
| 160
| 2
| 40
| 32
|
9
| 180
| 2
| 40
| 36
|
10
| 200
| 2
| 40
| 40
|
11
| 220
| 3
| 60
| 44
|
12
| 240
| 3
| 60
| 48
|
13
| 260
| 3
| 60
| 52
|
14
| 280
| 3
| 60
| 56
|
15
| 300
| 3
| 60
| 60
|
16
| 320
| 4
| 80
| 64
|
17
| 340
| 4
| 80
| 68
|
18
| 360
| 4
| 80
| 72
|
19
| 380
| 4
| 80
| 76
|
20
| 400
| 4
| 80
| 80
|
*Odzrkadľuje objem pre celkovú dennú dávku.
Nepoužitý roztok zlikvidujte do 30 minút (pri roztoku prášku).
Z tela perorálnej striekačky treba vybrať piest von, aby sa mohol vyčistiť. Obe časti perorálnej striekačky a šálku treba umyť teplou vodou a nechať ich vysušiť na vzduchu. Keď bude perorálna striekačka suchá, piest treba vrátiť späť do jej tela. Perorálnu striekačku a šálku si môžete uložiť na nasledujúce použitie.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
U
žívanie počasdiéty
Pacienti liečení dihydrochloridom sapropterínu musia pokračovať v diéte s obmedzeným príjmom
fenylalanínu a musia absolvovať pravidelné klinické vyšetrenie (ako je sledovanie krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu, príjem živín a psychomotorický vývoj).
Nízke hladiny fenylalanínu a tyrozínu v krvi
Pretrvávajúca alebo opakujúca sa dysfunkcia metabolickej dráhy fenylalanín-tyrozín-dihydroxy- L-
fenylalanín (DOPA) môže viesť k nedostatočnej syntéze bielkovín a neurotransmiterov v tele.
Dlhodobé vystavenie nízkym krvným hladinám fenylalanínu a tyrozínu vo veku neplnoletosti sa spája s poruchou vývoja nervového systému. Pri užívaní dihydrochloridu sapropterínu je potrebné aktívne dodržiavanie fenylalanínovej diéty a kontrola celkového príjmu bielkovín, aby sa zabezpečila primeraná regulácia krvných hladín fenylalanínu a tyrozínu a výživová rovnováha.
Poruchy zdravotného stavu
Počas ochorenia sa odporúča konzultácia s lekárom, pretože krvné hladiny fenylalanínu sa môžu
zvýšiť.
Poruchy spojené so záchvatmi
Pri predpisovaní dihydrochloridu sapropterínu pacientom, ktorí sú liečení levodopou, je potrebná
opatrnosť. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby
Po skončení liečby sa môže znovu objaviť relaps, definovaný ako zvýšené krvné hladiny fenylalanínu,
ktoré sú vyššie ako boli hladiny pred liečbou.
Obsah draslíka
Sapropterin Dipharma 100 mg práš ok na peror ál ny rozt ok
Tento liek obsahuje 0,3 mmol (11,7 mg) draslíka na jedno vrecko. To sa má vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.
Sapropterin Dipharma 500 mg práš ok na peror ál ny rozt ok
Tento liek obsahuje 1,6 mmol (62,6 mg) draslíka na jedno vrecko. To sa má vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Hoci sa súbežné podávanie inhibítorov dihydrofolátreduktázy (napr. metotrexát, trimetoprim) neskúmalo, tieto lieky môžu interferovať s metabolizmom BH4. Pri podávaní týchto liekov počas užívania dihydrochloridu sapropterínu sa odporúča opatrnosť.
BH4 je kofaktor syntetázy oxidu dusnatého. Počas súbežného podávania dihydrochloridu sapropterínu s akýmkoľvek liekom, vrátane lokálne podávaných liekov, ktorý spôsobuje vazodilatáciu ovplyvňovaním metabolizmu alebo účinku oxidu dusnatého (NO), vrátane klasických donorov NO (napr. glyceroltrinitrát (GTN), izosorbiddinitrát (ISDN), nitroprusid sodný (SNP), molsidomin), inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil sa odporúča opatrnosť.
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní dihydrochloridu sapropterínu pacientom, ktorí sú liečení
levodopou. U pacientov s nedostatkom BH4 boli počas súbežného podávania prípravkov levodopa a sapropterín pozorované prípady záchvatov a zhoršenia záchvatov, zvýšenej excitability a dráždivosti.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití dihydrochloridu sapropterínu u gravidných žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Dostupné údaje o materskom a/alebo embryofetálnom riziku súvisiacom s ochorením z kolaboračnej štúdie materskej fenylketonúrie (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) vykonávanej na stredne veľkom počte gravidít a pôrodov živých detí (300 až 1 000) u žien postihnutých FKU preukázali, že nekontrolované hladiny fenylalanínu vyššie než 600 μmol/l sú spojené s veľmi vysokou mierou výskytu neurologických, srdcových a rastových anomálií a tvárovou dysmorfiou.
Pred otehotnením a počas gravidity sa preto musia prísne kontrolovať krvné hladiny fenylalanínu. Ak sa pred otehotnením a počas gravidity prísne nekontrolujú krvné hladiny fenylalanínu, môže to byť škodlivé pre matku i plod. Liečba prvej voľby u tejto skupiny pacientov pred a počas gravidity je diéta s obmedzeným príjmom fenylalanínu pod dohľadom lekára.
Užívanie dihydrochloridu sapropterínu sa má zvážiť len v prípade, že prísna diéta dostatočne neznižuje
krvné hladiny fenylalanínu. Pri predpisovaní gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Dojčenie
Nie je známe, či sa sapropterín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dihydrochlorid
sapropterínu sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne účinky sapropterínu na plodnosť mužov a žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Sapropterin Dipharma nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Približne u 35% z 579 pacientov vo veku 4 rokov a viac, ktorí boli liečení dihydrochloridom
sapropterínu (5 až 20 mg/kg/deň) v klinických štúdiách so sapropterínom, sa vyskytli nežiaduce reakcie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú bolesť hlavy a rinorea.
Pri ďalšom klinickom skúšaní sa vyskytli nežiaduce reakcie približne u 30 % z 27 detí vo veku do 4 rokov, ktoré boli liečené dihydrochloridom sapropterínu (10 alebo 20 mg/kg/deň). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú „znížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninémia), vracanie a rinitída.
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií
V hlavných klinických štúdiách so sapropterínom a v rámci skúseností po uvedení na trh boli zistené
nasledujúce nežiaduce reakcie.
Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy imunitného systémuNeznáme: reakcie z precitlivenosti (vrátane závažných alergických reakcií) a vyrážka
Poruchy metabolizmu a vý ži vyČasté: hypofenylalaninémia
Poruchy nervového systémuVeľmi časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaVeľmi časté: rinorea
Časté: faryngolaryngálna bolesť, upchatý nos, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté: hnačka, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia, nauzea
Neznáme: gastritída, ezofagitída
Pediatrická populáciaFrekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí boli v podstate podobné ako u dospelých.
Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovaniePo podaní dihydrochloridu sapropterínu v dávke vyššej ako je odporúčaná maximálna dávka
20 mg/kg/deň boli hlásené bolesť hlavy a závrat. Liečba predávkovania sa má zvoliť podľa príznakov. V štúdii s jednou supraterapeutickou dávkou 100 mg/kg (5-krát maximálna odporúčaná dávka) sa pozorovalo skrátenie QT intervalu (-8,32 ms); toto sa musí zvážiť pri liečbe pacientov s predtým existujúcim skráteným intervalom QT (napr. pacienti so známym syndrómom skráteného QT).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: iné liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá ovplyvňujúce tráviaci trakt a metabolizmus, ATC kód: A16AX07
Mechanizmus účinkuHyperfenylalaninémia (HPA) sa diagnostikuje ako abnormálne zvýšenie krvných hladín fenylalanínu a
zvyčajne je spôsobená autozomálne recesívnymi mutáciami génov kódujúcich enzým fenylalanínhydroxylázu (v prípade fenylketonúrie, FKU) alebo enzýmy zapojené do biosyntézy alebo
regenerácie 6R-tetrahydrobiopterínu (6R-BH4) (v prípade nedostatku BH4). Nedostatok BH4 je
skupina ochorení, ktoré vyplývajú z mutácií alebo delécií génov kódujúcich jeden z piatich enzýmov zapojených do biosyntézy alebo recyklácie BH4. V obidvoch prípadoch sa fenylalanín nemôže účinne transformovať na aminokyselinu tyrozín, čo vedie k zvýšeniu hladín fenylalanínu v krvi.
Sapropterín je syntetická verzia prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4, ktorý je kofaktorom hydroxyláz fenylalanínu, tyrozínu a tryptofánu.
Dôvodom podávania dihydrochloridu sapropterínu u pacientov s FKU, ktorá reaguje na BH4, je zvýšenie aktivity chybnej fenylalanín-hydroxylázy a tým zvýšenie alebo obnovenie oxidatívneho metabolizmu fenylalanínu dostatočné na zníženie alebo udržanie krvných hladín fenylalanínu, na prevenciu alebo zníženie ďalšej kumulácie fenylalanínu a zvýšenie tolerancie prijímania fenylalanínu v strave. Dôvodom podávania dihydrochloridu sapropterínu u pacientov s nedostatkom BH4 je nahradenie nedostatočných hladín BH4 a tým obnovenie aktivity fenylalanínhydroxylázy.
Klinická účinnosť
Fáza III klinického rozvojového programu pre sapropterín zahŕňala 2 randomizované, placebom
kontrolované štúdie u pacientov s FKU. Výsledky týchto štúdií preukázali účinnosť sapropterínu pri znižovaní krvných hladín fenylalanínu a zvyšovaní tolerancie fenylalanínu v strave.
U 88 osôb so slabou kontrolou FKU, ktoré vykazovali zvýšené krvné hladiny fenylalanínu v skríningu,
dihydrochlorid sapropterínu v dávke 10 mg/kg/deň signifikantne znižoval krvné hladiny fenylalanínu
v porovnaní s placebom. Východiskové krvné hladiny fenylalanínu pre skupinu liečenú sapropterínom
aj placebovú skupinu boli rovnaké, s priemernými ± SD východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu 843 ± 300 µmol/l a 888 ± 323 µmol/l. Priemerné ± SD zníženie z východiskových krvných hladín fenylalanínu na konci šesťtýždňovej štúdie bolo 236 ± 257 µmol/l pre skupinu liečenú sapropterínom (n=41) v porovnaní so zvýšením 2,9 ± 240 µmol/l pre placebovú skupinu (n=47) (p
< 0,001). V skupine pacientov s východiskovými krvnými hladinami fenylalanínu ≥ 600 µmol/l malo
41,9% (13/31) pacientov liečených sapropterínom a 13,2% (5/38) pacientov liečených placebom krvné
hladiny fenylalanínu < 600 µmol/l na konci šesťtýždňovej štúdie (p=0,012).
V samostatnej 10 týždňovej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 45 pacientov s FKU s krvnými hladinami fenylalanínu kontrolovanými stabilnou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (fenylalanín v krvi ≤ 480 µmol/l pri vstupe) randomizovaných v pomere 3:1 na liečbu dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň (n=33) alebo placebom (n=12). Po 3 týždňoch liečby dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň sa krvné hladiny fenylalanínu signifikantne znížili; priemerné ± SD zníženie z východiskovej krvnej hladiny fenylalanínu v rámci tejto skupiny bolo 149 ± 134 µmol/l (p < 0,001). Po 3 týždňoch pokračovali pacienti z obidvoch sapropterínovej aj placebovej liečebnej skupiny v diéte s obmedzeným príjmom fenylalanínu a príjem fenylalanínu sa zvýšil alebo znížil použitím štandardizovaných fenylalanínových doplnkov, s cieľom udržať krvné hladiny fenylalanínu na úrovni < 360 µmol/l. V skupine liečenej sapropterínom bol signifikantný rozdiel v tolerancii fenylalanínu v strave v porovnaní s placebovou skupinou. Priemerné
± SD zvýšenie tolerancie fenylalanínu v strave bolo 17,5 ± 13,3 mg/kg/deň v skupine liečenej dihydrochloridom sapropterínu v dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 3,3 ± 5,3 mg/kg/deň pre
placebovú skupinu (p=0,006). Pre skupinu liečenú sapropterínom bola priemerná ± SD celková
tolerancia fenylalanínu v strave 38,4 ± 21,6 mg/kg/deň počas liečby dihydrochloridom sapropterínu v
dávke 20 mg/kg/deň v porovnaní s 15,7 ± 7,2 mg/kg/deň pred liečbou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, účinnosť a populačná farmakokinetika sapropterínu u pediatrických pacientov vo veku
< 7 rokov sa skúmali v dvoch otvorených štúdiách.
Prvou štúdiou bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia u detí vo veku < 4
roky s potvrdenou diagnózou FKU.
56 pediatrických pacientov s FKU vo veku < 4 roky bolo randomizovaných v pomere 1:1 na liečbu buď sapropterínom, s dávkou 10 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu
(n = 27), alebo iba diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu (n = 29), počas 26-týždňovej doby štúdie.
Cieľom bolo udržiavať u všetkých pacientov krvné hladiny fenylalanínu v rozsahu 120 až 360 µmol/l (definované ako ≥120 až <360 µmol/l) prostredníctvom kontrolovaného diétneho príjmu počas 26- týždňovej doby štúdie. Ak sa po približne 4 týždňoch nezvýšila u pacienta tolerancia fenylalanínu o
>20 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, dávka sapropterínu sa zvýšila v jednom kroku na
20 mg/kg/deň.
Výsledky tejto štúdie ukázali, že podávanie denných dávok sapropterínu na úrovni 10 alebo
20 mg/kg/deň spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu viedlo ku štatisticky významným
zlepšeniam tolerancie fenylalanínu v strave, v porovnaní so samotným obmedzením príjmu
fenylalanínu v strave pri zachovaní krvných hladín fenylalanínu v cieľovom rozsahu (≥120 až
<360 µmol/l). Upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so sapropterinom spolu s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu bola na úrovni 80,6 mg/kg/deň a bola štatisticky výrazne
vyššia (p<0,001) než upravená priemerná tolerancia fenylalanínu v strave v skupine so samotnou
liečbou diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu v strave (50,1 mg/kg/deň). V období rozšíreného klinického skúšania si pacienti počas liečby sapropterínom spolu s diétou s obmedzeným príjmom
fenylalanínu udržali toleranciu fenylalanínu v strave s nepretržitým prínosom po dobu viac než 3,5
roka.
Druhou štúdiou bola multicentrická, nekontrolovaná, otvorená štúdia navrhnutá na hodnotenie bezpečnosti sapropterínu 20 mg/kg/deň a jeho účinku na zachovanie neurokognitívnej funkcie v kombinácii s diétou s obmedzeným príjmom fenylalanínu u detí s FKU, ktoré mali pri vstupe do štúdie menej ako 7 rokov. V 1. časti štúdie (4 týždne) sa hodnotila odpoveď pacientov na sapropterín. V 2. časti štúdie (následné sledovanie po dobu do 7 rokov) sa vekom primeranými metódami hodnotila neurokognitívna funkcia a monitorovala sa dlhodobá bezpečnosť u pacientov s odpoveďou na sapropterín. Pacienti s už existujúcou neurokognitívnou poruchou (IQ < 80) boli vylúčení zo štúdie. Deväťdesiattri pacientov bolo zaradených do 1. časti a 65 pacientov bolo zaradených do 2. časti. 49 z týchto (75 %) pacientov štúdiu ukončilo a 27 (42 %) pacientov poskytlo v 7. roku plný rozsah údajov spojených s IQ (Full Scale IQ, FSIQ).
Priemerné ukazovatele kontroly stravy sa u všetkých vekových skupín vo všetkých časových bodoch udržiavali v rozmedzí od 133 μmol/l do 375 μmol/l fenylalanínu v krvi. Na začiatku bolo priemerné skóre Bayley-III (102, SD = 9,1, n = 27), skóre WPPSI-III (101, SD = 11, n = 34) a skóre WISC-IV (113, SD = 9,8, n = 4) v rámci priemerného rozsahu pre normatívnu populáciu.
U 62 pacientov s minimálne dvoma hodnoteniami FSIQ bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti priemernej zmeny počas obdobia v priemere 2 rokov -1,6 bodu, v rámci klinicky očakávanej odchýlky ±5 bodov. Pri dlhodobom užívaní sapropterínu u detí vo veku do 7 rokov sa nezistili žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
U pacientov vo veku do 4 rokov s nedostatkom BH4 sa uskutočnili obmedzené štúdie použitím inej liekovej formy rovnakého liečiva (sapropterín) alebo neregistrovaného prípravku BH4.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Sapropterín sa absorbuje po perorálnom podaní rozpustenej tablety, pričom maximálna koncentrácia v
krvi (Cmax) sa dosahuje 3 až 4 hodiny po podaní dávky nalačno. Rýchlosť a miera absorpcie
sapropterínu je ovplyvnená jedlom. Absorpcia sapropterínu je vyššia po jedle s vysokým obsahom tuku a kalórií v porovnaní s podaním nalačno, pričom sa dosahujú o 40 – 85 % vyššie maximálne koncentrácie v krvi 4 až 5 hodín po podaní.
Absolútna biodostupnosť ani biodostupnosť u ľudí po perorálnom podaní nie je známa.
Distribúcia
V neklinických štúdiách bol sapropterín distribuovaný predovšetkým do obličiek, nadobličiek a
pečene, čo sa stanovilo hladinami celkových a znížených koncentrácií biopterínu. U potkanov po
intravenóznom podaní rádioaktívne značeného sapropterínu sa zistilo, že rádioaktivita sa distribuovala do plodov. Vylučovanie celkového biopterínu do mlieka sa preukázalo u potkanov intravenóznym podaním. U potkanov po perorálnom podaní 10 mg/kg dihydrochloridu sapropterínu sa nepozorovalo žiadne zvýšenie celkových koncentrácií biopterínu u plodov ani v mlieku.
Biotransformácia
Dihydrochlorid sapropterínu sa metabolizuje predovšetkým v pečeni na dihydrobiopterín a biopterín.
Keďže dihydrochlorid sapropterínu je syntetickou verziou prirodzene sa vyskytujúceho 6R-BH4,
predpokladá sa, že bude podstupovať rovnaký metabolizmus, vrátane regenerácie 6R-BH4.
Eliminácia
U potkanov sa dihydrochlorid sapropterínu po intravenóznom podaní vylučuje predovšetkým močom.
Po perorálnom podaní sa vylučuje hlavne stolicou, pričom malý podiel sa vylučuje močom.
Populačná farmakokinetika
Analýza populačnej farmakokinetiky sapropterínu vrátane pacientov od narodenia do veku 49 rokov
preukázala, že telesná hmotnosť je jediným kovariačným parametrom podstatne ovplyvňujúcim
klírens alebo objem distribúcie.
Liekové interakcie
Štúdiein vitro
Sapropterín in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo
CYP3A4/5, ani neindukoval CYP1A2, 2B6 alebo 3A4/5.
Na základe štúdie in vitro sa zistilo, že existuje možnosť, že dihydrochlorid sapropterínu v terapeutických dávkach inhibuje p-glykoproteín (P-gp) a proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) v čreve. Na inhibíciu BCRP je potrebná vyššia koncentrácia sapropterínu v čreve ako na inhibíciu P- gp, pretože inhibičný účinok na BCRP v čreve (IC50=267 µM) je nižší v porovnaní s P-gp
(IC50=158 µM).
Štúdiein vivo
U zdravých jedincov nemalo podanie jednorazovej maximálnej terapeutickej dávky sapropterínu
20 mg/kg žiadny vplyv na farmakokinetiku súčasne podanej jednorazovej dávky digoxínu (substrát P-
gp). Na základe výsledkov štúdií in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že súbežné podávanie
Sapropterin Dipharmau zvýši systémovú expozíciu liekom, ktoré sú substrátmi BCRP.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti (CNS, respiračnej, kardiovaskulárnej, genitourinárnej) a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Zvýšený výskyt zmien mikroskopickej morfológie obličiek (bazofília zberného kanálika) sa pozoroval u potkanov po chronickom perorálnom podávaní dihydrochloridu sapropterínu maximálnej odporúčanej dávky u ľudí alebo ešte vyššej dávky.
Zistilo sa, že sapropterín je slabo mutagénny v bakteriálnych bunkách a v pľúcnych a ovariálnych bunkách čínskych škrečkov sa zistilo zvýšenie chromozómových aberácií. V in vitro teste s ľudskými lymfocytmi, rovnako ako v in vivo testoch s mikronukleusmi u myší sa však nepreukázalo,
že sapropterín je genotoxický.
V perorálnej štúdii na karcinogenicitu u myší v dávkach až do 250 mg/kg/deň (12,5 až 50 krát terapeutická dávka u ľudí) sa nepozoroval tumorogénny účinok.
V obidvoch štúdiách, v štúdii farmakologickej bezpečnosti i v štúdii toxicity po opakovanom podaní sa pozorovala eméza. Predpokladá sa, že eméza súvisí s pH roztoku s obsahom sapropterínu.
U potkanov, ani u králikov, sa nezistil jasný dôkaz o teratogénnom účinku pri dávkach približne
3 a 10-krát vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka u ľudí, na základe povrchovej plochy tela.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol (E421)
citrát draselný (E332)
sukralóza (E955)
kyselina askorbová (E300)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Polyetyléntereftalátové, hliníkové, polyetylénové laminátové vrecká zatavené na všetkých štyroch stranách. V rohu vrecka je vnútorný zárez, ktorý umožňuje otvorenie vrecka.
Každá škatuľa obsahuje 30 vreciek.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Likvidácia lieku
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.
Zaobchádzanie s liekom
Po rozpustení prášku na perorálny roztok Sapropterin Dipharma vo vode má byť roztok číry,
bezfarebný až žltý. Návod na použitie, pozri časť 4.2.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/21/1620/003 100 mg vrecko
EU/1/21/1620/004 500 mg vrecko
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.