SANSIK tbl flm 100x5 mg (blis.OPA/Al/PVC//Al)

tolbutamid a glimepirid), ktoré sú ako glibenklamid primárne eliminované prostredníctvom CYP2C9.

Digoxín: súbežné podávanie opakovaných denných dávok 5 mg linagliptínu s opakovanými dávkami
0,25 mg digoxínu nemalo žiaden účinok na farmakokinetiku digoxínu u zdravých dobrovoľníkov. Preto linagliptín in vivo nie je inhibítorom transportu sprostredkovaného P-glykoproteínom.

Warfarín: opakované denné dávky 5 mg linagliptínu nezmenili farmakokinetiku S(-) alebo R(+)
warfarínu, substrátu CYP2C9, podaného ako jednorazová dávka.

Simvastatín: opakované denné dávky linagliptínu mali minimálny účinok na farmakokinetiku simvastatínu v rovnovážnom stave, senzitívneho substrátu CYP3A4, u zdravých dobrovoľníkov. Po podaní supraterapeutickej dávky 10 mg linagliptínu súbežne so 40 mg simvastatínu denne počas 6 dní sa zvýšila plazmatická AUC simvastatínu o 34 % a plazmatická Cmax o 10 %.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podávanie 5 mg linagliptínu nezmenilo farmakokinetiku
levonorgestrelu ani etinylestradiolu v rovnovážnom stave.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Používanie linagliptínu sa u gravidných žien neskúmalo. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Z bezpečnostného hľadiska je lepšie vyhnúť sa použitiu linagliptínu počas gravidity.

Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie linagliptínu/metabolitov do mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu linagliptínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinku linagliptínu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Linagliptín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť upozornení na riziko hypoglykémie, najmä pri kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny a/alebo inzulínom.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
V súhrnnej analýze placebom kontrolovaných klinických skúšaní bola celková incidencia nežiaducich udalostí u pacientov liečených placebom podobná ako pri 5 mg linagliptínu (63,4 % verzus 59,1 %).
Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bolo vyššie u pacientov, ktorí dostávali placebo v porovnaní s 5 mg linagliptínu (4,3 % verzus 3,4 %).

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola „hypoglykémia“, ktorá sa pozorovala pri trojkombinácii linagliptín plus metformín plus deriváty sulfonylmočoviny, 14,8 % verzus 7,6 % pri placebe.

V placebom kontrolovaných štúdiách sa u 4,9 % pacientov vyskytla „hypoglykémia“, ako nežiaduca

reakcia pri linagliptíne. Z toho bolo 4,0 % miernych a 0,9 % bolo stredne závažných a 0,1 % boli klasifikované ako závažné z hľadiska intenzity. Pankreatitída sa hlásila častejšie u pacientov randomizovaných na linagliptín (7 udalostí u 6580 pacientov dostávajúcich linagliptín verzus
2 udalosti u 4383 pacientov dostávajúcich placebo).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
V dôsledku vplyvu základnej liečby na nežiaduce reakcie (napr. na hypoglykémiu) sa nežiaduce reakcie analyzovali na základe príslušných režimov liečby (monoterapia, prídavná liečba k
metformínu, prídavná liečba k metformínu a derivátom sulfonylmočoviny a prídavná liečba k inzulínu).

Placebom kontrolované štúdie zahŕňali štúdie, kde sa linagliptín podával buď ako
- monoterapia s krátkodobým trvaním do 4 týždňov,
- monoterapia s trvaním ≥ 12 týždňov,
- prídavná liečba k metformínu,
- prídavná liečba k metformínu + derivátom sulfonylmočoviny,
- prídavná liečba k metformínu a empagliflozínu,
- prídavná liečba k inzulínu s metformínom alebo bez neho.

Nežiaduce reakcie klasifikované podľa triedy orgánových systémov a preferovaných termínov MedDRA hlásené u pacientov, ktorí v dvojito zaslepených štúdiách dostávali 5 mg linagliptínu ako monoterapiu alebo ako prídavnú liečbu, sú uvedené v tabuľke nižšie (pozri tabuľku 1).

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali linagliptín 5 mg denne vo forme monoterapie alebo ako prídavok k terapiám v klinickom skúšaní a na základe skúseností
po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	Frekvencia nežiaducej reakcie
Infekcie a nákazy
Nazofaryngitída	Menej časté
Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť (napr. hyperreaktivita priedušiek)	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia 1	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída	Zriedkavé #
Zápcha 2	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Angioedém*	Zriedkavé
Urtikária*	Zriedkavé
Vyrážka*	Menej časté
Bulózny pemfigoid	Zriedkavé #
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšená hladina amylázy	Menej časté

T rieda orgánových systémov Nežiaduca reakcia	F r ekvencia nežiaducej reakcie
Zvýšená hladina lipázy**	Časté

*  Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
** Na základe zvýšenia hladiny lipázy >3xULN pozorovaného v klinických skúšaniach
#  Na základe štúdie kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA), pozri tiež nižšie
1 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii s metformínom plus derivátmi sulfonylmočoviny
2 Nežiaduca reakcia pozorovaná v kombinácii s inzulínom

Štúdiakardiovaskulárnejarenálnejbezpečnostilinagliptínu(CARMELINA)
V štúdii CARMELINA sa hodnotila kardiovaskulárna a renálna bezpečnosť linagliptínu oproti placebu
u pacientov s diabetom 2. typu a so zvýšeným kardiovaskulárnym (KV) rizikom, ktoré bolo
v anamnéze potvrdené preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením (pozri časť 5.1). V
štúdii bolo zahrnutých 3494 pacientov liečených linagliptínom (5 mg) a 3485 pacientov užívajúcich placebo. Obe liečby boli pridané k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Celková incidencia nežiaducich udalostí a závažných nežiaducich udalostí u pacientov dostávajúcich linagliptín bola podobná ako u pacientov, ktorí dostávali placebo. Údaje o bezpečnosti z tejto štúdie boli v súlade s predchádzajúcim známym profilom bezpečnosti linagliptínu.

U liečenej populácie boli u 3,0 % pacientov užívajúcich linagliptín a u 3,1 % pacientov užívajúcich placebo hlásené závažné hypoglykemické udalosti (vyžadujúce pomoc). Medzi pacientmi, ktorí
používali deriváty sulfonylmočoviny ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 2,0 %
u pacientov liečených linagliptínom a 1,7 % u pacientov užívajúcich placebo. Medzi pacientmi, ktorí používali inzulín ako základnú liečbu, bola incidencia závažnej hypoglykémie 4,4 % u pacientov liečených linagliptínom a 4,9 % u pacientov užívajúcich placebo.

V celkovom období sledovania štúdie bola uznaná akútna pankreatitída hlásená u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom a u 0,1 % pacientov užívajúcich placebo.

V štúdii CARMELINA bol bulózny pemfigoid hlásený u 0,2 % pacientov liečených linagliptínom a u žiadneho z pacientov užívajúcich placebo.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Počas kontrolovaných klinických skúšaní so zdravými jedincami sa celkovo dobre tolerovali jednorazové dávky do 600 mg linagliptínu (čo zodpovedá 120-násobku odporúčanej dávky). U ľudí nie sú žiadne
skúsenosti s dávkami nad 600 mg.

Liečba
V prípade predávkovania je odôvodnené uplatniť bežné podporné opatrenia, napr. odstrániť neabsorbovaný materiál z gastrointestinálneho traktu, použiť klinické monitorovanie a ak je to
potrebné klinické opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, inhibítory dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy, ATC kód: A10BH05.

Mechanizmusúčinku
Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4, EC 3.4.14.5), enzýmu, ktorý sa podieľa na inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1,
glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú pri nízkej bazálnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití
jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu
z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu
glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na
DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu voči aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa vykonalo 8 randomizovaných kontrolovaných klinických skúšaní fázy III, ktoré zahŕňajú 5239 pacientov s diabetom typu 2, z nich 3319 sa liečilo linagliptínom.
Tieto štúdie zahŕňali 929 pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí sa liečili
linagliptínom. Bolo tu aj 1238 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek a 143 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili linagliptínom. Linagliptín podávaný jedenkrát denne viedol ku klinicky významným zlepšeniam kontroly glykémie bez klinicky významnej zmeny telesnej hmotnosti. Zníženie glykozylovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) bolo v rámci rôznych podskupín zahŕňajúcich pohlavie, vek, poruchu funkcie obličiek a index telesnej
hmotnosti (body mass index, BMI) podobné. Vyššia východisková hodnota HbA1c sa spájala s väčším poklesom HbA1c.V súhrnných štúdiách bol signifikantný rozdiel v znížení HbA1c medzi ázijskými pacientmi (0,8 %) a pacientmi bielej farby pleti (0,5 %).

Linagliptín ako monoterapia u pacientov bez možnosti podávania metformínu
Účinnosť a bezpečnosť monoterapie linagliptínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Liečba linagliptínom 5 mg jedenkrát denne priniesla významné zlepšenie HbA1c (-0,69 % zmena v porovnaní s placebom) u pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c približne 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (post-prandial glucose, PPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 18 týždňov sa hodnotila účinnosť
a bezpečnosť monoterapie linagliptínom aj u pacientov, u ktorých nie je vhodná liečba metformínom z dôvodu intolerancie alebo je kontraindikovaná z dôvodu poruchy funkcie obličiek. Linagliptín
priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,57 % zmena v porovnaní s placebom) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8,09 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia
plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie
u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej

placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (PPG) v porovnaní s placebom. Pozorovaná incidencia hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe.

Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a derivátmi sulfonylmočoviny Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg voči placebu sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov s pacientmi nedostatočne liečenými kombináciou metformínu a derivátmi sulfonylmočoviny. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,62 %
zmena v porovnaní s placebom) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8,14 %. Linagliptín preukázal aj významné zlepšenia u pacientov v hodnotách plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (PPG) v porovnaní s placebom.

Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a empagliflozínom
U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a empagliflozínom (10 mg (n=247) alebo
25 mg (n=217)) 24-týždňová liečba prídavnou liečbou 5 mg linagliptínu poskytla upravené priemerné poklesy HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou o -0,53% (významný rozdiel k prídavnej liečbe placebom -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) a -0,58% (významný rozdiel k prídavnej liečbe placebom -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)). Štatisticky významne väčší pomer pacientov s východiskovou hodnotou
HbA1c ≥7,0% a liečených 5 mg linagliptínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c <7% v porovnaní s
placebom.

Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe inzulínom
Účinnosť a bezpečnosť pridania linagliptínu 5 mg k samostatnému inzulínu alebo v kombinácii s metformínom a/alebo pioglitazónom sa hodnotila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii
v trvaní 24 týždňov. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,65 % v porovnaní s placebom) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8,3 %. Linagliptín zároveň
priniesol významné zlepšenie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) a väčší podiel pacientov dosiahol
cieľ HbA1c < 7,0 % v porovnaní s placebom. Toto sa dosiahlo stabilnou dávkou inzulínu (40,1 IU). Telesná hmotnosť sa medzi jednotlivými skupinami výrazne nelíšila. Účinky na plazmatické lipidy
boli zanedbateľné. Zistený výskyt hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bol porovnateľný s placebom (22,2 % linagliptín; 21,2 % placebo).

Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje
V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom (priemerná dávka 3 mg) u pacientov s neadekvátnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c -0,16 % po linagliptíne (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a
-0,36 % po glimepiride (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299). Incidencia hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola
signifikantne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali signifikantný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní so signifikantným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 verzus +
1,29 kg).

Linagliptín ako prídavná liečba u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, 12-týždňové placebom kontrolované údaje (stabilný základný stav) a 40-týždňové placebom kontrolované predĺženie (upraviteľný základný stav)
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu sa hodnotila aj u pacientov s diabetom typu 2 so závažnou poruchou
funkcie obličiek v dvojito zaslepenej štúdii voči placebu s trvaním 12 týždňov, počas ktorých sa stav glykemickej liečby udržal stabilný. Väčšina pacientov (80,5 %) dostávala inzulín ako základnú liečbu
samostatne alebo v kombinácii s iným perorálnym antidiabetikom, ako sú deriváty sulfonylmočoviny,
glinidín a pioglitazón. Potom bolo ďalšie obdobie 40 týždňov následného sledovania liečby, počas ktorých

bola povolená úprava dávok základnej antidiabetickej liečby.

Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (po 12 týždňoch -0,59 % zmena v porovnaní s placebom)
v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdiel
HbA1c voči placebu bol -0,72 % po 52. týždňoch.

Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Pozorovaná incidencia hypoglykémie
u pacientov liečených linagliptínom bola vyššia než pri placebe z dôvodu nárastu asymptomatických hypoglykemických príhod. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely v závažnosti hypoglykemických
príhod.

Linagliptín ako prídavná liečba u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu
Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom typu 2 sa hodnotila
v dvojito zaslepenej štúdii v trvaní 24 týždňov. Pacienti dostávali metformín a/alebo deriváty sulfonylmočoviny a/alebo inzulín ako základnú liečbu. Dávky základných antidiabetických liekov boli v priebehu prvých 12 týždňov stabilné, potom bola povolená ich úprava. Linagliptín priniesol významné zlepšenie HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom po 24 týždňoch) v porovnaní s priemernými východiskovými hodnotami HbA1c 7,8 %. Linagliptín zároveň vykázal významné zlepšenie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi jednotlivými skupinami výrazne nelíšila.

Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA)
Štúdia CARMELINA bola randomizovaná štúdia u 6979 pacientov s diabetom 2. typu so
zvýšeným KV rizikom, ktoré bolo v anamnéze potvrdené preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3494) alebo užívali placebo (3485) pridanými k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c, KV rizikové faktory a renálne ochorenie. V populácii štúdie bolo zahrnutých 1211 (17,4 %) pacientov vo veku
≥ 75 rokov a 4348 (62,3 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek. Približne 19 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populácie malo hodnoty eGFR ≥ 30 až
< 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % malo hodnoty eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková
hodnota HbA1c bola 8,0 %.

Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (3P-MACE). Renálny kombinovaný koncový ukazovateľ bol definovaný ako renálne úmrtie alebo trvalé terminálne štádium ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) alebo trvalé zníženie eGFR o 40 % alebo viac.

Po období sledovania s mediánom 2,2 roka linagliptín po pridaní k obvyklej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí ani renálnych udalostí. Nebolo pozorované zvýšené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, ktoré bolo dodatočným uznaným koncovým ukazovateľom, v porovnaní s obvyklou starostlivosťou bez linagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (pozri tabuľku 2).

T abuľka 2 Kardiovaskulárne a renálne výsledky podľa liečebnej skupiny v štúdii CARMELINA

	Linagliptín 5 mg		Placebo		Pomer rizík
	Počet jedincov (%)	Miera incidencie na 1000 PR*	Počet jedincov (%)	Miera incidencie na 1000 PR*	(95% CI)
Počet pacientov	3494		3485
Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna cievna mozgová príhoda	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89; 1,17)**
Sekundárny kombinovaný renálny ukazovateľ (renálne úmrtie, ESRD, 40 % trvalé zníženie eGFR)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89; 1,22)
Úmrtnosť zo všetkých príčin	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84; 1,13)
KV úmrtie	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81; 1,14)
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74; 1,08)

*PR=pacientoroky
**Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % CI pre pomer rizík je menej ako 1,3

V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuminúrie do mikro- alebo
makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík
0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu.

Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA)
CAROLINA bola randomizovaná štúdia u 6033 pacientov so včasným diabetom 2. typu a
zvýšeným KV rizikom alebo zistenými komplikáciami, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3023)
alebo glimepiridom 1 – 4 mg (3010) pridaným k štandardnej starostlivosti (vrátane základnej liečby metformínom u 83 % pacientov) zameranej na regionálne štandardy pre HbA1c a KV rizikové faktory. Priemerný vek v populácii štúdie bol 64 rokov a zahŕňal 2030 (34 %) pacientov vo veku ≥ 70 rokov.
V populácii štúdie bolo zahrnutých 2089 (35 %) pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a 1130 (19 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,15 %.

Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody (3P-MACE).

Po období sledovania s mediánom 6,25 roka linagliptín nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (pozri tabuľku 3) v porovnaní s glimepiridom. Výsledky boli konzistentné u pacientov liečených metformínom alebo bez metformínu.'

T abuľka 3 Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v štúdii CAROLINA

	Linagliptín 5 mg		Glimepirid (1-4 mg)		Pomer rizík
	Počet jedincov (%)	Miera incidencie na 1000 PR*	Počet jedincov (%)	Miera incidencie na 1000 PR*	(95% CI)
Počet pacientov	3023		3010
Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálna cievna mozgová príhoda)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84; 1,14)**
Úmrtnosť zo všetkých príčin	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78; 1,06)
KV úmrtie	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81; 1,24)
Hospitalizácia pre srdcové zlyhanie (hospitalization for heart failure, HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92; 1,59)

*PR = pacientoroky
**Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % CI pre pomer rizík je menej ako 1,3

Po celú dobu liečby (medián doby liečby 5,9 roka) bola miera počtu pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hypoglykémiou na úrovni 6,5 % pri liečbe linagliptínom v porovnaní s 30,9 % pri liečbe glimepiridom, závažná hypoglykémia sa vyskytovala u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom v porovnaní s 2,2 % pacientov liečených glimepiridom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s linagliptínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri diabete 2. typu
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptínu sa extenzívne popísala u zdravých jedincov a pacientov s diabetom typu 2. Po perorálnom podaní 5 mg dávky zdravým dobrovoľníkom alebo pacientom sa linagliptín rýchlo absorboval s výskytom maximálnych plazmatických koncentrácií (medián Tmax) za 1,5 hodiny po podaní dávky.

Plazmatické koncentrácie linagliptínu klesajú trojfázovo s dlhým koncovým polčasom eliminácie (koncový polčas eliminácie pre linagliptín viac ako 100 hodín), čo sa prevažne spája s nasýtenou, pevnou väzbou linagliptínu na DPP-4 a neprispieva ku kumulácii lieku. Efektívny polčas hromadenia linagliptínu stanovený na základe perorálneho podávania opakovaných dávok 5 mg linagliptínu je približne 12 hodín. Po podávaní 5 mg linagliptínu jedenkrát denne sa dosiahol rovnovážny stav
plazmatických koncentrácií po tretej dávke. Plazmatická AUC linagliptínu stúpa približne o 33 % po 5 mg dávkach v rovnovážnom stave v porovnaní s prvou dávkou. Intraindividuálne a interindividuálne
koeficienty variácie pre AUC linagliptínu boli malé (12,6 % respektíve 28,5 %). Z dôvodu väzby
linagliptínu na DPP-4 závislej od koncentrácie nie je farmakokinetika linagliptínu pri celkovej expozícii lineárna; skutočná celková plazmatická AUC linagliptínu stúpa pomalšie než je úmerné dávke, zatiaľ čo

AUC neviazaného linagliptínu stúpa zhruba úmerne dávke. Farmakokinetika linagliptínu bola všeobecne podobná u zdravých osôb a u pacientov s diabetom typu 2.

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť linagliptínu je približne 30 %. Súbežné podávanie jedla s vysokým
obsahom tuku a linagliptínu predĺžilo čas do dosiahnutia Cmax o 2 hodiny a znížilo Cmax o 15 %, no nepozoroval sa žiaden vplyv na AUC0-72 h. Žiaden klinicky významný účinok zmien Cmax a Tmax sa neočakáva; preto sa linagliptín môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Ako výsledok väzby na tkanivá, je priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave po jednorazovej intravenóznej dávke 5 mg linagliptínu zdravým jedincom približne 1110 litrov, čo poukazuje na to, že linagliptín sa extenzívne distribuuje do tkanív. Väzba linagliptínu na bielkoviny plazmy je závislá od koncentrácie, klesá približne z 99 % pri 1 nmol/l na 75-89 % pri ≥ 30 nmol/l, čo odráža saturáciu väzby na DPP-4 so zvyšovaním koncentrácie linagliptínu. Pri vysokých koncentráciách, kde je DPP-4 úplne saturovaná, sa 70-80 % linagliptínu viazalo na iné bielkoviny plazmy než DPP-4, a preto bolo 30-20 % v plazme neviazaného.

Biotransformácia
Po perorálnej dávke 10 mg [14C] linagliptínu sa približne 5 % rádioaktivity vylúčilo do moču.
V eliminácii linagliptínu hrá metabolizmus menej dôležitú úlohu. Detekoval sa jeden hlavný metabolit s relatívnou expozíciou 13,3 % linagliptínu v rovnovážnom stave, ktorý sa ukázal ako farmakologicky neaktívny, a teda neprispieva k plazmatickej inhibičnej aktivite DPP-4 linagliptínu.

Vylučovanie
Po podaní perorálnej dávky [14C] linagliptínu zdravým jedincom sa približne 85 % podanej rádioaktivity vylúčilo stolicou (80 %) alebo močom (5 %) v priebehu 4 dní od podania. Renálny klírens v rovnovážnom
stave bol približne 70 ml/min.

 Osobit né skupi ny pacient ov

Porucha funkcie obličiek
Na hodnotenie farmakokinetiky linagliptínu (dávka 5 mg) u pacientov s rôznymi stupňami chronickej renálnej insuficiencie v porovnaní s normálnymi zdravými kontrolnými jedincami sa vykonala otvorená štúdia s opakovaným podávaním. Štúdia zahŕňala pacientov s renálnou insuficienciou klasifikovanou na základe klírensu kreatinínu ako mierna (50 až < 80 ml/min), stredne závažná (30 až < 50 ml/min) a závažná (< 30 ml/min), ako aj pacientov s ESRD na hemodialýze. Okrem toho sa porovnávali pacienti s diabetom mellitus typu 2 a závažnou poruchou funkcie obličiek (< 30 ml/min) s pacientmi s diabetom mellitus typu 2 a normálnou funkciou obličiek. Klírens kreatinínu sa meral 24-hodinovými meraniami klírensu kreatinínu v moči alebo sa odhadol z kreatinínu v sére na základe Cockcroftovej-Gaultovej rovnice: CrCl = (140 – vek) x telesná hmotnosť/72 x sérový kreatinín [x 0,85 pre pacientky], kde je vek v rokoch, telesná hmotnosť v kg a sérový kreatinín je v mg/dl.
V podmienkach rovnovážneho stavu bola expozícia linagliptínu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek porovnateľná so zdravými jedincami. Pri stredne závažnej poruche funkcie obličiek
sa pozoroval mierny vzostup expozície asi o 1,7-násobok v porovnaní s kontrolou. Expozícia pacientov s
diabetom mellitus typu 2 s ťažkou renálnou insuficienciou sa zvýšila asi o 1,4-násobok v porovnaní s pacientmi s diabetom mellitus typu 2 s normálnou funkciou obličiek. Predpoklady rovnovážneho stavu pre AUC linagliptínu u pacientov s ESRD ukázali porovnateľnú expozíciu ako bola u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek. Okrem toho sa nepredpokladá eliminácia
linagliptínu hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou v terapeuticky významnom rozsahu. Preto nie je
potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu u pacientov s akýmkoľvek stupňom renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie pečene
U pacientov bez diabetu s miernou, stredne ťažkou a ťažkou hepatálnou insuficienciou (podľa klasifikácie Childa-Pugha) boli priemerné AUC a Cmax linagliptínu podobné ako u zdravých párových kontrol po podaní opakovaných 5 mg dávok linagliptínu. U diabetických pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky linagliptínu.

Index telesnej hmotnosti (BMI)
Na základe BMI nie je potrebná žiadna úprava dávky. BMI nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II. Klinické skúšania pred registráciou sa vykonali do BMI zodpovedajúcemu 40 kg/m2.

Pohlavie
Na základe pohlavia nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pohlavie nemalo žiaden klinicky významný
vplyv na farmakokinetiku linagliptínu na základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín pacientov vo fáze I a vo fáze II.

Staršie osoby
Na základe veku do 80 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky, pretože vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na farmakokinetiku linagliptínu za základe údajov farmakokinetickej analýzy skupín
pacientov vo fáze I a vo fáze II. Staršie osoby (65 až 80-roční, najstarší pacient mal 78 rokov) mali
porovnateľné plazmatické koncentrácie linagliptínu v porovnaní s mladšími jedincami.

Pediatrická populácia
V pediatrickej štúdii fázy 2 sa skúmali farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti 1 mg a 5 mg linagliptínu u detí a dospievajúcich vo veku od ≥ 10 do < 18 rokov s diabetom mellitus 2. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické odpovede boli v súlade s odpoveďami pozorovanými u dospelých pacientov. Linagliptín 5 mg vykazoval priaznivejšie vlastnosti než 1 mg z hľadiska dolnej úrovne inhibície DPP-4 (72 % v porovnaní s 32 %, p = 0,0050) a numericky výraznejšie zníženie z hľadiska upravenej priemernej zmeny HbA1c oproti východiskovej hodnote (-0,63 % v porovnaní s -0,48
%, n.s.). Z dôvodu obmedzeného množstva údajov sa majú tieto výsledky interpretovať obozretne.

Rasa
Na základe rasy nie je potrebná žiadna úprava dávky. Rasa nemala žiaden zrejmý vplyv na plazmatické koncentrácie linagliptínu na základe zložitej analýzy dostupných farmakokinetických údajov, zahŕňajúcej pacientov belochov, Hispáncov, Afričanov a Ázijčanov. Okrem toho sa zistilo, že farmakokinetické charakteristiky linagliptínu boli podobné v štúdiách fázy I určených pre japonských, čínskych a belošských zdravých dobrovoľníkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U myší a potkanov sú pečeň, obličky a gastrointestinálny trakt hlavnými cieľovými orgánmi toxicity pri opakovanom podávaní linagliptínu v dávke vyššej než 300-násobnok expozície u ľudí.
U potkanov sa účinky na reprodukčné orgány, štítnu žľazu a lymfatické orgány pozorovali pri viac ako
1500-násobku expozície u ľudí. Silné pseudoalergické reakcie sa pozorovali u psov pri stredných dávkach, sekundárne spôsobovali kardiovaskulárne zmeny, ktoré sa považovali za špecifické pre psy.
U opíc Cynomolgus boli cieľovými orgánmi toxicity pečeň, obličky, žalúdok, reprodukčné orgány, týmus, slezina a lymfatické uzliny pri viac ako 450-násobnej expozícii u ľudí. Pri viac ako
100-násobku expozície u ľudí bolo u týchto opíc hlavným nálezom podráždenie žalúdka.

Linagliptín a jeho hlavný metabolit nevykazovali genotoxický potenciál.
Dvojročné štúdie karcinogenity po perorálnom podaní potkanom a myšiam neodhalili žiaden výskyt karcinogenity u potkanov alebo u samcov myší. Signifikantne vyššia incidencia malígnych lymfómov len u samíc myší pri najvyššej dávke (> 200-násobok expozície u ľudí) sa nepovažuje za významnú

pre ľudí (vysvetlenie: nesúvisí s liečbou, no je dôsledkom vysoko variabilnej základnej incidencie). Na základe týchto štúdií nie sú žiadne obavy z hľadiska karcinogenity u ľudí.

Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na fertilitu, včasný embryonálny vývoj a teratogenitu u potkanov bola stanovená na
> 900-násobok expozície u ľudí. Dávka, pri ktorej sa nepozoroval žiaden nežiaduci účinok (NOAEL) na toxicitu u matky, na embryo-fetálnu toxicitu a na toxicitu u potomstva potkanov bola 49-násobkom expozície u ľudí. U králikov sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky pri > 1000-násobku expozície
u ľudí. Hodnota NOAEL odvodená pre embryo-fetálnu toxicitu u králikov bola 78-násobok expozície
u ľudí a hodnota NOAEL pre toxicitu matky bola 2,1-násobkom expozície u ľudí. Preto sa považuje za nepravdepodobné, že linagliptín ovplyvňuje reprodukciu pri terapeutických expozíciách u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Manitol
Kopovidón K25-31
Krospovidón Typ-A
Stearát horečnatý

Obal tablety (Sheffcoat Pink 30644369):
Hypromelóza 6 mpa*s (E464)
Oxid titaničitý (E171) Mastenec
Makrogol 6000
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom
obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balené v OPA/Alu/PVC//Alu blistroch

Veľkosť balenia:
10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet v blistroch
10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 100 filmom obalených tabliet v perforovaných blistroch

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0065/23-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2023