RYTMONORM SR 425 MG cps pld 60x425 mg (blis.PP/Al)

Rytmonorm SR sa má užiť s vodou, nezávisle od jedla. Neroztláčajte ani ďalej nedeľte obsah kapsuly. Propafenóniumchlorid sa neštudoval u detí a dospievajúcich.
4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na propafenóniumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok
• Signifikantné štrukturálne ochorenie srdca ako:
- infarkt myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov;
- nekompenzované kongestívne zlyhanie srdca so srdcovým výdajom menším ako 35 %;
- kardiogénny šok, pokiaľ nie je zapríčinený arytmiou;
- ťažká symptomatická bradykardia;
- dysfunkcia sínusového uzlu, poruchy atriálneho vedenia, AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa, blokáda zväzku ramienok alebo distálna blokáda bez zavedeného kardiostimulátora;
- ťažká hypotenzia.
• Manifestná nerovnováha elektrolytov (napr. poruchy metabolizmu draslíka)
• Ťažká obštrukčná choroba pľúc
• Myasthenia gravis

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Každý  pacient  musí  byť  pred  začatím  liečby  Rytmonormom  SR  a v jej  priebehu  vyšetrený elektrokardiograficky  a klinicky,  aby  sa  zhodnotila  odpoveď  na  Rytmonorm  SR  a na  jej  základe rozhodlo o ďalšom pokračovaní liečby.

Propafenóniumchlorid môže zmeniť dráždivosť aj citlivosť kardiostimulátora. Kardiostimulátor musí byť
v priebehu liečby monitorovaný a podľa potreby preprogramovaný.

Pacienti  so  signifikantným  štrukturálnym  ochorením  srdca  môžu  byť  predisponovaní  na  závažné nežiaduce účinky. Preto je Rytmonorm SR u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky, ktoré inhibujú CYP2D6, CYP1A2 a CYP3A4, napr. ketokonazol, cimetidín a chinidín, môžu viesť k zvýšeným hladinám propafenónu. Ak sa podáva propafenón s inhibítormi týchto enzýmov, pacienti majú byť pozorne monitorovaní a dávka primerane upravená.

Pri súčasnom užívaní propafenónu a lidokaínu sa u pacientov nepozorovali žiadne význame účinky na farmakokinetiku oboch liečiv. Napriek tomu bolo hlásené zvýšené riziko nežiaducich účinkov lidokaínu na centrálny nervový systém pri súčasnom užívaní propafenónu a lidokaínu.

Ak sa súčasne s propafenónom užívajú lokálne anestetiká (napr. pri implantácii kardiostimulátora, chirurgickom alebo dentálnom zákroku) alebo iné lieky, ktoré majú inhibičný účinok na frekvenciu srdca a/alebo kontraktilitu myokardu (napr. betablokátory, tricyklické antidepresíva), môže dôjsť k zosilneniu nežiaducich reakcií.

Počas liečby propafenónom boli hlásené zvýšené hladiny propranololu, metoprololu, desipramínu, cyklosporínu, teofylínu  a digoxínu v plazme a/alebo  v krvi.  Ak sa objavia známky predávkovania, dávky týchto liekov sa majú primerane znížiť.

Súčasné  užívanie  propafenónu  a fenobarbitalu  a/alebo  rifampicínu  môže  zoslabiť  antiarytmickú účinnosť propafenónu následkom znížených plazmatických hladín propafenónu.

U pacientov,  ktorí  súčasne  užívajú  perorálne  antikoagulanciá  (napr.  fenprokumon,  warfarín),  sa odporúča  pozorné  monitorovanie  parametrov  zrážania  krvi,  pretože  propafenón  môže  zvyšovať plazmatické hladiny týchto liekov s následným predĺžením protrombínového času. Dávky týchto liekov majú byť v prípade potreby upravené.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien. Propafenón sa môže používať v tehotenstve len ak potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod.

Je  známe,  že  propafenón  prechádza  u ľudí  placentárnou  bariérou.  Koncentrácia  propafenónu  v pupočníku je asi 30 % v porovnaní s krvou matky.

Laktácia
Vylučovanie  propafenónu  do  ľudského  materského  mlieka  sa  neštudovalo.  Obmedzené  údaje naznačujú, že propafenón sa môže vylučovať do materského mlieka. Propafenón sa má u dojčiacich matiek používať s opatrnosťou.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rozmazané videnie, závrat, únava a posturálna hypotenzia môžu ovplyvniť rýchlosť reakcií pacienta a ovplyvniť tým schopnosť obsluhovať stroje a viesť motorové vozidlá.

4.8 Nežiaduce účinky

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v druhej a tretej fáze klinických štúdií, počas ktorých dostávalo Rytmonorm SR 885 pacientov. Účinky, ktorých vzťah s Rytmonormom SR sa považuje  aspoň  za  možný  alebo  bez  dokázaného  kauzálneho  vzťahu,  sú  zobrazené  podľa orgánového systému a frekvencie (časté > 1/100, < 1/10).


Tabuľka 1

Trieda primárneho orgánového systémuFrekvenciaNežiaduci účinok
Poruchy nervového systému časté porucha chuti
nevoľnosť (okrem vertiga)
bolesť hlavy*
Poruchy srdca časté atrioventrikulárna blokáda I. stupňa palpitácie
porucha vedenia sínusová bradykardia
bradykardia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté dyspnoe

Gastrointestinálne poruchy časté obstipácia nauzea abdominálna bolesť

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté únava slabosť

Vyšetrenia časté zvýšená alanínaminotransferáza
*výskyt nežiaduceho účinku nebol vyšší ako pri užívaní placeba

Reakcie z postmarketingového sledovania a ďalších klinických štúdií
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri podávaní propafenónu s okamžitým uvoľňovaním alebo iných liekových foriem propafenónu. Príčina a kauzálny vzťah nemuseli byť stanovené.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Leukocytopénia a/alebo granulocytopénia alebo trombocytopénia; agranulocytóza

Poruchy srdca
Ventrikulárna tachykardia
Môže sa vyskytnúť výrazné zníženie srdcovej frekvencie (bradykardia) alebo poruchy vedenia (ako atrioventrikulárna alebo interventrikulárna blokáda). Tiež sa môže vyskytnúť proarytmogénny účinok, ktorý sa manifestuje ako zvýšenie srdcovej frekvencie (tachykardia) alebo ventrikulárna fibrilácia.
Môže dôjsť k zhoršeniu existujúcej srdcovej nedostatočnosti

Ochorenia oka
Rozmazané videnie

Gastrointestinálne poruchy
Gastrointestinálne ťažkosti (napr. vracanie), suchosť v ústach, abdominálna bolesť, nechutenstvo, cholestáza, flatulencia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť na hrudníku, horúčka

Poruchy pečene a žlčových ciest
Pečeňové abnormality vrátane hepatocelulárnych porúch, cholestázy, žltačky a hepatitídy

Poruchy imunitného systému
Alergické reakcie

Infekcie a nákazy
Hepatitída

Vyšetrenia
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (sérové transaminázy a alkalická fosfatáza)

Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia

Poruchy kostrového svalstva a spojivových tkanív
Lupusový syndróm

Poruchy nervového systému
Synkopa, parestézia, poruchy spánku, nočné mory, úzkosť, zmätenosť, extrapyramídové príznaky, konvulzie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Impotencia

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Začervenanie kože, pruritus, exantém, vyrážky a utrikária

Cievne poruchy
Hypotenzia vrátane posturálnej hypotenzie a ortostatickej hypotenzie

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania
Myokardiálne príznaky: účinky predávkovania propafenónom na myokard sa manifestujú ako poruchy vzniku a vedenia impulzov, ako je predĺženie PQ, rozšírenie QRS komplexu, zníženie automaticity sínusového  uzla,  AV  blokáda,  ventrikulárna  tachykardia  a ventrikulárna  fibrilácia.  Redukcia
kontraktility (negatívny inotropný efekt) môže spôsobiť hypotenziu, ktorá môže v ťažkých prípadoch
viesť ku kardiovaskulárnemu šoku.

Nemyokardiálne príznaky, ako bolesť hlavy, závraty, rozmazané videnie, parestézia, tremor, nauzea, obstipácia  a suchosť  v ústach  sa  môžu  vyskytovať  často.  Vo  veľmi  zriedkavých  prípadoch  boli pri predávkovaní hlásené konvulzie. Bolo hlásené aj úmrtie.

V ťažkých prípadoch otráv sa môžu vyskytnúť tonicko-klonické kŕče, parestézia, somnolencia, kóma a respiračné zlyhanie.

Liečba
Okrem  všeobecných  postupov  sa  majú  monitorovať  a v prípade  potreby  podporiť  vitálne  funkcie pacienta na oddelení intenzívnej starostlivosti.

Pri riadení rytmu a krvného tlaku je účinná defibrilácia ako aj infúzia dopamínu a izoprenalínu. Kŕče je možné zvládnuť intravenóznym diazepamom. Môžu byť potrebné všeobecné podporné postupy ako mechanická respiračná podpora a externá masáž srdca.

Pokusy o elimináciu pomocou hemoperfúzie nemajú dostatočnú účinnosť. Vzhľadom na veľkú väzbu na proteíny (> 95 %) a veľký distribučný objem je hemodialýza neúčinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum, trieda IC ATC kód: C01BC03

Propafenón je antiarytmikum, ktoré stabilizuje membránu myocytov blokádou sodíkových kanálov (trieda IC podľa Vaughan Williamsa). Má aj slabý blokujúci účinok na beta receptory (trieda II podľa Vaughan Williamsa).  Propafenón  znižuje  rýchlosť  vzostupu  akčného  potenciálu  a tým  spomaľuje vedenie  impulzov  (negatívny  dromotropný  efekt):  refraktórne  periódy  v predsieňach,  AV  uzle a komorách  sú  predĺžené.  Propafenón  predlžuje  refraktórne  periódy  v akcesórnych  dráhach u pacientov s Wolff-Parkinson-Whiteovým syndrómom (WPW syndróm).

Vo  dvoch  dvojito  zaslepených  štúdiách  III.  fázy  bol  Rytmonorm  SR  hodnotený  u pacientov s rekurentnými epizódami symptomatickej atriálnej fibrilácie.

V jednej multicentrickej štúdii v USA (RAFT) boli porovnávané 3 dávky Rytmonormu SR (225 mg dvakrát denne, 325 mg dvakrát denne a 425 mg dvakrát denne) a placeba u 523 pacientov. Medián anamnézy predsieňovej fibrilácie bol u týchto pacientov 13 mesiacov a do 12 mesiacov od začiatku štúdie bola dokumentovaná symptomatická predsieňová fibrilácia. Viac ako 90 % pacientov malo NYHA triedy I a 21 % bolo po predchádzajúcej elektrokardioverzii. Všetky tri dávky Rytmonormu SR, ktoré boli podávané maximálne 39 týždňov, predĺžili čas do prvého výskytu rekurencie symptomatickej predsieňovej arytmie od 1. dňa randomizácie oproti placebu (p < 0,014 pre 225 mg dvakrát denne a
< 0,001 pre 325 mg a 425 mg dvakrát denne).

Graf č. 1. Perióda bez tachykardie (neprítomnosť symptomatickej AF, atriálneho flutteru alebo PSVT)
od 1. dňa randomizácie (analýza celého súboru); RAFT (log-rank test)

1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

Analýza celého súboru











Týždeň 39





p<0.001 p<0.001 p=0.014

Dni:

0 25 50 75 100  125  150  175  200  225  250  275  300

Rizikový pacienti:  523 270 229 191 83

Placebo'

Rytmonorm SR 325 mg 2x denne

Rytmonorm SR 225 mg 2x denne

Rytmonorm SR 425 mg 2x denne

Závislosť  odpovede  na  dávke  Rytmonormu  SR  bola  výrazná  pri  nasledujúcich  analýzach:  čas
do rekurencie symptomatickej predsieňovej arytmie od 1. dňa randomizácie a čas do rekurencie symptomatickej predsieňovej arytmie od 5.dňa od randomizácie. Veľmi jasná dávková závislosť bola pozorovaná  pre  obdobie  bez  tachykardie,  kde  bolo  v skupine  s dávkou  425  mg  dvakrát  denne demonštrované najdlhšie obdobie do rekurencie. Napriek tomu sa pri zohľadnení bezpečnostných parametrov zdá, že propafenóniumchlorid SR v dávke 425 mg dvakrát denne má menej priaznivý bezpečnostný profil ako propafenóniumchlorid SR v dávke 325 mg a 225 mg dvakrát denne.

V Európskej multicentrickej štúdii (ERAFT) boli porovnávané dve dávky Rytmonormu SR (325 mg dvakrát denne a 425 mg dvakrát denne) a placeba u 293 pacientov. Medián anamnézy predsieňovej fibrilácie bol u týchto pacientov 3,3 roka, 37 % malo anamnézu mierneho štrukturálneho ochorenia srdca a 61 % užívalo lieky, ktoré znižovali frekvenciu srdca. V priebehu sledovaného obdobia, ktoré trvalo do 28 dní, museli mať pacienti jeden dokumentovaný incident symptomatickej predsieňovej fibrilácie. Dvojito zaslepená liečebná fáza sa skladala zo štvordňovej zahajovacej periódy, po ktorej nasledovalo 91-dňové terapeutické obdobie. Symptomatické arytmie boli dokumentované elektrokardiograficky. Rytmonorm SR predĺžil čas do prvej rekurencie symptomatickej atriálnej arytmie od 5.dňa randomizácie (primárna analýza účinnosti) (p < 0,001pre obe sily podávané dvakrát denne).

Tieto výsledky boli v súlade s výsledkami štúdie RAFT.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Metabolizmus
Propafenón  je  pred  systémovou  distribúciou  extenzívne  biotransformovaný  so  saturovateľnou kapacitou (CYP2D6 hepatálny “first-pass“ efekt), čo vedie k absolútnej biologickej dostupnosti závislej
na dávke a liekovej forme.

Ako výsledok zvýšeného “first-pass“ efektu sú potrebné zvýšené denné dávky propafenónu v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s liekovou formou s okamžitým uvoľňovaním, aby sa dosiahla podobná expozícia propafenóniumchloridu.

Existujú dve geneticky podmienené cesty metabolizmu propafenónu. U viac ako 90 % pacientov je liek rýchlo  a extenzívne  metabolizovaný  s polčasom  eliminácie  od  2  do  10  hodín.  Títo  pacienti metabolizujú propafenón na dva aktívne metabolity: 5-hydroxypropafenón, ktorý je tvorený účinkom CYP2D6,  a N-depropylpropafenón  (norpropafenón),  ktorý  sa  tvorí  účinkom  CYP3A4  aj  CYP1A2. U menej ako 10 % pacientov je metabolizmus propafenónu pomalší, pretože 5-hydroxy metabolit sa netvorí alebo sa tvorí len minimálne.

Maximálne plazmatické hladiny propafenónu sa dosahujú 3 až 8 hodín po podaní Rytmonormu SR. Predpokladaný polčas eliminácie propafenónu je v rozsahu 10 až 32 hodín.

U extenzívnych  metabolizátorov  spôsobuje  saturovateľná  kapacita  hydroxylačnej  cesty  (CYP2D6)
nelineárnu farmakokinetiku.

Údaje  z hodnotenia  relatívnej  biologickej  dostupnosti  získané  v štúdii  farmakokinetiky,  ktoré porovnávali  rôzne  dávkovania  a liekové  formy  s predĺženým  uvoľňovaním  (SR)  a okamžitým uvoľňovaním (IR) propafenónu, demonštrovali, že expozície (plocha pod krivkou, AUC) propafenónu boli porovnateľné pri IR tabletách so 150 mg propafenónu podávaných trikrát denne a pri kapsulách Rytmonormu SR 325 mg podávaných dvakrát denne, ako aj pri IR tabletách s 300 mg propafenónu podávaných dvakrát denne a pri kapsulách Rytmonormu SR 425 mg, podávaných dvakrát denne. Avšak zmena liečby na kapsuly Rytmonormu SR u pacientov liečených IR tabletami propafenónu sa nesledovala v osobitných klinických štúdiách.

U pacientov  s  ochorením  pečene  sa  musí  dávkovanie  upraviť.  Rytmonorm  SR  sa  má  podávať
s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pozri, prosím, časť 4.2.

Aj  keď  jedlo  zvýšilo  biologickú  dostupnosť  v štúdii  jednorazového  podania,  počas  podávania opakovaných dávok propafenóniumchloridu SR zdravým dobrovoľníkom nemalo jedlo významný vplyv na absorpciu propafenóniumchloridu SR.

Inter- a intraindividuálna variabilita
Pri propafenóne existuje pomerne významná interindividuálna variabilita vo farmakokinetike, ktorá je spôsobená najmä hepatálnym „first pass“ efektom a nelineárnou farmakokinetikou u extenzívnych metabolizátorov. Veľká interindividuálna variabilita v krvných hladinách vyžaduje, aby sa dávka lieku
u pacientov individuálne titrovala a veľká pozornosť venovala známkam toxicity v klinickom obraze a
na EKG.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro kapsuly: hypromelóza, magnéziumstearát
Obal kapsuly: želatína, oxid titaničitý E171, nátriumlaurylsulfát
Potlač: šelak, červený oxid železitý E172, sójový lecitín, dimetikón, simetikón, mono- a diacylglyceroly, metylcelulóza, makrogolstearát 100, xantánová guma, kyselina benzoová E 210, makrogol, kyselina sorbová E 200

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al alebo PP/Al blister obsahujúci 20, 50, 60 a 100 kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Trnavská cesta 70, 821 02 Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE





10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2005