RYBELSUS 7 MG TABLETY tbl 10x7 mg (blis.Al/Al)

D i goxín, perorálne kontraceptíva, metformín, furosemid
Pri súbežnom podávaní so semaglutidom nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena AUC
alebo Cmax digoxínu, perorálnych antikoncepčných prípravkov (obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel), metformínu alebo furosemidu.
Interakcie s liekmi s veľmi nízkou biologickou dostupnosťou (F: 1%) neboli hodnotené. Účinkyinýchliekovnasemaglutid

Omeprazol
Pri užívaní s omeprazolom sa nepozorovala žiadna klinicky významná zmena AUC alebo Cmax
semaglutidu.

V skúšaní skúmajúcom farmakokinetiku semaglutidu súbežne podávaného s piatimi inými tabletami sa AUC semaglutidu znížila o 34 % a Cmax o 32 %. To naznačuje, že prítomnosť viacerých tabliet
v žalúdku ovplyvňuje absorpciu semaglutidu, ak sa podávajú súbežne v rovnakom čase. Po podaní
semaglutidu by pacienti mali počkať 30 minút pred užitím iných perorálnych liekov (pozri časť 4.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženám vo fertilnom veku sa počas liečby semaglutidom odporúča používať antikoncepciu.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Sú iba obmedzené údaje
o použití semaglutidu u gravidných žien. Semaglutid sa preto nemá používať počas gravidity. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo otehotnie, semaglutid sa má vysadiť. Semaglutid sa má vysadiť aspoň
2 mesiace pred plánovanou graviditou kvôli dlhému polčasu eliminácie (pozri časť 5.2).

Dojčenie

U laktujúcich potkanov sa semaglutid, sodný salkaprozát a/alebo jeho metabolity vylučovali do
mlieka. Keďže riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, Rybelsus sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Účinok semaglutidu na fertilitu u ľudí nie je známy. Semaglutid neovplyvnil samčiu fertilitu
u potkanov. U samíc potkanov sa pozorovalo predĺženie estrálneho cyklu a mierne zníženie počtu ovulácií pri dávkach spojených so znížením telesnej hmotnosti matky (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Semaglutid nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keď sa používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s inzulínom, pacientov je potrebné upozorniť, aby prijali opatrenia na zabránenie vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidiel a obsluhy strojov (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

V 10 skúšaniach vo fáze 3a bolo 5 707 pacientov vystavených semaglutidu samostatne alebo
v kombinácii s ďalšími liekmi znižujúcimi hladinu glukózy. Trvanie liečby bolo v rozsahu 26 až
78 týždňov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach boli poruchy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey (veľmi časté), hnačky (veľmi časté) a vracania (časté).

T abuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tabuľka 1 uvádza zoznam nežiaducich reakcií zistených vo všetkých skúšaniach vo fáze 3a
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (ďalej opísané v časti 5.1). Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na súbore skúšaní vo fáze 3a s vylúčením kardiovaskulárnej štúdie.

Reakcie sú uvedené nižšie a sú rozdelené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie z kontrolovaných skúšaní vo fáze 3a

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivitac	Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia pri použití s inzulínom alebo so sulfonylureoua	Hypoglykémia pri použití s inými orálnými antidiabetikamia Znížená chuť do jedla
Poruchy oka		Komplikácie spojené s diabetickou retinopatioub
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zvýšená srdcová frekvencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Hnačka	Vracanie Bolesť brucha Abdominálna distenzia Zápcha Dyspepsia Gastritída Gastroezofágová refluxová choroba Nadúvanie	Grganie	Akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Cholelitiáza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hladina lipázy Zvýšená hladina amylázy	Znížená telesná hmotnosť

a) Hypoglykémia definovaná ako hladina glukózy v krvi < 3,0 mmol/l alebo < 54 mg/dl
b) Komplikácie spojené s diabetickou retinopatiou zahŕňajú retinálnu fotokoaguláciu, liečbu intravitreálnymi implantátmi, vitreálnu hemorágiu a slepotu súvisiacu s diabetom (menej časté). Frekvencia je založená na skúšaní zameranom na
kardiovaskulárne výsledky so subkutánne podávaným semaglutidom, ale nemožno vylúčiť, že sa identifikované riziko komplikácií spojených s diabetickou retinopatiou tiež vzťahuje na Rybelsus.
c) Skupinový termín zahŕňajúci aj nežiaduce udalosti súvisiace s precitlivenosťou, ako je vyrážka a žihľavka.

O pis vybraných nežiaducichreakcií

Hypoglykémia
Závažná hypoglykémia sa primárne pozorovala pri použití semaglutidu so sulfonylureou (< 0,1 %
účastníkov, < 0,001 prípadov/pacientorok) alebo s inzulínom (1,1 % účastníkov,
0,013 prípadov/pacientorok). Málo prípadov (0,1 % účastníkov, 0,001 prípadov/pacientorok) bolo pozorovaných pri semaglutide v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami inými ako sulfonylurea.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Nauzea sa vyskytla u 15 %, hnačka u 10 % a vracanie u 7 % pacientov liečených semaglutidom. Väčšina prípadov bola mierne až stredne závažná a trvala krátko. Tieto prípady viedli k vysadeniu
liečby u 4 % účastníkov. Prípady boli najčastejšie hlásené počas prvých mesiacov liečby.

Posudkom potvrdená akútna pankreatitída bola hlásená v skúšaniach fázy 3a, pre semaglutid (<0,1%) a pre komparátor (0,2%). V skúšaní zameranom na kardiovaskulárne výsledky bola posudkom potvrdená frekvencia akútnej pankreatitídy 0,1% pre semaglutid a 0,2% pre placebo (pozri časť 4.4.).

Komplikácie spojené s diabetickou retinopatiou
2-ročné klinické skúšanie so subkutánne podávaným semaglutidom skúmalo 3 297 pacientov s diabetom 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, dlhým trvaním diabetu a slabo kompenzovanou glykémiou. V tomto skúšaní sa posudzované prípady komplikácií spojených
s diabetickou retinopatiou vyskytli u väčšieho počtu pacientov liečených subkutánne podávaným semaglutidom (3,0 %) v porovnaní s placebom (1,8 %). Pozorovalo sa to u pacientov liečených
inzulínom so známou diabetickou retinopatiou. Rozdiel v liečbe sa prejavil na začiatku a pretrvával počas skúšania. Systematické hodnotenie komplikácií spojených s diabetickou retinopatiou sa
vykonalo len počas skúšania zameraného na kardiovaskulárne výsledky so subkutánne podávaným semaglutidom. V klinických skúšaniach s liekom Rybelsus s trvaním do 18 mesiacov zahŕňajúcich
6 352 pacientov s diabetom 2. typu boli nežiaduce účinky spojené s diabetickou retinopatiou hlásené v podobných počtoch u účastníkov liečených semaglutidom (4,2 %) a komparátormi (3,8 %).

Imunogenicita
V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcimi proteíny alebo peptidy sa
u pacientov po liečbe semaglutidom môžu vytvoriť protilátky. Podiel účastníkov s pozitívnym testom na protilátky proti semaglutidu v akomkoľvek čase po začiatku bol nízky (0,5 %) a na konci skúšania žiadni účastníci nemali neutralizačné protilátky proti semaglutidu ani protilátky proti semaglutidu
s neutralizačným účinkom na endogénny GLP-1.

Zvýšenie srdcovej frekvencie
Zvýšená srdcová frekvencia bola pozorovaná pri agonistoch receptora GLP-1. V skúšaniach vo fáze 3a boli u pacientov liečených liekom Rybelsus pozorované priemerné zmeny o 0 až 4 údery za minútu
(bpm) od východiskovej hodnoty 69 až 76.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe  V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania semaglutidom v klinických skúšaniach môžu byť spojené s poruchami gastrointestinálneho traktu. V prípade predávkovania sa má začať vhodná podporná liečba podľa klinických prejavov a príznakov pacienta. Môže byť potrebné predĺženie obdobia sledovania a liečby príznakov berúc do úvahy dlhý polčas premeny semaglutidu trvajúci približne 1 týždeň (pozri
časť 5.2). Na predávkovanie semaglutidom neexistuje špecifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, analógy glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ATC
kód: A10BJ06

Mechanizmus účinku

Semaglutid je analóg GLP-1 s 94 % sekvenčnou homológiou s ľudským GLP-1. Semaglutid pôsobí
ako agonista receptora GLP-1, selektívne sa viaže a aktivuje receptor GLP-1, cieľ natívneho GLP-1.

GLP-1 je fyziologický hormón, ktorý zohráva viacero úloh pri regulácii glukózy a chuti do jedla
a v kardiovaskulárnom systéme. Účinky na glukózu a chuť do jedla sú špecificky sprostredkované receptormi GLP-1 v pankrease a mozgu.

Semaglutid znižuje glykémiu spôsobom závislým od glukózy stimuláciou sekrécie inzulínu a znížením sekrécie glukagónu, keď je glykémia vysoká. Mechanizmus znižovania glykémie zahŕňa aj mierne spomalenie vyprázdňovania žalúdka v skorej postprandiálnej fáze. Počas hypoglykémie semaglutid znižuje sekréciu inzulínu a nenarúša sekréciu glukagónu. Mechanizmus účinku semaglutidu nie je závislý od cesty podávania.

Semaglutid znižuje telesnú hmotnosť a množstvo telesného tuku prostredníctvom zníženia energetického príjmu vrátane celkového zníženia chuti do jedla. Okrem toho semaglutid znižuje preferenciu pre jedlá s vysokým obsahom tukov.

Receptory GLP-1 sú lokalizované v srdci, cievach, imunitnom systéme a obličkách. Semaglutid má v klinických štúdiách prínosný účinok na plazmatické lipidy, znižuje systolický krvný tlak a znižuje zápal. V štúdiách na zvieratách semaglutid spomaľoval rozvoj aterosklerózy prevenciou progresie aortálneho plaku a redukoval zápal v plaku.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické hodnotenia opísané nižšie boli vykonané po 12 týždňoch liečby perorálne
podávaným semaglutidom.

Glukózanalačnoapo jedle
Semaglutid znižuje koncentrácie glukózy nalačno a po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedla liečba semaglutidom k relatívnym zníženiam oproti placebu: hladina glukózy nalačno o 22 % [13, 30] a hladina glukózy po jedle o 29 % [19, 37].

Sekrécia glukagónu
Semaglutid znižuje koncentrácie glukagónu po jedle. U pacientov s diabetom 2. typu viedol semaglutid k nasledujúcim relatívnym zníženiam glukagónu v porovnaní s placebom: glukagón po jedle o 29 % [15, 41] a priemerná redukcia glukagónu za 24 hodín o 12 % [7, 17].

Vyprázdňovaniežalúdka
Semaglutid spôsobuje malé oneskorenie začiatku vyprázdňovania žalúdka po jedle, s expozíciou paracetamolu (AUC0-1h) 31% [13; 46] nižšie v prvej hodine po jedle, čím sa zníži rýchlosť, pri ktorej sa glukóza po jedle objavuje v krvnom obehu.

Lipidynalačnoapo jedle
Semaglutid v porovnaní s placebom znižoval koncentrácie triglyceridov a VLDL (lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou) cholesterolu nalačno o 19 % [8, 28] a 20 % [5, 33] v uvedenom poradí. Postprandiálna odpoveď triglyceridov a VLDL cholesterolu na jedlo s vysokým obsahom tuku sa znížila o 24 % [9, 36] a 21 % [7, 32] v uvedenom poradí. ApoB48 sa znížil v stave na lačno aj po jedle o 25 % [2, 42] a 30 % [15, 43] v uvedenom poradí.

K li n i cká účinnosť abezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť lieku Rybelsus boli hodnotené v ôsmich globálnych, randomizovaných,
kontrolovaných skúšaniach vo fáze 3a. V siedmich skúšaniach bolo primárnym cieľom hodnotenie glykemickej účinnosti, v jednom skúšaní bolo primárnym cieľom hodnotenie kardiovaskulárnych
výsledkov.

Skúšania zahŕňali 8 842 randomizovaných pacientov s diabetom 2. typu (5 169 liečených semaglutidom) vrátane 1 165 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Pacienti mali priemerne 61 rokov (rozsah 18 až 92 rokov), pričom 40 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 8 %
≥ 75 rokov. Účinnosť semaglutidu sa porovnávala s placebom alebo aktívnymi kontrolami (sitagliptín, empagliflozín a liraglutid).

Účinnosť semaglutidu nebola ovplyvnená počiatočným vekom, pohlavím, rasou, etnickou príslušnosťou, telesnou hmotnosťou, BMI, trvaním diabetu, ochorením horného gastrointestinálneho traktu ani úrovňou poruchy funkcie obličiek.

PIONEER 1 – Monoterapia
V 26-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 703 pacientov s diabetom 2. typu neadekvátne kompenzovaným diétou a cvičením randomizovaných do skupín 3 mg semaglutidu, 7 mg semaglutidu,
14 mg semaglutidu alebo placeba jedenkrát denne.

Tabuľka 2 Výsledky 26-týždňového monoterapeutického skúšania porovnávajúceho semaglutid
s placebom (PIONEER 1)

	Semaglutid 7 mg	Semaglutid 14 mg	Placebo
Celý analytický súbor (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,0	8,0	7,9
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,2	-1,4	-0,3
Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI]	-0,9 [-1,1; -0,6]*	-1,1 [-1,3; -0,9]*	-
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 %	69§	77§	31
Glykémia nalačno (mmol/l)
Východisková hodnota	9,0	8,8	8,9
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,5	-1,8	−0,2
Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI]	-1,4 [-1,9; -0,8]§	-1,6 [-2,1; -1,2]§	-
Telesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	89,0	88,1	88,6
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-2,3	-3,7	-1,4
Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI]	-0,9 [-1,9; 0,1]	-2,3 [-3,1; -1,5]*	-

1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti .

PIONEER 2 – Semaglutid oproti empagliflozínu, oba v kombinácii s metformínom
V 52-týždňovom otvorenom skúšaní bolo 822 pacientov s diabetom 2. typu randomizovaných do skupín 14 mg semaglutidu jedenkrát denne alebo 25 mg empagliflozínu jedenkrát denne, oba
v kombinácii s metformínom.

T abuľka 3 Výsledky 52-týždňového skúšania porovnávajúceho semaglutid s empagliflozínom
( P IONEER 2)

	Semaglutid 1 4 mg	E m pagliflozín 2 5 mg
Celý analytický súbor (N)	411	410
26 . týždeň
H bA 1c ( %)
Východisková hodnota	8,1	8,1
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,3	-0,9
Rozdiel oproti empagliflozínu1 [95 % CI]	-0,4 [-0,6; -0,3]*	-
Pa cienti (%) dosahujúci HbA 1c < 7,0 %	67§	40
G lykémia nalačno (mmol/l)
Východisková hodnota	9,5	9,7
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-2,0	-2,0
Rozdiel oproti empagliflozínu1 [95 % CI]	0,0 [-0,2; 0,3]	-
T elesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	91,9	91,3
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-3,8	-3,7
Rozdiel oproti empagliflozínu1 [95 % CI]	-0,1 [-0,7; 0,5]	-
52 . týždeň
H bA 1c ( %)
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,3	-0,9
Rozdiel oproti empagliflozínu1 [95 % CI]	-0,4 [-0,5; -0,3]§	-
Pa cienti (%) dosahujúci HbA 1c < 7,0 %	66§	43
T elesná hmotnosť (kg)
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-3,8	-3,6
Rozdiel oproti empagliflozínu1 [95 % CI]	-0,2 [-0,9; 0,5]	-

1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti.

PIONEER 3 – Semaglutid oproti sitagliptínu, oba v kombinácii s metformínom alebo metformínom sosulfonylureou
V 78-týždňovom dvojito zaslepenom, dvojito maskovanom skúšaní bolo 1 864 pacientov s diabetom
2. typu randomizovaných do skupín 3 mg semaglutidu, 7 mg semaglutidu, 14 mg semaglutidu alebo
100 mg sitagliptínu jedenkrát denne, všetky v kombinácii so samostatným metformínom alebo
metformínom a sulfonylureou. Zníženia HbA1c a telesnej hmotnosti sa zachovali počas 78-týždňového trvania skúšania.

Tabuľka 4 Výsledky 78-týždňového skúšania porovnávajúceho semaglutid so sitagliptínom
(PIONEER 3)

	Semaglutid 7 mg	Semaglutid 14 mg	Sitagliptín 100 mg
Celý analytický súbor (N)	465	465	467
26. týždeň
HbA1c (%)
Východisková hodnota	8,4	8,3	8,3
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,0	-1,3	-0,8
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-0,3 [-0,4; -0,1]*	-0,5 [-0,6; -0,4]*	-
Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 %	44§	56§	32
Glykémia nalačno (mmol/l)
Východisková hodnota	9,4	9,3	9,5
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-1,2	-1,7	-0,9
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-0,3 [-0,6; 0,0]§	-0,8 [-1,1; -0,5]§	-
Telesná hmotnosť (kg)

Východisková hodnota	91,3	91,2	90,9
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-2,2	-3,1	-0,6
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-1,6 [-2,0; -1,1]*	-2,5 [-3,0; -2,0]*	-
78 . týždeň
H bA 1c ( %)
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-0,8	-1,1	-0,7
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-0,1 [-0,3; -0,0]§	-0,4 [-0,6; -0,3]§	-
Pa cienti (%) dosahujúci HbA 1c < 7,0 %	39§	45§	29
T elesná hmotnosť (kg)
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-2,7	-3,2	-1,0
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-1,7 [-2,3; -1,0]§	-2,1 [-2,8; -1,5]§	-

1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti.

PIONEER 4 – Semaglutid oproti liraglutidu a placebu, všetko v kombinácii s metformínom alebometformínom a inhibítorom SGLT2
V 52-týždňovom dvojito zaslepenom, dvojito maskovanom skúšaní bolo 711 pacientov s diabetom
2. typu randomizovaných do skupín 14 mg semaglutidu, 1,8 mg liraglutidu podávaného subkutánnou injekciou alebo placeba jedenkrát denne, všetko v kombinácii s metformínom alebo metformínom
a inhibítorom SGLT2.

Semaglutid 14 mg Liraglutid 1,8 mg Placebo Celý analytický súbor (N) 285 284 142 26. týždeň HbA1c (%) Východisková hodnota 8,0 8,0 7,9 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -1,2 -1,1 -0,2 Rozdiel oproti liraglutidu1 [95 % CI] -0,1 [-0,3; 0,0] - - Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -1,1 [-1,2; -0,9]* - - Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 % 68§,a 62 14 Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 9,3 9,3 9,2 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -2,0 -1,9 -0,4 Rozdiel oproti liraglutidu1 [95 % CI] -0,1 [-0,4; 0,1] - - Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -1,6 [-2,0; -1,3]§ - - Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota 92,9 95,5 93,2 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -4,4 -3,1 -0,5 Rozdiel oproti liraglutidu1 [95 % CI] -1,2 [-1,9; -0,6]* - - Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -3,8 [-4,7; -3,0]* - - 52. týždeň HbA1c (%) Zmena oproti východiskovej hodnote1 -1,2 -0,9 -0,2 Rozdiel oproti liraglutidu1 [95 % CI] -0,3 [-0,5; -0,1]§ - - Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -1,0 [-1,2; -0,8]§ - - Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 % 61§,a 55 15 Telesná hmotnosť (kg) Zmena oproti východiskovej hodnote1 -4,3 -3,0 -1,0 Rozdiel oproti liraglutidu1 [95 % CI] -1,3 [-2,1; -0,5]§ - - Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -3,3 [-4,3; -2,4]§ - -

Tabuľka 5 Výsledky 52-týždňového skúšania porovnávajúceho semaglutid s liraglutidom a placebom (PIONEER 4)

1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti.

PIONEER 5 – Semaglutid oproti placebu, oba v kombinácii so samostatným bazálnym inzulínom,metformínom a bazálnym inzulínom alebo metformínom a/alebo sulfonylureou u pacientov so strednezávažnouporuchoufunkcieobličiek
V 26-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 324 pacientov s diabetom 2. typu a stredne
závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2) randomizovaných do skupín
14 mg semaglutidu alebo placeba jedenkrát denne. Skúšaný liek bol pridaný k pacientovmu stabilnému antidiabetickému režimu pred skúšaním.

Semaglutid 14 mg Placebo Celý analytický súbor (N) 163 161 HbA1c (%) Východisková hodnota 8,0 7,9 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -1,0 -0,2 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -0,8 [-1,0; -0,6]* - Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 % 58§ 23 Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 9,1 9,1 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -1,5 -0,4 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -1,2 [-1,7; -0,6]§ - Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota 91,3 90,4 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -3,4 -0,9 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -2,5 [-3,2; -1,8]* -

Tabuľka 6 Výsledky 26-týždňového skúšania porovnávajúceho semaglutid a placebo u pacientov s diabetom 2. typu a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (PIONEER 5)






















1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti.

PIONEER 7 – Semaglutid oproti sitagliptínu, oba v kombinácii s metformínom, inhibítormi SGLT2,sulfonylureou alebo tiazolidíndiónmi. Skúšanie s flexibilným prispôsobením dávky
V 52-týždňovom otvorenom skúšaní bolo 504 pacientov s diabetom 2. typu randomizovaných do
skupiny semaglutidu (flexibilné prispôsobenie dávky 3 mg, 7 mg a 14 mg jedenkrát denne) alebo
100 mg sitagliptínu jedenkrát denne, všetko v kombinácii s 1 – 2 perorálnymi liekmi znižujúcimi hladinu glukózy (metformín, inhibítory SGLT2, sulfonylurea alebo tiazolidíndióny). Dávka
semaglutidu bola prispôsobovaná každých 8 týždňov na základe pacientovej glykemickej odpovede
a tolerancie. Dávka sitagliptínu 100 mg bola fixná. Účinnosť a bezpečnosť semaglutidu sa hodnotili v 52. týždni.

V 52. týždni boli podiely pacientov liečených 3 mg, 7 mg a 14 mg semaglutidu približne 10 %, 30 %
a 60 % v tomto poradí.

Semaglutid Flexibilná dávka Sitagliptín 100 mg Celý analytický súbor (N) 253 251 HbA1c (%) Východisková hodnota 8,3 8,3 Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 %1' 58* 25

Tabuľka 7 Výsledky 52-týždňového skúšania s flexibilným prispôsobením dávky porovnávajúceho semaglutid so sitagliptínom (PIONEER 7)

T elesná hmotnosť (kg)
Východisková hodnota	88,9	88,4
Zmena oproti východiskovej hodnote1	-2,6	-0,7
Rozdiel oproti sitagliptínu1 [95 % CI]	-1,9 [-2,6; -1,2]*	-

1 Nezávisle od vysadenia liečby (16,6 % pacientov s flexibilnou dávkou semaglutidu a 9,2 % so sitagliptínom, kde bolo 8,7 % a 4,0 % v tomto poradí z dôvodu nežiaducich účinkov) alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolované ohľadom multiplicity (u pacientov dosahujúcich
HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti).

PIONEER 8 – Semaglutid oproti placebu, oba v kombinácii s inzulínom a metformínom alebo bezmetformínu
V 52-týždňovom dvojito zaslepenom skúšaní bolo 731 pacientov s neadekvátne kompenzovaným
diabetom 2. typu na inzulíne (bazálny, bazálny/bolusový alebo premixovaný) s metformínom alebo bez neho randomizovaných do skupín 3 mg semaglutidu, 7 mg semaglutidu, 14 mg semaglutidu alebo placeba jedenkrát denne.

Semaglutid 7 mg Semaglutid 14 mg Placebo Celý analytický súbor (N) 182 181 184 26. týždeň (dávka inzulínu uzavretá na východiskovej úrovni) HbA1c (%) Východisková hodnota 8,2 8,2 8,2 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -0,9 -1,3 -0,1 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -0,9 [-1,1; -0,7]* -1,2 [-1,4; -1,0]* - Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 % 43§ 58§ 7 Glykémia nalačno (mmol/l) Východisková hodnota 8,5 8,3 8,3 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -1,1 -1,3 0,3 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -1,4 [-1,9; -0,8]§ -1,6 [-2,2; -1,1]§ - Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota 87,1 84,6 86,0 Zmena oproti východiskovej hodnote1 -2,4 -3,7 -0,4 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -2,0 [-3,0; -1,0]* -3,3 [-4,2; -2,3]* - 52. týždeň (otvorená dávka inzulínu)+ HbA1c (%) Zmena oproti východiskovej hodnote1 -0,8 -1,2 -0,2 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -0,6 [-0,8; -0,4]§ -0,9 [-1,1; -0,7]§ - Pacienti (%) dosahujúci HbA1c < 7,0 % 40§ 54§ 9 Telesná hmotnosť (kg) Zmena oproti východiskovej hodnote1 -2,0 -3,7 0,5 Rozdiel oproti placebu1 [95 % CI] -2,5 [-3,6; -1,4]§ -4,3 [-5,3; -3,2]§ -

Tabuľka 8 Výsledky 52-týždňového skúšania porovnávajúceho semaglutid s placebom v kombinácii s inzulínom (PIONEER 8)












































1 Nezávisle od vysadenia liečby alebo začiatku záchrannej liečby (model zmesi vzorcov využívajúci viaceré imputácie).
* p < 0,001 (neupravená 2-stranná) pre nadradenosť, kontrolovaná ohľadom multiplicity. § p < 0,05, nekontrolované ohľadom
multiplicity, u pacientov dosahujúcich HbA1c < 7,0 %, p-hodnota je pre pomer pravdepodobnosti).
+ Celková denná dávka inzulínu bola v 52. týždni štatisticky významne nižšia u semaglutidu ako u placeba.

K ardiovaskulárne hodnotenie

V dvojito zaslepenom skúšaní (PIONEER 6) bolo 3 183 pacientov s diabetom 2. typu s vysokým
kardiovaskulárnym rizikom randomizovaných do skupiny lieku Rybelsus 14 mg jedenkrát denne alebo placeba ako prídavku k štandardnej starostlivosti. Medián obdobia sledovania bol 16 mesiacov.

Primárny cieľový ukazovateľ bol čas od randomizácie do prvého výskytu významných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE): kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda.

Pacienti vhodní na zaradenie do skúšania boli vo veku 50 rokov alebo starší so stanoveným kardiovaskulárnym ochorením a/alebo chronickým ochorením obličiek alebo vo veku 60 rokov alebo starší a len s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi. Celkom malo 1 797 pacientov (56,5 %) stanovené kardiovaskulárne ochorenie bez chronického ochorenia obličiek, 354 (11,1 %) malo len chronické ochorenie obličiek a 544 (17,1 %) malo kardiovaskulárne ochorenie aj ochorenie obličiek.
488 pacientov (15,3 %) malo len kardiovaskulárne rizikové faktory. Priemerný vek na začiatku bol
66 rokov a 68 % pacientov tvorili muži. Priemerné trvanie diabetu bolo 14,9 roka a priemerné BMI bolo 32,3 kg/m2. Lekárska anamnéza zahŕňala cievnu mozgovú príhodu (11,7 %) a infarkt myokardu (36,1 %).

Celkový počet prvých MACE bol 137: 61 (3,8 %) pri semaglutide a 76 (4,8 %) pri placebe. Výsledkom analýzy času do výskytu prvých MACE bol HR 0,79 [0,57; 1,11]95 % CI.


















HR: 0,79
95 % CI 0,57; 1,11

Rybelsus
Placebo

Počet účastníkov s rizikom

Čas od randomizácie (týždne)

Rybelsus


Placebo

Graf kumulatívnej incidencie primárneho ukazovateľa (kompozitný ukazovateľ pozostávajúci z úmrtia s kardiovaskulárnou príčinou, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody) s úmrtím s inou ako kardiovaskulárnou príčinou ako kompetitívnym rizikom.
Skratky: CI: interval spoľahlivosti, HR: pomer rizík
Obrázok 1 Kumulatívna incidencia prvého výskytu MACE v skúšaní PIONEER 6

Liečebný účinok pre primárny kompozitný cieľový ukazovateľ a jeho zložky v skúšaní PIONEER 6
uvádza Obrázok 2.

FAS

Primárny cieľový ukazovateľ – MACE


Z lož k y MACE

Pomer rizík
(95 % CI)



0 , 7 9 (0,57 – 1,11)

Ryb e lsus
N (%)

1 591 (100)

6 1 (3,8)

Placebo
N (%)

1 592 (100)

7 6 (4,8)

Úmrtie s kardiovaskulárnou príčinou


Nefatálna cievna mozgová príhoda


Nefatálny infarkt myokardu

Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele


Všetky príčiny úmrtia

0,49
(0,27 – 0,92)

0,74 (0,35 – 1,57)

1,18 (0,73 – 1,90)



0,51 (0,31 – 0,84)

15
(0,9)

12 (0,8)

37 (2,3)



23 (1,4)

30
(1,9)

16 (1,0)

31 (1,9)



45 (2,8)

0 , 2 1 5

V prospech lieku Rybelsus V prospech placeba

O brázok 2 Liečebný účinok pre primárny kompozitný cieľový ukazovateľ, jeho zložky a úmrtie
s akoukoľvek príčinou (PIONEER 6)

T elesná hmotnosť

Pri liečbe semaglutidom na konci liečby dosiahlo 27 – 45 % pacientov úbytok telesnej hmotnosti
≥ 5 % a 6 – 16 % pacientov dosiahlo úbytok telesnej hmotnosti ≥ 10 % v porovnaní s 12 – 39 % a 2 –
8 % s aktívnym komparátorom

Krvný tlak

Liečba semaglutidom znížila systolický krvný tlak o 2 – 7 mmHg.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Rybelsus
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s diabetes mellitus 2. typu
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Perorálne podávaný semaglutid má nízku absolútnu biologickú dostupnosť a variabilnú absorpciu.
Denné podávanie podľa odporúčaného dávkovania v kombinácii s dlhým polčasom znižuje medzidenné kolísanie expozície.

Farmakokinetika semaglutidu bola extenzívne charakterizovaná u zdravých účastníkov a u pacientov
s diabetom 2. typu. Po perorálnom podaní semaglutidu sa maximálna koncentrácia v plazme dosiahne po 1 hodine od podania dávky. Expozícia v ustálenom stave sa dosiahla po 4 – 5 týždňoch podávania
jedenkrát denne. Pacienti s diabetom 2. typu mali priemerné koncentrácie v ustálenom stave po
podaní 7 mg a 14 mg semaglutidu približne 6,7 nmol/l a 14,6 nmol/l v uvedenom poradí; pričom 90%
subjektov liečených semaglutidom 7 mg malo priemernú koncentráciu medzi 1,7 a 22,7 nmol/l a 90% subjektov liečených semaglutidom 14 mg malo priemernú koncentráciu medzi 3,7 a 41,3 nmol/l. Systémová expozícia semaglutidu stúpala proporcionálne s dávkou.

Na základe údajov in vitro sodný salkaprozát uľahčuje absorpciu semaglutidu. K absorpcii semaglutidu dochádza predovšetkým v žalúdku.

Odhadovaná biologická dostupnosť semaglutidu po perorálnom podaní je približne 1 %. Variabilita absorpcie medzi jednotlivými subjektami bola vysoká (koeficient variácie bol približne 100 %). Odhad variability biologickej dostupnosti u jedinca nebol spoľahlivý.

Absorpcia semaglutidu sa znižuje, ak sa užije s jedlom alebo veľkým objemom vody. Dlhšie obdobie po podaní dávky nalačno vedie k vyššej absorpcii.

Distribúcia

Odhadovaný absolútny distribučný objem je u účastníkov s diabetom 2. typu približne 8 l. Semaglutid
sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (>99 %).

Biotransformácia

Semaglutid sa metabolizuje proteolytickým štiepením peptidového reťazca a sekvenčnou beta-
oxidáciou mastných kyselín bočného reťazca. Predpokladá sa, že na metabolizme semaglutidu sa podieľa enzým neutrálna endopeptidáza (NEP).

Eliminácia

Primárne cesty vylučovania materiálu súvisiaceho so semaglutidom sú moč a stolica. Približne 3 %
absorbovanej dávky sa vylučujú močom ako intaktný semaglutid.

Pri polčase eliminácie približne 1 týždeň bude semaglutid prítomný v krvnom obehu približne
5 týždňov po poslednej dávke. U pacientov s diabetom 2. typu je klírens semaglutidu približne
0,04 l/h.

Zmena medzi orálnym na subkutánnym (s.c.) podávaním

Účinok zmeny medzi perorálnym a s.c. semaglutidom nie je možné ľahko predvídať z dôvodu vysokej
farmakokinetickej variability perorálneho semaglutidu. Expozícia po perorálnom semaglutide 14 mg jedenkrát denne je porovnateľná so s.c. semaglutidom 0,5 mg jedenkrát týždenne. Perorálna dávka
zodpovedajúca 1,0 mg s.c. semaglutidu nebola stanovená.

Špecifické populácie

Staršie osoby
Podľa údajov z klinických skúšaní zahrňajúcich pacientov vo veku do 92 rokov nemá vek žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Pohlavie
Pohlavie nemá žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku semaglutidu.

Rasa a etnická príslušnosť
Rasa (biela, čierna alebo afro-americká, ázijská) a etnická príslušnosť (hispánska alebo latinsko- americká, nehispánska alebo nelatinsko-americká) nemajú žiadny vplyv na farmakokinetiku semaglutidu.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť mala vplyv na expozíciu semaglutidu. Vyššia telesná hmotnosť bola spojená s nižšou expozíciou. Semaglutid poskytol adekvátnu systémovú expozíciu v rozsahu telesnej hmotnosti 40 – 188 kg hodnotenom v klinických skúšaniach.

P orucha funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek neovplyvnila farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. Farmakokinetika semaglutidu sa hodnotila u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu na dialýze v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek v štúdii s 10 po sebe nasledujúcimi dňami s podávaním dávky semaglutidu jedenkrát denne. Preukázalo sa to aj u účastníkov s diabetom 2. typu a poruchou funkcie obličiek na základe údajov zo štúdií vo fáze 3a.

Porucha funkcie pečene
Porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. Farmakokinetika semaglutidu sa hodnotila u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou
poruchou funkcie pečene v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene v štúdii s 10 po sebe
nasledujúcimi dňami s podávaním dávky semaglutidu jedenkrát denne.

Ochorenie hornej časti gastrointestinálneho traktu
Ochorenie hornej časti gastrointestinálneho traktu (chronická gastritída a/alebo gastroezofageálny reflux) neovplyvnilo farmakokinetiku semaglutidu klinicky významným spôsobom. Farmakokinetika sa hodnotila u pacientov s diabetom 2. typu s ochorením hornej časti gastrointestinálneho traktu alebo bez neho, ktorým bol podávaný semaglutid jedenkrát denne počas 10 po sebe nasledujúcich dní. Preukázalo sa to aj u účastníkov s diabetom 2. typu a ochorením hornej časti gastrointestinálneho traktu na základe údajov zo štúdií vo fáze 3a.

Pediatrická populácia
Semaglutid sa neskúmal u pediatrických pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní alebo genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U hlodavcov boli pozorované neletálne tumory C-buniek štítnej žľazy a sú účinkom triedy agonistov receptora GLP-1. V 2-ročných štúdiách karcinogenity u potkanov a myší spôsoboval semaglutid tumory C-buniek štítnej žľazy pri klinicky významných expozíciách. Žiadne ďalšie tumory súvisiace s liečbou neboli pozorované. Tumory C-buniek u hlodavcov sú spôsobené negenotoxickým mechanizmom sprostredkovaným špecifickým receptorom GLP-1, na ktorý sú hlodavce obzvlášť citlivé. Je pravdepodobné, že význam u ľudí bude nízky, ale nedá sa úplne vylúčiť.

V štúdiách fertility u potkanov semaglutid neovplyvnil párenie ani samčiu fertilitu. U samíc potkanov sa pozorovalo predĺženie estrálneho cyklu a mierne zníženie corpora lutea (ovulácií) pri dávkach spojených s úbytkom telesnej hmotnosti matky.

V štúdiách embryonálneho a fetálneho vývoja na potkanoch spôsoboval semaglutid embryotixicitu pod úrovňou klinicky významných expozícií. Semaglutid spôsobil značné úbytky telesnej hmotnosti matky a znížil prežívanie a rast embryí. U plodov boli pozorované veľké kostrové a viscerálne malformácie vrátane účinkov na dlhé kosti, rebrá, stavce, chvost, krvné cievy a mozgové komory. Mechanistické hodnotenia ukázali, že embryotoxicita zahŕňa poruchu zásobovania embrya živinami cez žĺtkový vak potkanov sprostredkovanú receptorom GLP-1. V dôsledku medzidruhových rozdielov v anatómii a funkcii žĺtkového vaku a v dôsledku nedostatočnej expresie receptora GLP-1 v žĺtkovom vaku nehumánnych primátov je nepravdepodobné, že by mal tento mechanizmus význam u ľudí. Priamy účinok semaglutidu na plod však nemožno vylúčiť.

V štúdiách vývojovej toxicity na králikoch a makakoch sa pri klinicky významných expozíciách pozorovali zvýšené incidencie potratov a mierne zvýšené incidencie fetálnych abnormalít. Nálezy súviseli s pozorovaným úbytkom telesnej hmotnosti matky až do 16 %. Nie je známe, či sú tieto účinky spojené so zníženou konzumáciou jedla matkou ako priamy účinok GLP-1.

Postnatálny rast a vývoj sa hodnotili na makakoch. Dojčatá boli mierne menšie pri narodení, ale počas obdobia laktácie sa zotavili.

U juvenilných potkanov spôsobil semaglutid oneskorené pohlavné dospievanie u samcov aj samíc. Tieto oneskorenia nemali žiadny vplyv na fertilitu ani reprodukčnú kapacitu ani jedného z pohlaví a ani na schopnosť samíc udržať tehotenstvo.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sodný salkaprozát
Povidón K90
Celulóza, mikrokryštalická
Stearát horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 mg: 24 mesiacov
7 mg: 30 mesiacov
14 mg: 30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom blistrovom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu blistre.
Veľkosti balenia 3 mg tabliet: 10, 30, 60, 90 a 100 tabliet. Veľkosti balenia 7 mg tabliet: 10, 30, 60, 90 a 100 tabliet. Veľkosti balenia 14 mg tabliet: 10, 30, 60, 90 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1430/001
EU/1/20/1430/002
EU/1/20/1430/003
EU/1/20/1430/004
EU/1/20/1430/005
EU/1/20/1430/006
EU/1/20/1430/007
EU/1/20/1430/008
EU/1/20/1430/009
EU/1/20/1430/010
EU/1/20/1430/011
EU/1/20/1430/012
EU/1/20/1430/013
EU/1/20/1430/014
EU/1/20/1430/015



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. apríla 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.