RUMIXAFEN 500 MIKROGRAMOV tbl flm 10x500 µg (blis.PVC/PVDC/Al)

antné skúsenosti sa liečba roflumilastom nemá začínať alebo už začatá
liečba roflumilastom sa má zastaviť u pacientov so závažnými imunologickými ochoreniami (napr.
infekcia HIV, skleróza multiplex, lupus erythematosus, progresívna multifokálna leukoencefalopatia),
so závažnými akútnymi infekčnými ochoreniami, nádorovými ochoreniami (okrem bazálneho
bunkového karcinómu) alebo u pacientov liečených imunosupresívnymi liekmi (napr. metotrexát,
azatioprin, infliximab, etanercept, alebo dlhodobo liečených perorálnymi kortikosteroidmi; okrem
krátko účinkujúcich systémových kortikosteroidov). Skúsenosti s pacientmi s latentnými infekciami
ako tuberkulóza, vírusová hepatitída, herpesové vírusové infekcie a herpes zoster sú obmedzené.
Pacientom s kongestívnym srdcovým zlyhávaním (NYHA stupeň 3 a 4) sa táto liečba neodporúča,
pretože neboli sledovaní.

Psychické poruchy
Roflumilast je spojený so zvýšeným rizikom psychických porúch ako je nespavosť, úzkosť, nervozita
a depresia. Zriedkavo boli pozorované prípady samovražedných myšlienok a správania vrátane samovraždy u pacientov s depresiou v anamnéze alebo bez nej, najčastejšie v prvých týždňoch liečby (pozri časť 4.8). Riziká a prínosy začatia alebo pokračovania liečby roflumilastom sa majú dôkladne zvážiť u pacientov, ktorí mali v minulosti alebo majú v súčasnosti psychické príznaky alebo ak sa uvažuje o súbežnej liečbe inými liekmi, ktoré by mohli vyvolať psychické problémy.
Roflumilast sa neodporúča u pacientov s depresiou v anamnéze spojenou so samovražednými myšlienkami alebo správaním. Pacientov a ich opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili lekárovi, ktorý predpísal liek, zmeny v náladách alebo myšlienky na samovraždu. Ak pacienti majú nové alebo zhoršujúce sa symptómy, alebo sa vyskytnú samovražedné myšlienky alebo pokus o samovraždu, odporúča sa liečbu roflumilastom prerušiť.

Pretrvávajúca intolerancia
Nežiaduce účinky ako hnačka, nauzea, bolesť brucha a bolesť hlavy sa vyskytujú hlavne v prvých
týždňoch liečby, s postupujúcou liečbou väčšinou vymiznú. Liečbu roflumilastom však treba
prehodnotiť pri pretrvávajúcej intolerancii. Výskyt je možný u osobitnej populácie s možnou vyššou
expozíciou, ako sú ženy nefajčiarky čiernej pleti (pozri časť 5.2) alebo u pacientov súbežne liečených
inhibítormi CYP1A2/2C19/3A4 (ako je fluvoxamín alebo cimetidín) alebo inhibítorom CYP1A2/3A4
enoxacínom (pozri časť 4.5).

Telesná hmotnosť < 60 kg
Liečba roflumilastom môže viesť k vyššiemu riziku výskytu porúch spánku (hlavne nespavosti)
u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou < 60 kg, kvôli celkovej vyššej inhibičnej aktivite
PDE4 u týchto pacientov (pozri časť 4.8).

Teofylín
Nie sú žiadne klinické údaje, ktoré podporujú súbežnú liečbu s teofylínom ako udržiavaciu liečbu.
Súbežná liečba s teofylínom sa preto neodporúča.

Laktóza
Rumixafen filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou
malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Hlavným stupňom metabolizmu roflumilastu je jeho N-oxidácia na roflumilast N-oxid
prostredníctvom CYP3A4 a CYP1A2. Roflumilast aj roflumilast N-oxid majú vlastnú inhibičnú
aktivitu fosfodiesterázy 4 (PDE4). Predpokladá sa, že celková inhibícia PDE4 po aplikácii
roflumilastu je kombinovaný účinok obidvoch zložiek, roflumilastu aj roflumilast N-oxidu.
Štúdie interakcií s inhibítorom CYP1A2/3A4 enoxacínom a inhibítormi CYP1A2/2C19/3A4 fluvoxamínom a cimetidínom preukázali zvýšenú celkovú PDE4 inhibičnú aktivitu o 25 %, 47 % a 59 %. Testovaná dávka fluvoxamínu bola 50 mg. Kombinácia roflumilastu s týmito liečivami môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej intolerancii. V takomto prípade sa má liečba roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).

Pri aplikácii rifampicínu, ktorý indukuje cytochrómový enzým P450, sa znížila celková PDE4
inhibičná aktivita približne o 60 %. Použitie silných induktorov cytochrómu P450 (napr. fenobarbital,
karbamazepín, fenytoín) môže preto znižovať terapeutickú účinnosť roflumilastu. Z tohto dôvodu sa
pacientom užívajúcim silné inhibítory cytochrómu P450 liečba roflumilastom neodporúča.

Klinické interakčné štúdie s inhibítormi CYP3A4 erytromycínom a ketokonazolom preukázali
zvýšenie celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 9 %. Súbežná aplikácia s teofylínom spôsobila zvýšenie
celkovej inhibičnej aktivity PDE4 o 8 % (pozri časť 4.4). V štúdii interakcie s perorálnymi
kontraceptívami, ktoré obsahovali gestodén a etinylestradiol, sa celková PDE4 inhibičná aktivita zvýšila o 17 %. Z tohto dôvodu, u pacientov, ktorí užívajú uvedené liečivá, nie je nutná úprava
dávkovania.

Nezistili sa žiadne klinicky významné interakcie s inhalovaným salbutamolom, formoterolom,
budezonidom a perorálne aplikovaným montelukastom, digoxínom, warfarínom, sildenafilom a
midazolamom.

Súbežná aplikácia s antacidom (kombinácia hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého) nezmenila
absorpciu ani farmakokinetiku roflumilastu alebo jeho N-oxidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby. Roflumilast sa neodporúča
u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Gravidita
Údaje o podávaní roflumilastu gravidným ženám sú obmedzené.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Roflumilast sa neodporúča
počas gravidity.

U gravidných samíc potkanov sa preukázalo, že roflumilast prechádza placentou.

Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách preukázali vylučovanie roflumilastu alebo jeho
metabolitov do materského mlieka. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Roflumilast sa
nemá používať počas laktácie.

Fertilita
V štúdii spermatogenézy u ľudí nemala dávka 500 mikrogramov roflumilastu žiaden účinok na
parametre semena alebo reprodukčné hormóny počas 3-mesačnej liečby ani nasledujúce 3 mesiace po
jej ukončení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rumixafen nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách CHOCHP sa u približne 16 % pacientov prejavili nežiaduce reakcie roflumilastu (v porovnaní s 5 % výskytom u placeba). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli hnačka (5,9 %), pokles hmotnosti (3,4 %), nauzea (2,9 %), bolesť brucha (1,9 %) a bolesť hlavy (1,7 %). Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná. Nežiaduce reakcie sa vyskytli hlavne v prvých týždňoch liečby a pokračovaním liečby väčšinou vymizli.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v nasledujúcej tabuľke je uvedená podľa klasifikácie
MedDRA:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.



Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie roflumilastu v klinických skúšaniach CHOCHP a po uvedení lieku na trh

Frekvencia Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť	Angioedém
Poruchy endokrinného systému			Gynekomastia
Poruchy metabolizmu a výživy	Zníženie hmotnosti Zníženie chuti do jedla
Psychické poruchy	Nespavosť	Úzkosť	Samovražedné myšlienky a správanie* Depresia Nervozita Záchvat paniky
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Tras Vertigo Závrat	Poruchy chuti
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Infekcie dýchacej sústavy (mimo zápalu pľúc)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka Nauzea Bolesť brucha	Gastritída Vracanie Gastroezofageálna refluxná choroba Dyspepsia	Krv v stolici Obstipácia
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšenie gamma-glutamyl transpeptidázy Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka	Žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové kŕče a slabosť Bolesť svalov Bolesť chrbta	Zvýšenie hladiny kreatinínfosfokinázy (CPK) v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Malátnosť Celková telesná slabosť Únava

Popis zvolených nežiaducich reakcií
* V klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh boli pozorované zriedkavé prípady samovražedných myšlienok a správania, vrátane samovraždy. Pacientov a opatrovateľov treba poučiť, aby oznámili predpisujúcemu lekárovi akékoľvek samovražedné myšlienky (pozri časť 4.4).

Iné osobitné populácie
Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo starších sa
pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s pacientmi
užívajúcimi placebo (3,9 % oproti 2,3 %). Pozorovaný výskyt bol tiež vyšší u pacientov mladších ako
75 rokov, ktorí boli liečení roflumilastom, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (3,1 % oproti
2,0 %).
Vyšší výskyt porúch spánku (hlavne nespavosti) u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou
< 60 kg sa pozoroval v štúdii RO-2455-404-RD u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní
s pacientmi užívajúcimi placebo (6,0 % oproti 1,7 %). U pacientov so základnou telesnou hmotnosťou
≥ 60 kg liečených roflumilastom bol výskyt 2,5 % oproti 2,2 % pacientov užívajúcich placebo.

Súbežná liečba s dlhodobo pôsobiacimi antagonistami muskarínových receptorov (LAMA)
Vyšší výskyt poklesu telesnej hmotnosti, zníženej chuti do jedla, bolesti hlavy a depresie sa pozorovali
počas štúdie RO-2455-404-RD u pacientov súbežne užívajúcich roflumilast a dlhodobo pôsobiace
antagonisty muskarínových receptorov (LAMA) spolu so súbežne inhalovanými kortikosteroidmi
(ICS) a dlhodobo pôsobiacimi agonistami B2 receptorov (LABA) v porovnaní s pacientmi, ktorí sa
súbežne liečili len roflumilastom, ICS a LABA.
Rozdiel výskytu medzi roflumilastom a placebom bol kvantitatívne vyšší so súbežne užívaným LAMA pre pokles hmotnosti (7,2 % oproti 4,2 %), zníženú chuť do jedla (3,7 % oproti 2,0 %), bolesť hlavy (2,4 % oproti 1,1 %) a depresiu (1,4 % oproti -0,3 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
V štúdiách vo fáze I sa po jednorazových perorálnych dávkach 2 500 mikrogramov a jednej dávke
5 000 mikrogramov (desaťnásobok odporúčanej dávky) pozoroval zvýšený výskyt nasledujúcich
príznakov: bolesť hlavy, gastrointestinálne poruchy, závrat, palpitácie, mierne vertigo, zvýšené
potenie a arteriálna hypotenzia.

Liečba
Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, odporúča sa poskytnúť vhodnú podpornú medicínsku starostlivosť.
Vzhľadom na to, že sa roflumilast výrazne viaže na bielkoviny, hemodialýza pravdepodobne nie je
účinný spôsob na odstránenie liečiva. Nie je známe, či je roflumilast dialyzovateľný peritoneálnou
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové liečivá
ochorení spojených s obštrukciou dýchacích ciest, ATC kód: R03DX07

Mechanizmus účinku
Roflumilast je inhibítor PDE4, nesteroidové protizápalové liečivo s cieleným účinkom na systémové
a pľúcne zápaly spojené s CHOCHP. Mechanizmom účinku je inhibícia PDE 4, hlavného enzýmu,
ktorý metabolizuje cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a zistilo sa, že je dôležitý pre patogenézu
CHOCHP v štrukturálnych a zápalových bunkách. Roflumilast pôsobí na spojené varianty reťazca
PDE4A, 4B a 4D s podobnou potenciou na nanomolárnej úrovni. Afinita k spojenému variantu
PDE4C je 5 až 10-násobne nižšia. Tento mechanizmus účinku a selektívnosť platí aj pre roflumilast
N-oxid, čo je hlavný aktívny metabolit roflumilastu.

Farmakodynamické účinky
Inhibícia PDE4 vedie k zvýšeniu hladiny vnútrobunkového cAMP a v experimentálnych modeloch
zmierňuje porušené funkcie leukocytov, hladkých svalov buniek dýchacích ciest a v pľúcnych cievach,
dôsledkom CHOCHP. Po in vitro stimulácii ľudských neutrofilov, monocytov, makrofágov alebo
lymfocytov roflumilast a roflumilast N-oxid potláčal uvoľňovanie mediátorov zápalu, napr.
leukotriénu B4, reaktívnych foriem kyslíka, tumor nekrotizujúceho faktoru α, interferónu γ
a granzymu B.

U pacientov s CHOCHP roflumilast znižoval počet neutrofilov v spúte. Okrem toho roflumilast
zoslaboval prienik neutrofilov a eozinofilov do dýchacích ciest u zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa
aplikoval endotoxín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch konfirmačných opakovaných jednoročných štúdiách (M-124 a M-125) a v dvoch
doplňujúcich šesťmesačných štúdiách (M2-127 a M2-128) bolo randomizovaných celkovo 4 768
pacientov, z toho bolo 2 374 liečených roflumilastom. Štúdie mali paralelné skupiny, boli dvojito
zaslepené a kontrolované placebom.

V jednoročných štúdiách sledovali pacientov s anamnézou závažnej alebo veľmi závažnej CHOCHP
[FEV1 (úsilný expiračný objem za sekundu) ≤ 50 % predpokladanej hodnoty] spojenej s chronickou
bronchitídou, aspoň s jednou dokumentovanou exacerbáciou v predchádzajúcom roku a s príznakmi
určenými vstupnými údajmi podľa skóre kašľa a spúta. Používanie dlhodobo účinkujúcich
beta-agonistov (LABA) bolo počas štúdií povolené, použilo ich približne 50 % pacientov. Krátko
účinkujúce anticholinergiká (SAMA) boli povolené pre pacientov, ktorí neužívali LABA. Záchranná
medikácia (salbutamol alebo albuterol) bola povolená podľa potreby. Používanie inhalačných
kortikosteroidov a teofylínu bolo počas štúdií zakázané. Pacienti bez exacerbácií v anamnéze boli
vylúčení.

V súhrnnej analýze jednoročných štúdií M2-124 a M2-125 roflumilast v dávke 500 mikrogramov
jeden krát denne signifikantne zlepšoval funkciu pľúc v porovnaní s placebom, priemerne o 48 ml
(FEV1 pred podaním bronchodilatátora, primárny cieľ, p<0,0001) a o 55 ml (FEV1 po podaní
bronchodilatátora, p<0,0001). Zlepšenie funkcie pľúc bolo zreteľné pri prvej návšteve po 4 týždňoch
a pretrvávalo 1 rok (ukončenie liečby). Pomer (pacient/rok) stredných exacerbácií (vyžadujúcich
podávanie systémových glukokortikosteroidov) alebo závažných exacerbácií (vyžadujúcich
hospitalizáciu a/alebo vedúcich k úmrtiu) po jednom roku bol 1,142 u roflumilastu a 1,374 u placeba,
čo zodpovedá zníženiu relatívneho rizika o 16,9 % (95 % IS: 8,2 % až 24,8 %) (primárny cieľ,
p=0,0003). Účinky boli podobné, nezávislé od predchádzajúcej liečby inhalačnými kortikosteroidmi
alebo liečbou LABA. V podskupine pacientov s anamnézou častých exacerbácií (aspoň 2 exacerbácie
počas posledného roka), bol pomer exacerbácií 1,526 u roflumilastu a 1,941 u placeba, čo zodpovedá
zníženiu relatívneho rizika o 21,3 % (95 % IS: 7,5 % až 33,1 %). Roflumilast signifikantne neznižoval
výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom v podskupine pacientov so strednou CHOCHP.
Počet stredne závažných alebo závažných exacerbácií u pacientov s roflumilastom a LABA v porovnaní s placebom a LABA sa znížil priemerne 21 % (p=0,0011). Pokles exacerbácií u pacientov bez súbežnej liečby s LABA bol v priemere 15 % (p=0,0387). Počet pacientov, ktorí zomreli z akýchkoľvek dôvodov, bol rovnaký v skupine pacientov, ktorí boli liečení roflumilastom alebo dostávali placebo (42 úmrtí v každej skupine; 2,7 % v každej skupine; súhrnná analýza).

Do dvoch podporných randomizovaných 1 ročných štúdií (M2-111 a M2-112) bolo zaradených a
randomizovaných celkovo 2 690 pacientov. Na rozdiel od dvoch konfirmatívnych štúdií sa na
zaradenie do štúdie nevyžadovala anamnéza chronickej bronchitídy a CHOCHP exacerbácií.
Inhalačné kortikosteroidy použilo 809 pacientov (61 %), ktorí boli liečení roflumilastom, zatiaľ čo
používanie LABA a teofylínu bolo zakázané. Roflumilast 500 mikrogramov jedenkrát denne
signifikantne zlepšil funkciu pľúc v porovnaní s placebom, v priemere o 51 ml (FEV1 pred podaním
bronchodilatátora, p<0,0001) a o 53 ml (FEV1 po podaní bronchodilatátora, p <0,0001). Výskyt
exacerbácií (tak ako boli definované v protokoloch) v jednotlivých štúdiách roflumilast signifikantne
neznižoval (zníženie relatívneho rizika: 13,5 % v štúdii M2-111 a 6,6 % v štúdii M2-112;
p=nesignifikantné). Výskyt nežiaducich účinkov nezávisel od súbežnej liečby inhalačnými
kortikosteroidmi.

Do dvoch 6-mesačných podporných klinických štúdií (M2-127 a M2-128) boli zaradení pacienti s anamnézou CHOCHP diagnostikovanou najmenej 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Do obidvoch štúdií sa zaradili pacienti so stredne závažnou až závažnou nereverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest a FEV1 40 % až 70 % predpokladanej hodnoty. Roflumilast alebo placebo sa pridali k pokračujúcej liečbe dlhodobo účinkujúcim bronchodilatátorom, hlavne k salmeterolu v štúdii M2-127 alebo k tiotropiu v štúdii M2-128. V dvoch 6-mesačných štúdiách sa FEV1 pred podaním bronchodilatátora signifikantne zlepšilo o 49 ml (primárny cieľ, p<0,0001) v súbežnej liečbe salmeterolom v štúdii M2-127 a o 80 ml (primárny cieľ, p<0,0001) v súbežnej liečbe tiotropiom v štúdii M2-128.

Štúdia RO-2455-404-RD bola jednoročná štúdia u pacientov s CHOCHP s počiatočnou hodnotou
(pred podaním bronchodilatátora) FEV1 < 50 % predpokladaných normálnych a minulých častých
exacerbácií. Štúdia vyhodnocovala účinok roflumilastu na mieru exacerbácií CHOCHP u pacientov
liečených pevnou kombináciou LABA a inhalovaných kortikosteroidov, v porovnaní s placebom.
Celkom 1 935 pacientov bolo randomizovaných do dvojito zaslepenej liečby a približne 70 % tiež
používalo v priebehu štúdie dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA).
Primárnym cieľom bolo zníženie miery stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP na pacienta na rok. Miera závažných exacerbácií CHOCHP a zmeny hodnôt FEV1 sa vyhodnocovali ako kľúčové sekundárne ciele.

Tabuľka 2. Súhrn cieľov týkajúcich sa exacerbácií CHOCHP v štúdii RO-2455-404-RD

Kategória exacerbácie	Model analýzy	Roflumilast (N=969) Miera (n)	Placebo (N=966) Miera (n)	Pomer Roflumilast/Placebo			2-stranná hodnota p
				Pomer mier	Zmena (%)	95% IS
Stredne závažná alebo závažná	Poissono- vá regresia	0,805 (380)	0,927 (432)	0,868	-13,2	0,753; 1,002	0,0529
Stredne závažná	Poissono- vá regresia	0,574 (287)	0,627 (333)	0,914	-8,6	0,775; 1,078	0,2875
Závažná	Negatívna binomi-nálna regresia	0,239 (151)	0,315 (192)	0,757	-24,3	0,601; 0,952	0,0175

Vyskytol sa trend smerom k zníženiu stredne závažných alebo závažných exacerbácií u pacientov liečených roflumilastom v porovnaní s placebom po dobu 52 týždňov, ktorý však nedosiahol štatistický význam (tabuľka 2). Predurčená analýza citlivosti s použitím modelu binominálnej regresie preukázala štatistický významný rozdiel -14,2 % (pomer mier: 0,86; 95 % IS: 0,74 až 0,99).

Pomery mier analýzy s Poissonovou regresiou podľa protokolu a analýzy pôvodného zámeru liečby
vylučujúcej nevýznamnú citlivosť s Poissonovou regresiou boli 0,81 (95 % IS: 0,69 až 0,94) a 0,89
(95 % IS: 0,77 až 1,02), v uvedenom poradí.

Zníženia sa dosiahli v podskupine pacientov súbežne liečených LAMA (pomer mier: 0,88; 95 % IS:
0,75 až 1,04) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier: 0,83; 95 % IS: 0,62 až 1,12).

Miera závažných exacerbácií sa znížila v celkovej skupine pacientov (pomer mier: 0,76; 95 % IS: 0,60
až 0,95) s mierou 0,24 na pacienta/rok v porovnaní s mierou 0,32 na pacienta/rok u pacientov
užívajúcich placebo. Podobné zníženie sa dosiahlo v podskupine pacientov súbežne liečenej LAMA
(pomer mier: 0,77; 95 % IS: 0,60 až 0,99) a v podskupine súbežne neliečenej LAMA (pomer mier:
0,71; 95 % IS: 0,42 až 1,20).

Roflumilast zlepšil funkciu pľúc po 4 týždňoch (ktorá sa zachovala po dobu 52 týždňov). Hodnoty
FEV1 po podaní bronchodilatátora sa zvýšili v skupine s roflumilastom o 52 ml (95 % IS: 40, 65 ml)
a znížili v skupine s placebom o 4 ml (95 % IS: -16, 9 ml). Hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatátora ukázali klinicky významné zlepšenie v prospech roflumilastu o 56 ml nad placebom (95% IS: 38,73 ml).'

Sedemnásť (1,8 %) pacientov v skupine s roflumilastom a 18 (1,9 %) pacientov v skupine s placebom
zomrelo počas dvojito zaslepenej fázy z akýchkoľvek dôvodov a 7 (0,7 %) pacientov v každej skupine
zomrelo z dôvodu exacerbácie CHOCHP. Pomer pacientov, u ktorých sa vyskytol aspoň 1 nežiaduci
účinok počas dvojito zaslepenej fázy bol 648 (66,9 %) pacientov a 572 (59,2 %) pacientov v skupinách s roflumilastom a placebom, v uvedenom poradí. Pozorované nežiaduce účinky pre roflumilast v štúdii RO-2455404-RD boli v súlade s nežiaducimi účinkami už zahrnutými v časti 4.8.

Viac pacientov v skupine s roflumilastom (27,6 %) v porovnaní s placebom (19,8 %) ukončilo užívanie skúmaného lieku z akéhokoľvek dôvodu (pomer rizika: 1,40; 95 % IS: 1,19 až 1,65). Najhlavnejšími dôvodmi ukončenia účasti na štúdii boli stiahnutie súhlasu a hlásenie nežiaducich účinkov.

Štúdia titrácie úvodnej dávky
Znášanlivosť roflumilastu bola hodnotená v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii
s paralelnými skupinami (RO-2455-302-RD) u pacientov so závažnou CHOCHP súvisiacou
s chronickou bronchitídou. Počas skríningu museli mať pacienti aspoň jednu exacerbáciu
v predchádzajúcom roku a museli dostávať štandardnú udržiavaciu liečbu CHOCHP počas minimálne
12 týždňov. Celkovo 1 323 pacientov bolo randomizovaných, aby dostávali 500 mikrogramov
roflumilastu raz denne počas 12 týždňov (n=443), 500 mikrogramov roflumilastu každý druhý deň
počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 8 týždňov (n=439) alebo
250 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz
denne počas 8 týždňov (n=441).

Počas celého obdobia štúdie 12 týždňov bolo percento pacientov, ktorí ukončili liečbu z akéhokoľvek
dôvodu, štatisticky významne nižšie u pacientov, ktorí na začiatku užívali 250 mikrogramov
roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 8
týždňov (18,4 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 500 mikrogramov roflumilastu raz denne
počas 12 týždňov (24,6 %; pomer pravdepodobnosti 0,66, 95 % IS [0,47; 0,93], p=0,017). Miera
ukončenia u pacientov, ktorí užívali 500 mikrogramov každý druhý deň počas 4 týždňov a potom
500 mikrogramov raz denne počas 8 týždňov, nebola štatisticky významne odlišná ako u pacientov,
ktorí užívali 500 mikrogramov raz denne počas 12 týždňov. Percento pacientov, u ktorých sa
vyskytovali sledované nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (Treatment Emergent Adverse Event,
TEAE), definované ako hnačka, nauzea, bolesť hlavy, znížená chuť do jedla, nespavosť a bolesť
brucha (sekundárny cieľ), bolo štatisticky významne nižšie u pacientov, ktorí na začiatku užívali
250 mikrogramov roflumilastu raz denne počas 4 týždňov a potom 500 mikrogramov roflumilastu raz
denne počas 8 týždňov (45,4 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 500 mikrogramov roflumilastu
raz denne počas 12 týždňov (54,2 %, pomer pravdepodobnosti 0,63, 95 % IS [0,47; 0,83], p=0,001).
Miera výskytu sledovaných TEAE u pacientov užívajúcich 500 mikrogramov každý druhý deň počas
4 týždňov a potom 500 mikrogramov raz denne počas 8 týždňov nebola štatisticky významne odlišná
ako u pacientov užívajúcich 500 mikrogramov raz denne počas 12 týždňov.

Pacienti užívajúci 500 mikrogramov jedenkrát denne mali medián inhibičnej aktivity PDE4 1,2 (0,35;
2,03) a pacienti užívajúci 250 mikrogramov jedenkrát denne mali medián inhibičnej aktivity PDE4 0,6
(0,20; 1,24). Dlhodobé podávanie v dávke 250 mikrogramov nemusí indukovať dostatočnú inhibíciu
PDE4 potrebnú na vyvolanie klinickej účinnosti. 250 mikrogramov raz denne je subterapeutická dávka
a má sa používať len ako úvodná dávka počas prvých 28 dní (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s roflumilastom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickým obštrukčným ochorením pľúc
(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast sa u ľudí extenzívne metabolizuje a tvorí sa hlavný farmakodynamicky aktívny metabolit
roflumilast N-oxid. Vzhľadom na to, že roflumilast aj roflumilast N-oxid sa podieľajú na PDE4
inhibičnej aktivite in vivo, farmakokinetické pozorovania sú založené na celkovej PDE4 inhibičnej
aktivite (teda celkovej expozícii roflumilastu aj roflumilast N-oxidu).

Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť roflumilastu po perorálnej dávke 500 mikrogramov je približne 80 %. Maximálne plazmatické koncentrácie roflumilastu sa dosahujú približne 1 hodinu po užití dávky (od 0,5 h po 2 h) nalačno. Maximálne koncentrácie metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 8
hodinách (od 4 h po 13 h). Príjem potravy neovplyvňuje PDE4 inhibičnú aktivitu, ale spomaľuje čas
na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) roflumilastu o 1 hodinu a znižuje Cmax približne o 40 %. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nie sú ovplyvnené.

Distribúcia
Na bielkoviny sa viaže približne 99 % roflumilastu a 97 % roflumilast N-oxidu. Distribučný objem pre
jednorazovú dávku 500 mikrogramov roflumilastu je okolo 2,9 l/kg. Vzhľadom na fyzikálno-chemické
vlastnosti sa roflumilast rýchlo distribuuje do orgánov a tkanív vrátane tukových tkanív myší,
škrečkov a potkanov. Po skorej distribučnej fáze so zjavnou penetráciou do tkanív dochádza k zjavnej
eliminačnej fáze z tukových tkanív, najpravdepodobnejšie ako dôsledok rozkladu pôvodnej zlúčeniny
na roflumilast N-oxid. Tieto štúdie na potkanoch s rádioaktívne značeným roflumilastom indikujú aj
nízku penetráciu cez krvno-mozgovú bariéru. Nie je žiaden dôkaz špecifickej akumulácie alebo
zadržiavania roflumilastu alebo jeho metabolitov v orgánoch a tukových tkanivách.

Biotransformácia
Roflumilast sa extenzívne metabolizuje reakciami fázy I (cytochróm P450) a fázy II (konjugácia).
N-oxid je hlavným metabolitom zisteným v ľudskej plazme. Plazmatické AUC metabolitu N-oxidu je
priemerne 10-násobne vyššie ako plazmatické AUC roflumilastu. Preto sa predpokladá, že N-oxid sa
významne podieľa na celkovej PDE4 inhibičnej aktivite in vivo.

Štúdie in vitro a štúdie klinických interakcií naznačujú, že k metabolizovaniu roflumilastu na jeho
N-oxid dochádza prostredníctvom CYP1A2 a 3A4. Z ďalších výsledkov in vitro v mikrozómoch
ľudskej pečene vyplýva, že terapeutické plazmatické koncentrácie roflumilastu a roflumilast N-oxidu
neinhibujú CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 alebo 4A9/11. Z toho vyplýva, že
je malá pravdepodobnosť relevantných interakcií so zlúčeninami metabolizovanými týmito P450
enzýmami. Okrem toho sa v in vitro štúdiách nepreukázala žiadna indukcia CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19
alebo 3A4/5 a len slabá indukcia CYP2B6 roflumilastom.

Eliminácia
Plazmatický klírens po krátkodobej intravenóznej infúzii roflumilastu je približne 9,6 l/h. Po
perorálnej dávke je stredný účinný plazmatický polčas roflumilastu približne 17 hodín a jeho metabolitu N-oxidu približne 30 hodín. Rovnovážne plazmatické koncentrácie roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sa dosiahnu približne po 4 dňoch u roflumilastu a po 6 dňoch u jeho metabolitu N-oxidu po podaní jednej dávky denne. Po intravenóznom alebo perorálnom podaní rádioaktívne značeného roflumilastu sa vylúči stolicou okolo 20 % rádioaktivity a 70 % močom ako neaktívne metabolity.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu sú úmerné dávke v rozsahu dávok od
250 mikrogramov po 1 000 mikrogramov.

Osobitné populácie
U starších ľudí, žien a osôb inej ako bielej pleti bola celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšená.
Celková inhibičná aktivita PDE4 bola mierne znížená u fajčiarov. Žiadna z týchto zmien sa
nepovažovala za klinicky významnú. U týchto pacientov nie je potrebné upravovať dávku.
Kombinácia faktorov ako nefajčiarka čiernej pleti môže viesť k zvýšenej expozícii a pretrvávajúcej
netolerovateľnosti. V takomto prípade je potrebné liečbu roflumilastom prehodnotiť (pozri časť 4.4).

V štúdii RO-2455-404-RD, pri porovnaní s celkovou populáciou bola zistená celková inhibičná
aktivita PDE4 určená z ex vivo neviazaných frakcií, o 15 % vyššia u pacientov vo veku ≥ 75 rokov
a o 11 % vyššia u pacientov so základnou telesnou hmotnosťou < 60 kg (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) bola celková
inhibičná aktivita PDE4 znížená o 9 %. Nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika roflumilastu v dávke 250 mikrogramov jedenkrát denne sa hodnotila u 16 pacientov
s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh A a B. U týchto pacientov sa celková inhibičná aktivita PDE4 zvýšila približne o 20 % u pacientov s Child-Pugh A a približne o 90 % u pacientov s Child-Pugh B. Simulácie podporujú proporcionalitu dávok medzi roflumilastom 250 mikrogramov a 500 mikrogramov u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov s Child-Pugh A je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2). Pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene klasifikovanou ako Child-Pugh B alebo C nemajú užívať roflumilast (pozri časť 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je žiadny dôkaz pre imunotoxický, kožu senzibilizujúci alebo fototoxický potenciál.

V spojení epididymálnou toxicitou u potkanov bolo popísané mierne zníženie fertility samcov.
Epididymálna toxicita alebo zmeny parametrov semena sa nezistili u hlodavcov alebo iných druhov
vrátane opíc ani pri vysokej expozícii.

V jednej z dvoch štúdií embryofetálneho vývoja u potkanov je popísaná vyššia incidencia
nekompletnej osifikácie kostí lebky pri dávkach, ktoré spôsobili toxicitu u matky. V jednej z troch
štúdií fertility a embryofetálneho vývoja u potkanov sa pozorovali poimplantačné straty.
Poimplantačné straty sa nepozorovali u králikov. Predĺžená gestácia sa pozorovala u myší.

Závažnosť týchto pozorovaní pre človeka nie je známa.

Najzávažnejšie zistenia v štúdiách bezpečnej farmakológie a toxikológie sa pozorovali pri vysokých
dávkach a expozícii dlhších ako bola predpokladaná dávka pre klinické použitie. Tieto zistenia sa
týkali gastrointestinálnych nálezov (napr. vracanie, zvýšená žalúdočná sekrécia, erózie žalúdka, zápal
čriev) a kardiálnych nálezov (napr. fokálnych krvácaní, hemosiderického depozitu a infiltrácie
lymfo-histiocytárnych buniek do pravého atria psov, zníženie krvného tlaku a zvýšenie frekvencie
srdca u potkanov, morčiat a psov).

Toxicita špecifická pre hlodavce sa pozorovala na sliznici nosa v štúdiách toxicity po opakovaných
dávkach a v štúdiách karcinogenity. Predpokladá sa, že tento efekt je dôsledkom ADCP
(4-amino-3,5-dichlóropyridín) N-oxidu, medziproduktu, ktorý sa tvorí na očnej sliznici hlodavcov
a má špecifickú väzbovú afinitu u týchto druhov (napr. myš, potkan a škrečok).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro
monohydrát laktózy
predželatínovaný kukuričný škrob
stearan horečnatý

Obal
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 4000
žltý oxid železitý (E172)
FDC&blue#2/indigokarmín, hliníkový lak (E132)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC hliníkové blistre v balenich po 10, 14, 28, 30, 84, 90 alebo 98 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 14/0270/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2019