i až štyri mesiace. Ak je zreteľný efekt počas liečby, môže predpisujúci lekár zvážiť pokračovanie liečby ďalšie tri až štyri mesiace v závislosti podľa závažnosti príznakov. V klinických štúdiách bola lokálna liečba metronidazolom používaná pri terapii rozacey až 2 roky. Pokiaľ chýba jasné klinické zlepšenie, terapia sa má ukončiť.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávkovania.
Deti
Rozex kožná emulzia sa neodporúča používať u detí kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na metronidazol alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Je potrebné vyhnúť sa kontaktu s očami a so sliznicami. Pokiaľ sa objaví podráždenie, je vhodné používať Rozex kožnú emulziu menej často alebo dočasne prerušiť jej používanie a v prípade potreby vyhľadať lekársku pomoc.
Metronidazol je nitro-imidazol a má sa opatrne podávať u pacientov s prebiehajúcou alebo anamnestickou poruchou krvného obrazu.
Je potrebné vyhnúť sa zbytočnej alebo prolongovanej liečbe. Niektoré štúdie svedčia o tom, že metronidazol je u niektorých živočíšnych druhov karcinogénny. Karcinogenné pôsobenie u ľudí nebolo dosiaľ potvrdené (pozri časť 5.3).
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcia s celkovou liečbou je nepravdepodobná, pretože absorpcia metronidazolu nasledujúca po kožnej aplikácii Rozex kožnej emulzie je nízka.
Napriek tomu musí byť zmienené, že reakcia disulfiramová reakcia bola popísaná u malého počtu pacientov perorálne užívajúcich metronidazol a súčasne alkohol.
Perorálne užívaný metronidazol tiež potenciuje účinok warfarínu a iných kumarinových antikoagulancií a spôsobuje teda prolongáciu protrombínového času. Účinok lokálneho metronidazolu na protrombín však nie je známy.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených lokálnemu (na kožu) účinku metronidazolu.V prípade perorálneho užitia, metronidazol prechádza placentárnou bariérou a dostáva sa rýchle do cirkulácie plodu.
Štúdie na tých živočíšnych druhoch zvierat, ktorým sa perorálne podával metronidazol nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fetálny vývoj. Štúdie na niektorých živočíšnych druhoch zvierat, ktorým sa perorálne podával metronidazol preukázali karcinogénne účinky metronidazolu.
Rozex kožná emulzia sa má počas gravidity používať iba v nevyhnutných prípadoch.
Po orálnom podávaní je metronidazol secernovaný do materského mlieka v koncentráciach podobných aké sa nachádzajú v plazme. Aj keď sú hladiny v krvi signifikantne nižšie po kožnej aplikácii Rozex kožnej emulzie než po perorálnom podaní metronidazolu, je počas dojčenia potrebný zvážiť pomer prínosu pre matku a rizika pre dieťa a podľa toho rozhodnúť buď o prerušení dojčenia alebo o prerušení podávania lieku.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rozex kožná emulzia nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Poruchy kože a podkožného tkaniva v mieste podania
kožný dyskomfort (pálenie), podráždenie kože, suchosť, prechodné začervenanie,
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
pocit kovovej chuti v ústach, nevoľnosť
Poruchy nervového systému
pocit mravčenia alebo znecitlivenia končatín
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. V štúdiách na krysách nebola potvrdená akútna toxicita po perorálnom podaní liekovej formy pre topické použitie obsahujúcej 0,75% w/w metronidazolu s dávkou maximálne 5g/kg telesnej hmotnosti. Tato dávka zodpovedá perorálnemu užitiu viac než 7 túb Rozexu kožnej emulzie pre dospelého s hmotnosťou 72 kg a viac než 1 tuby pre dieťa s hmotnosťou 12 kg.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Dermatologikum, iné chemoterapeutiká pre lokálnu aplikáciu
ATC kód: D06BX01
Metronidazol má antibakteriálny a antiprotozoálny účinok proti rozsiahlemu počtu patogénnych mikroorganizmov. Mechanizmus účinku metronidazolu u rozacey nie je známy, ale farmakologické údaje nasvedčujú tomu, mechanizmus účinku je založený na antibakteriálnom a /alebo protizápalovom pôsobení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po jednoduchej miestnej aplikácii 1 g Rozexu kožnej emulzie na tvár 12 zdravých dobrovoľníkov bola zaznamenaná priemerná maximálna koncentrácia metronidazolu v sére 34,4 ng.ml-1 (rozpätie 19,7 do 63,8 ng.ml-1). To je menej než 0,5% z priemerných maximálnych koncentrácií zaznamenaných v sére u rovnakých subjektov po požití jednej 250 mg tablety metronidazolu (priemer C max= 7248 ng.ml-1, rozpätie: 4270 do 13970ng.ml-1). T lag a Tmax pre metronidazol po miestnom použití emulzie boli signifikantne (p<0,05) predĺžené pri porovnaní s perorálnym užitím. Vo vzťahu k perorálnej tablete, priemerný T max, ktorý sa vyskytoval, bol 7,8 hodiny (95%iný interval : 3,6 do 12,1 hodiny), u liekovej formy kožná emulzia dlhší.
Hydroxymetabolit (2-hydroxymethylmetronidazol) Cmax po perorálnej 250 mg dávke bol od 626 do 1788 ng.ml-1 a vrcholil medzi 4 a 12 hodinami. Po nasledujúcej miestnej aplikácii Rozex kožnej emulzie, sérové koncentrácie hydroxymetabolitu boli pod možnosťou kvantifikovateľného limitu vzorku (>9,6ng-ml-1) vo väčšine časových bodov. Hydroxymetabolit Cmax po miestnej aplikácii emulzie siahal od kvantifikovateľnej hranice do 17,3 ng.ml-1.
Rozsah expozície [(oblasť pod krivkou A.U.C.)] po aplikácii 1 gramu metronidazolu použitého lokálne (Rozex kožná emulzia) bol 1,4% z A.U.C. z jednej perorálnej 250 mg dávky metronidazolu
(priemer 971.1 ng.hod.ml-1 a približne 67207 ng.hod.ml-1 v uvedenom poradí).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Po jednorazovej kožnej aplikácii Rozex kožnej emulzie nebolo po 24 hod pozorované u králikov primárne kožné podráždenie na odrenej i neodrenej koži pod oklúziou.'
Metronidazol ukázal mutagénnu aktivitu in vitro u niektorých skúšok bakteriálnych systémov. In vivo, metronidazol neindukoval mikronukleus v polychromatických erytrocytoch kostnej drene u myší liečených buď intraperitoneálne alebo perorálne dávkami do 1500, resp. 2000 mg.kg-1, liečby u ktorých sa objavili jasné známky klinickej toxicity. V indukcii chromozomálnych aberácií v štúdiách na kultúrach ľudských periférnych krvných lymfocytov neindukoval metronidazol aberácie na kultúrach ľudských periférnych krvných lymfocytov pri testoch do maximálnej koncentrácie 10mM s alebo bez metabolickej aktivácie.
Kancerogenicita metronidazolu po perorálnom podaní bola hodnotená na krysách, myšiach a škrečkoch. Tieto štúdie ukázali, že metronidazol spôsobuje zvýšenie incidencie pľúcnych nádorov u myší a možnosť vzniku ďalších tumorov, vrátane nádorov pečene u krýs.
Naopak, dve štúdie kancerogenity vedené počs celého života škrečkov zaznamenali negatívne výsledky. Navyše, jedna štúdia ukázala signifikantné zvýšenie UV indukovaných kožných tumorov u bezsrstých myší liečených metronidazolom intraperitoneálne (15ug na G hmotnosti a deň po 28 týždňov).
Významnosť týchto výsledkov pre kožné použitie metronidazolu pre kožnú liečbu rozacey je nejasná a po mnoho desaťročí systémového užitia nie je publikovaný dôkaz o možnosti spojenia metronidazolu s karcinogénnym pôsobením na človeka. Aj keď význam pre človeka nie je jasný, pacientov je potrebné upozorniť na to, aby sa počas liečby metronidazolovou emulziou vyhýbali expozícii liečených miest nadmernému slnečnému žiareniu alebo umelým zdrojom UV žiarenia ako sú soláriá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
karbomér 941, benzylalkohol, glycerol, makrogol 400, stearet-21, glycerolmonostearát, cetostearylalkohol, tekutý parafín, cyklometikón, káliumsorbát, kyselina mliečna a/alebo roztok hydroxidu sodného k dosiahnutiu pH a čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávať pri teplote do 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Rozex kožná emulzia je balená v 15g, 30g a 50g HDPE tube alebo 30 ml, 60 ml HDPE fľaši a uzatvorená bielym závitovým polypropylénovým uzáverom.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
GALDERMA INTERNATIONAL
92927 La Défense Cedex
FRANCÚZSKO
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
46/0018/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Január 2009