ROSUVASTATIN TAD 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x20 mg (perf.blis.OPA/Al/PVC/Al)

40 mg v porovnaní s nižšími dávkami lieku (pozri časť 4.8), titrácia na dávku 30 mg alebo maximálnu dávku 40 mg sa má zvážiť len u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (predovšetkým u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou), u ktorých sa pri užívaní dávky 20 mg nedosiahol liečebný cieľ a ktorí budú pod stálym lekárskym dohľadom (pozri časť 4.4). Odporúča sa, aby pacient, ktorý začína užívať dávky 30 mg alebo 40 mg, bol pod dohľadom odborníka.

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

V štúdii zameranej na redukciu rizika kardiovaskulárnych príhod sa podávala dávka 20 mg denne (pozri časť 5.1).

Deti a dospievajúci

Použitie u pediatrických pacientov majú určovať len špecialisti.

Deti a dospievajúci od 10 do 17 rokov (chlapci v štádiu II a vyššie podľa Tannerovej stupnice a dievčatá minimálne 1 rok po menarché)
U detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je zvyčajná začiatočná dávka 5 mg denne. Zvyčajný rozsah dávky je 5‑20 mg perorálne raz denne. Titrácia sa má u detských pacientov vykonať podľa individuálnej odpovede a znášanlivosti, ako je uvedené v odporúčaniach pre liečbu detí a dospievajúcich (pozri časť 4.4). Pred začatím liečby rosuvastatínom majú mať deti a dospievajúci štandardnú diétu na zníženie cholesterolu; táto diéta má pokračovať počas liečby rosuvastatínom. Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 20 mg sa u tejto populácie neskúmala.
U pediatrických pacientov sa nemajú používať 30 mg a 40 mg tablety.

Deti mladšie ako 10 rokov
Skúsenosti u detí mladších ako 10 rokov sú obmedzené na malý počet detí (vo veku medzi 8 a 10 rokov) s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie. Preto sa používanie Rosuvastatinu Krka u detí mladších ako 10 rokov neodporúča.

Použitie u starších pacientov

Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov starších ako 70 rokov je 5 mg (pozri časť 4.4). Nie je potrebná žiadna ďalšia úprava dávkovania pokiaľ ide o vek.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka 5 mg. Dávky 30 mg alebo 40 mg sú kontraindikované u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Podávanie Rosuvastatinu Krka pacientom s ťažkým poškodením funkcie obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene

U pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním rosuvastatínu pacientom s Childovým‑Pughovým skóre nad 9. Rosuvastatin Krka je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. U týchto pacientov sú dávky 30 mg a 40 mg kontraindikované.

Použitie u pacientov s predispozíciou pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie je 5 mg (pozri časť 4.4).
Dávky 30 mg a 40 mg sú u niektorých týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Rosuvastatin Krka je kontraindikovaný:
- u pacientov s precitlivenosťou na rosuvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
- u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetleného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN),
- u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min),
- u pacientov s myopatiou,
- u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín,
- v gravidite a počas laktácie a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

Dávky 30 mg a 40 mg sú kontraindikované u pacientov s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy:
- stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min),
- hypotyreoidizmus,
- osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,
- predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,
- nadmerné požívanie alkoholu,
- okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín,
- pacienti ázijského pôvodu,
- súbežné užívanie fibrátov.
(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na obličky

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky rosuvastatínu najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkami 30 alebo 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

Účinky na kostrové svaly
U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov.
Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je výskyt hlásených prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním Rosuvastatinu Krka v postmarketingovom sledovaní vyšší pri dávke 40 mg.

Stanovovanie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledku. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5‑krát ULN), je treba v priebehu 5‑7 dní vykonať potvrdzujúci test. Ak opakovaný test potvrdí východiskovú hodnotu CK >5‑krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou
Rosuvastatin Krka, podobne ako iné inhibítory reduktázy HMG‑CoA, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy:
- poškodenie funkcie obličiek,
- hypotyreoidizmus,
- osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,
- predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy alebo fibrátov,
- nadmerné požívanie alkoholu,
- vek nad 70 rokov,
- okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín rosuvastatínu (pozri časť 5.2),
- súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5‑krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby
Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (>5‑krát ULN), alebo ak sú muskulárne symptómy závažné a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK £5‑krát ULN), liečba sa musí vysadiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie Rosuvastatinu Krka alebo alternatívneho inhibítora HMG‑CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta treba starostlivo sledovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

V klinických skúškach s rosuvastatínom sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou terapiou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svaly. Lenže u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Preto sa kombinácia Rosuvastatinu Krka a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním Rosuvastatinu Krka s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie rosuvastatínu v dávkach 30 mg a 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin Krka sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Účinky na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, aj pri podávaní Rosuvastatinu Krka je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Pred začiatkom a 3 mesiace po začatí liečby sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba Rosuvastatinom Krka sa má prerušiť alebo dávkovanie znížiť, ak hladina sérových transamináz je 3‑krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím terapie Rosuvastatinom Krka.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi, resp. kaukazskou rasou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Súbežné užívanie s inhibítormi proteázy sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.

Diabetes mellitus

U pacientov s glykémiou nalačno 5,6‑6,9 mmol/l, bola liečba rosuvastatínom spojená so zvýšeným rizikom diabetu mellitus (pozri časť 4.8).

Deti a dospievajúci

Hodnotenie lineárneho rastu (výška), telesnej hmotnosti, BMI (body mass index) a sekundárnych znakov pohlavného dozrievania podľa Tannera je u pediatrických pacientov vo veku od 10 do 17 rokov užívajúcich rosuvastatín obmedzené na jednoročné obdobie. Po 52 týždňoch liečby v rámci štúdie sa nezistil žiadny vplyv na rast, telesnú hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 5.1). Skúsenosti z klinickej štúdie u detí a dospievajúcich sú obmedzené a dlhodobý účinok rosuvastatínu (>1 rok) na pubertu nie je známy.

V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich užívajúcich rosuvastatín počas 52 týždňov sa pozorovali zvýšené CK>10 krát ULN a svalové symptómy následne po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite častejšie v porovnaní s pozorovaním v klinických štúdiách u dospelých (pozri časť 4.8).

Rosuvastatin Krka filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, (laponského) deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cyklosporín
Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7‑násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Antagonisty vitamínu K
Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, môže začatie terapie alebo zvyšovanie dávky Rosuvastatinu Krka u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulans) viesť k zvýšeniu INR (International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky Rosuvastatinu Krka môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Ezetimib
Súbežné užívanie rosuvastatínu a ezetimibu nemalo ani u jedného z nich za následok zmeny AUC alebo C_max. Farmakodynamické interakcie medzi Rosuvastatinom Krka a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa však nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká
Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu C_max a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (≥1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG‑CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávky 30 mg a 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba začať tiež dávkou 5 mg.

Inhibítory proteázy
Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu. Súbežné podávanie 20 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (400 mg lopinaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne dvojnásobným zvýšením rovnovážneho AUC_(0-24) a päťnásobným zvýšením C_max rosuvastatínu. Súbežné užívanie rosuvastatínu a inhibítorov proteázy u HIV‑pozitívnych pacientov sa preto neodporúča (pozri časť 4.4).

Antacidá
Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50%. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní Rosuvastatinu Krka. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín
Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20% poklesu AUC_(0-t) a k 30% zníženiu hodnoty C_max rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT)
Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26% a norgestrelu o 34%. Takéto zvýšenie hladín v plazme je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre tolerovaná.

Iné lieky
Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Enzýmy cytochrómu P450
Výsledky skúšok in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie. Súbežné podávanie itrakonazolu (inhibítor CYP3A4) a rosuvastatínu viedlo k 28% zvýšeniu AUC rosuvastatínu. Takéto malé zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Rosuvastatin Krka je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG‑CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liek je potrebné okamžite vysadiť.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do mlieka. O vylučovaní do materského mlieka u ľudí nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve rosuvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Na základe farmakodynamických vlastností rosuvastatínu nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže objaviť závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky pozorované v súvislosti s podávaním Rosuvastatinu Krka sú spravidla mierne a prechodné. Menej ako 4% pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v kontrolovanej klinickej štúdii kvôli nežiaducim účinkom.

Nežiaduce účinky sú na základe frekvencie výskytu usporiadané nasledovne:
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
- Neznáma frekvencia (z dostupných údajov sa nedá určiť).

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému.

Poruchy endokrinného systému
Časté: diabetes mellitus¹.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nauzea, bolesť brucha.
Zriedkavé: pankreatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: pruritus, vyrážka a žihľavka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia.
Zriedkavé: myopatia (vrátane myozitídy) a rabdomyolýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia.

¹ Pozorovaný v štúdii JUPITER najmä u pacientov s hladinou glukózy nalačno 5,6‑6,9 mmol/l (celková hlásená frekvencia 2,8% u rosuvastatínu a 2,3% u placeba).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Účinky na obličky: U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní 10 mg a 20 mg rosuvastatínu u menej ako 1% prípadov, pri podávaní 40 mg rosuvastatínu približne u 3%. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie (z negatívneho alebo stopového nálezu na +). Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a postmarketingového užívania doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrové svaly: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním a bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (>5‑krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Postmarketingové skúsenosti: Počas postmarketingových skúseností s rosuvastatínom boli okrem vyššie uvedených hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé: polyneuropatia, strata pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
S neznámou frekvenciou: kašeľ, dýchavičnosť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
S neznámou frekvenciou: hnačka.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé:žltačka, hepatitída.
Zriedkavé:zvýšenie transamináz.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
S neznámou frekvenciou: Stevensov‑Johnsonov syndróm.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi zriedkavé:artralgia.

Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi zriedkavé: hematúria.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
S neznámou frekvenciou: edém.

Po podaní niektorých statínov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky:
- depresia,
- poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr,
- sexuálna dysfunkcia,
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Deti a dospievajúci: V 52‑týždňovej klinickej štúdii sa u detí a dospievajúcich pozorovalo častejšie ako u dospelých zvýšenie kreatínkinázy >10‑krát ULN a svalové symptómy po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch bol bezpečnostný profil rosuvastatínu u detí a dospievajúcich podobný ako u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemáprospešný účinok.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, inhibítory HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10AA07.

Spôsob účinku

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, enzýmu, ktorý limituje rýchlosť konverzie 3‑hydroxy‑3‑metylglutarylkoenzým A namevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu buniek v pečeni, čím sa potencuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sasyntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL‑cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL‑cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL‑C, VLDL‑C, VLDL‑TG a zvyšuje hladinu ApoA‑I (pozri Tabuľku 1). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL‑C/HDL‑C, celkového C/HDL‑C, nonHDL‑C/HDL‑C a pomer ApoB/ApoA‑I.

Tabuľka 1 Na dávke závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (typ IIa a IIb) (upravená priemerná percentuálna zmena v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Dávka	N	LDL-C	Celkový-C	HDL-C	TG	nonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Placebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54'	0

Terapeutický účinoksa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90% maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Klinická účinnosť

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholesterolémiou, s hypertriglyceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou.

Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholesterolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL‑ C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS;1998). Približne 80% pacientov užívajúcich 10 mg rosuvastatínu dosiahlo cieľové hodnoty LDL‑ C (<3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s 435 pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie sa rosuvastatín podával v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej dávky. Všetky dávky vykazovali priaznivý vplyv na parameter lipidov a dosahovanie cieľov terapie. Po titrovaní na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL‑C znížila o 53%. 33% pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL‑C (< 3 mmol/l) stanovené v smernici EAS.

V rámci titrovania vhodnej dávky lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie na rosuvastatín 20‑40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL‑C o 22%.

V klinických štúdiách, do ktorých bol zaradený obmedzený počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triglyceridov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL‑C (pozri časť 4.4).

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku od 45 do 70 rokov s nízkym rizikom ICHS (definovanom ako Framinghamovo riziko <10% počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL‑cholesterolu 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT‑ Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom signifikantne spomalil progresiu aterosklerotického procesu zisteného pomocou CIMT na 12 miestach karotídy, a to o 0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196 až -0,0093; p <0,0001]. Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nesignifikantné)] v porovnaní s progresiou [+0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p <0,0001] u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov, ktorá sa zúčastnila klinickej štúdie METEOR, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca nízko riziková a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu rosuvastatínom v dávke 40 mg. Dávka 40 mg sa má podávať len pacientom s ťažkou hypercholesterolémiou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri časť 4.2).

Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia), posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (≥50 rokov) a žien (≥60 rokov).

Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8 901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8 901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.

Koncentrácia LDL‑cholesterolu sa znížila o 45% (p <0,001) v rosuvastatínovej skupine v porovnaní so skupinou s placebom.

V post‑hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov s východiskovým Framinghamovým rizikovým skóre >20% (1 558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V post‑hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov (celkovo 9 302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom ≥5% (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1 000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).

V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6% subjektov liečených rosuvastatínom a 6,2% subjektov liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3% rosuvastatín, 0,2% placebo), abdominálna bolesť (0,03% rosuvastatín, 0,02% placebo) a vyrážka (0,02% rosuvastatín, 0,03% placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli uroinfekcie (8,7% rosuvastatín, 8,6% placebo), nazofaryngitída (7,6% rosuvastatín, 7,2% placebo), bolesť chrbta (7,6% rosuvastatín, 6,9% placebo) a myalgia (7,6% rosuvastatín, 6,6% placebo).

Deti a dospievajúci

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej 12‑týždňovej štúdii (n=176, z toho 97 mužov a 79 žien), nasledovanej 40‑týždňovou otvorenou titračnou fázou rosuvastatínu (n=173, z toho 96 mužov a 77 žien), užívali pacienti vo veku 10‑17 rokov (Tannerovo štádium II‑V, dievčatá minimálne 1 rok po menarché) s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie, rosuvastatín 5, 10 alebo 20 mg alebo placebo denne počas 12 týždňov a potom užívali všetci rosuvastatín denne počas 40 týždňov. Pri vstupe do štúdie bolo približne 30% pacientov vo veku 10‑13 rokov a približne 17% bolo v Tannerovom štádiu II, 18% v Tannerovom štádiu III, 40% v Tannerovom štádiu IV a 25% v Tannerovom štádiu V.

Po 12‑týždňovej štúdii sa LDL‑C znížil o 38,3% s rosuvastatínom 5 mg, o 44,6% s rosuvastatínom 10 mg a o 50% s rosuvastatínom 20 mg v porovnaní so znížením o 0,7% u placeba.

Na konci 40‑týždňovej otvorenej fázy titrovaním do cieľovej hodnoty a zvyšovaním dávky na maximálne 20 mg jedenkrát denne dosiahlo cieľovú hodnotu LDL‑C menej ako 2,8 mmol/l 70 zo 173 pacientov (40,5%).

Po 52 týždňoch liečby v rámci štúdie sa nezistil vplyv na rast, telesnú hmotnosť, BMI alebo sexuálne dozrievanie (pozri časť 4.4). Skúsenosti z klinických štúdií u detí a dospievajúcich pacientov sú obmedzené a dlhodobý účinok rosuvastatínu (>1 rok) na pubertu nie je známy. Táto štúdia (n=176) nebola vhodná pre porovnanie zriedkavých nežiaducich účinkov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20%.

Distribúcia
Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL‑ C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90% rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Metabolizmus
Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10%). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov indikujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom,v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N‑desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N‑desmetyl metabolit je približne o 50% menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90% inhibície aktivity HMG‑CoA reduktázy v cirkulácii.

Vylučovanie
Približne 90% rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5% sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 20 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7%). Podobne ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP‑C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita
Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky.
Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Špeciálne populácie:

Vek a pohlavie
Farmakokinetika rosuvastatínu u dospelých nie je klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov (pozri “Deti a dospievajúci” nižšie).

Rasa
Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_max u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytlo približne 1,3‑násobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a C_max. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N‑desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa však zistil 3‑násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9‑násobný vzostup koncentrácie N‑desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u jedincov vystavených hemodialýze boli približne o 50% vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie pečene
V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene, sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým‑Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým‑Pughovým skóre. S pacientmi s Childovým‑Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické parametre u detí a dospievajúcich s heterozygotnou formou familiárnej hypercholesterolémie vo veku od 10 do 17 rokov neboli úplne charakterizované. Malá farmakokinetická štúdia s rosuvastatínom (podávaným vo forme tabliet) u 18 pediatrických pacientov ukázala, že expozícia u pediatrických pacientov sa zdá byť porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov. Okrem toho výsledky ukazujú, že veľká odchýlka od proporcionality dávky sa neočakáva.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce účinky, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiach ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii, boli nasledovné: v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pravdepodobne v dôsledku farmakologického účinku rosuvastatínu pozorovali histopatologické zmeny pečene u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na žlčník u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovala pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Laktóza bezvodá
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý

Filmová obaľovacia sústava:
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 6000
Bázický butylovaný metakrylátový kopolymér

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia (perforovaný blister OPA/Al/PVC‑Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

31/0766/11-S
31/0767/11-S
31/0768/11-S
31/0769/11-S
31/0770/11-S
31/0771/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU