ROCLANDA 50 MIKROGRAMOV/ML + 200 MIKROGRAMOV/ML OČNÉ ROZTOKOVÉ KVAPKY int opo 1x2,5 ml/50 µg+200 µg (fľ.LDPE)

Riziko iritídy/uveitídy

U pacientov so známymi predispozičnými rizikovými faktormi iritídy/uveitídy sa lieky s obsahom
latanoprostu majú používať s opatrnosťou.

Exacerbácia astmy

K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s použitím latanoprostu u pacientov s astmou, avšak
v postmarketingovom sledovaní bolo zaznamenaných niekoľko prípadov exacerbácie astmy a/alebo dýchavičnosti. Pacientov s astmou je preto potrebné liečiť s opatrnosťou, kým nebudú získané dostatočné skúsenosti s kombináciou.

Periorbitálne sfarbenie kože

Počas liečby liekmi s obsahom latanoprostu boli pozorované prípady periorbitálneho sfarbenia kože,
väčšina z nich u japonských pacientov. Na základe doterajších skúseností nie je periorbitálne sfarbenie kože trvalé a v niektorých prípadoch zmizlo ešte počas liečby latanoprostom.

Zmena očných rias

Liečba liekmi s obsahom latanoprostu môže postupne meniť rast rias na viečku liečeného oka
a chĺpkov okolo neho; medzi tieto zmeny patrí väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia, väčšie množstvo rias alebo chĺpkov a rast rias nezvyčajným smerom. Zmeny rastu rias sú po ukončení liečby reverzibilné.

Obsah benzalkóniumchloridu

Tento liek obsahuje benzalkóniumchlorid.
Bolo hlásené, že benzalkóniumchlorid spôsobuje podráždenie očí, príznaky suchých očí a môže ovplyvniť slzný film a povrch rohovky. Takisto je známe, že mení sfarbenie mäkkých kontaktných šošoviek. Liek sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so suchými očami a u pacientov, ktorí môžu mať poškodenú rohovku.
V prípade dlhodobého použitia musia byť pacienti monitorovaní. Účinnosť lieku Roclanda sa neskúmala dlhšie ako 12 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že pri súbežnom podaní očných kvapiek s obsahom timerosalu
s latanoprostom + netarsudilom može dojsť k zrážaniu. Iné očné kvapky aplikujte s odstupom aspoň piatich minút (pozri časť 4.2).

In vitro štúdie naznačujú, že netarsudil má potenciál inhibovať izoenzýmy CYP450 v rohovke, zatiaľ však nebol pozorovaný žiadny klinický dôkaz lokálnych farmakokinetických interakcií.

Pri súbežnej aplikácii dvoch analógov prostaglandínu do oka boli zaznamenané prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínu alebo derivátov prostaglandínu neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití latanoprostu + netarsudilu
u gravidných žien.

Počas gravidity sa neočakávajú žiadne nežiaduce účinky, keďže systémová expozícia netarsudilu je
zanedbateľná (pozri časť 5.2). Štúdie na zvieratách, v ktorých sa netarsudil podával intravenózne v klinicky relevantných expozíciách, nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Latanoprost má potenciálne škodlivé farmakologické účinky počas gravidity a/alebo na plod/novorodenca (pozri časť 5.3).
Preto sa latanoprost + netarsudil nemajú užívať počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa netarsudil/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Aj keď sa neočakáva žiaden
účinok u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže sa predpokladá, že systémová expozícia netarsudilu u dojčiacich žien je zanedbateľná, nie sú k dispozícii relevantné klinické údaje (pozri časť 5.2). Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do ľudského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Roclanda sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch netarsudilu na mužskú alebo ženskú fertilitu.
Nepredpokladajú sa však žiadne účinky, pretože systémová expozícia netarsudilu je zanedbateľná (pozri časť 5.2). V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny účinok latanoprostu na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Roclanda má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Ak sa po podaní instilácie vyskytne prechodné rozmazané videnie, pacient má pred vedením vozidla alebo obsluhovaním strojov počkať, kým sa mu zrak vyjasní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie pozorovaná očná nežiaduca reakcia je hyperémia spojoviek, ktorá bola hlásená u 52 %
pacientov. Ďalšie hlásené nežiaduce očné reakcie sú bolesť v mieste podania instilácie (18 %), cornea verticillata (13 %), očný pruritus (6 %) erytém v mieste podania instilácie (6 %), zvýšené slzenie
(5 %), nepríjemný pocit v mieste podania instilácie (5 %) a hemorágia spojoviek (4 %).

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Pri podávaní latanoprostu + netarsudilu raz denne a počas klinických štúdií a postmarketingového
sledovania liekov s jednotlivými komponentmi latanoprostom a netarsudilom boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA.
V rámci každej triedy orgánových systémov sú reakcie klasifikované podľa frekvencie použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Zriedkavé	herpetická keratitída2
Poruchy imunitného systému	Menej časté	precitlivenosť3
Poruchy nervového systému	Menej časté	bolesť hlavy mimovoľné svalové kontrakcie závrat2,3 porucha zorného poľa3

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduce reakcie
Poruchy oka	Veľmi časté	hyperémia spojoviek1, cornea verticillata1, bolesť v mieste podania instilácie, hyperpigmentácia dúhovky 2, zmeny rastu rias na viečku liečeného oka a chĺpkov okolo neho (väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia, väčšie množstvo rias)2
	Časté	hemorágia spojoviek, rozmazané videnie, zvýšené slzenie, erytém očného viečka, očný pruritus, podráždenie oka, znížená zraková ostrosť, edém očného viečka, bodkovitá keratitída, porucha rohovky, edém spojoviek, alergická konjunktivitída, fotofóbia, bolesť oka, suché oko, pocit cudzieho telieska v očiach, krusty na okraji očného viečka, blefaritída, erytém v mieste podania instilácie, nepríjemný pocit v mieste podania instilácie, prítomné zafarbenie rohovky vitálnym farbivom
	Menej časté	pruritus očných viečok, porucha spojoviek nepriehľadnosť rohovky, výtok z oka, korneálne depozity, konjunktivitída, získaná dakryostenóza, zápal oka, parestézia oka, folikuly na spojovke, opuch oka, dysfunkcia Meibomových žliazok, pigmentácia rohovky, diplopia, neinfekčná konjunktivitída, abnormálny pocit v oku, keratitída, refrakčná porucha, žiara v prednej očnej komore, podráždenie spojoviek, konjunktivitída, zvýšený vnútroočný tlak, vyrážka na očnom viečku, suchosť kože na očných viečkach, rast očných rias, porucha slzenia, iritída, porucha zraku, dystrofia rohovky, suchosť v mieste podania instilácie, pruritus v mieste podania instilácie,

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduce reakcie
		reakcie v mieste podania instilácie, očné komplikácie súvisiace s nástrojom, únava, parestézia v mieste podania instilácie, makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému2, uveitída2 očná hyperémia3 diabetická retinopatia3, očná alergia3 nepríjemný pocit v oku3, porucha očného viečka3, ektropium3, lentikulárne opacity3, astenopia3, episklerálna hyperémia3, videnie s haló efektom3, zápal prednej očnej komory3, slepota3, chalázia spojoviek3, ekzém na očných viečkach3, glaukóm3, adhézie dúhovky3, iris bombata3, očná hypertenzia3, podráždenie v mieste podania instilácie3, sklenené oči3, edém v mieste podania instilácie3, zafarbenie spojoviek3, zvýšený pomer exkavácie/terča očného nervu3, madaróza3
	Zriedkavé	edém rohovky2 erózia rohovky2 edém okolo očných viečok2 trichiáza2 distichiáza2 cysta na dúhovke2 lokalizovaná kožná reakcia na očných viečkach2 tmavnutie kože na palpebrálnej časti očných viečok2 pseudopemfigoid očnej spojovky2
	Veľmi zriedkavé	periorbitálne zmeny a zmeny na očných viečkach vedúce k prehlbovaniu viečkovej ryhy2
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté	angina pectoris2, palpitácie2
	Veľmi zriedkavé	nestabilná angina pectoris2
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	epistaxa, nazálna kongescia, nepríjemný pocit v nose3, rinalgia3 astma2 dyspnoe2
	Zriedkavé	exacerbácia astmy2
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	kontaktná dermatitída
	Menej časté	lichenifikácia, suchá koža, erytém,

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	N ežiaduce reakcie
		kožné poruchy, alergická dermatitída3 petechie3
	Zriedkavé	pruritus2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	bolesť čeľuste, myalgia2, artralgia2, polychondritída3
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	bolesť na hrudi2
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	exkoriácia3

1 Ďalšie informácie sú uvedené v Opise vybraných nežiaducich reakcií
2 Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované počas liečby latanoprostom v monoterapii
3 Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované počas liečby netarsudilom v monoterapii

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hyperémia spojoviek
V klinických  skúšaniach  bola  najčastejšie  hlásenou  nežiaducou  reakciou  súvisiacou  s liečbou latanoprostom + netarsudilom hyperémia spojoviek, ktorá sa pripisuje vazodilatačnému účinku liečiv
z triedy inhibítorov Rho kinázy. Hyperémia spojoviek bola zvyčajne mierne závažná a sporadická.
Pomerne malý podiel účastníkov so stredne závažnou alebo závažnou hyperémiou však ukončil liečbu kvôli tejto nežiaducej reakcii (5,0 % v klinických štúdiách vo fáze III).

Cornea verticillata
Cornea verticillata sa vyskytovala v kontrolovaných klinických štúdiách vo fáze III približne u 13 % pacientov. Cornea verticillata pozorovaná u pacientov liečených latanoprostom + netarsudilom sa prvý raz zaznamenala po 4 týždňoch denného podávania lieku. Táto reakcia neviedla u pacientov k zjavným funkčným zmenám vo videní. Väčšina prípadov cornea verticillata odznela po ukončení liečby. Výskyt cornea verticillata bol vyšší v určitých subpopuláciách: u starších pacientov (≥ 65 rokov) v porovnaní s
mladšími pacientmi (18,8 % oproti 11,5 %); u mužov v porovnaní so ženami (18,8 % oproti 13,0 %) a
u belochov v porovnaní s inými rasami (21,7 % oproti 2,5 %).

Pigmentácia dúhovky
Roclanda obsahuje latanoprost, čo je analóg prostaglandínu F2α. Väčšina nežiaducich reakcií spájaných s latanoprostom je okulárnej povahy. V 5-ročnej štúdii bezpečnosti s latanoprostom sa u 33 % pacientov
vyskytla pigmentácia dúhovky (časť 4.4).

Táto zmena farby oka bola pozorovaná prevažne u pacientov, ktorí majú zmiešanú farbu dúhovky,
t.j. modrohnedú, sivohnedú, žltohnedú a zelenohnedú. V štúdiách skúmajúcich latanoprost sa začiatok zmeny pozoroval zvyčajne počas prvých 8 mesiacov liečby, zriedka počas druhého alebo tretieho roka liečby a po štvrtom roku liečby sa zmena nezaznamenala. Miera progresie pigmentácie dúhovky sa časom znižuje a počas piatich rokov je stabilná. Účinok zvýšenej pigmentácie v čase dlhšom než päť rokov sa nehodnotil. Vo väčšine prípadov je zmena farby dúhovky nepatrná a často klinicky nepozorovaná. Miera výskytu u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky sa pohybuje od 7 do 85 %, pričom najvyšší výskyt je u pacientov so žltohnedou dúhovkou. U pacientov s homogénnou modrou farbou očí sa nepozorovali žiadne zmeny a u pacientov s homogénnou sivou, zelenou alebo hnedou farbou dúhovky došlo k zmene iba zriedka.

K zmene farby dochádza z dôvodu vyššieho obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky a nie z dôvodu zvýšenia množstva melanocytov. Zvyčajne sa hnedá pigmentácia okolo zornice
v postihnutom oku koncentricky rozptýli smerom k okraju, ale viac zhnednúť môže celá dúhovka alebo iba jej časť. Po ukončení liečby sa ďalšie zvýšenie pigmentácie hnedej farby dúhovky nepozorovalo. V klinických štúdiách nebolo doteraz spojené so žiadnym symptómom, ani patologickými zmenami.

Liečba nemá vplyv na  névy, ani na škvrny dúhovky. V  klinických štúdiách nebolo pozorované nahromadenie pigmentu v trabekulárnej sieti, ani inde v prednej komore.

Ďalšie osobitné populácie

Staršie osoby
S výnimkou cornea verticillata (pozri vyššie) sa nepozoroval žiadny rozdiel v profile bezpečnosti latanoprostu + netarsudilu u účastníkov klinického skúšania vo veku < 65 rokov alebo ≥ 65 rokov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Systémová expozícia netarsudilovej zložky latanoprostu + netarsudilu po topickej očnej aplikácii bola zanedbateľná.

Okrem podráždenia očí a hyperémie spojovky nie sú v prípade predávkovania latanoprostom známe žiadne iné očné vedľajšie účinky.

Ak dôjde k neúmyselnému prehltnutiu latanoprostu, môžu byť užitočné nasledujúce informácie: Jedna fľaša obsahuje 125 mikrogramov latanoprostu. Viac ako 90 % sa metabolizuje počas prvého prechodu (first-pass) pečeňou. Intravenózna infúzia 3 mikrogramy/kg u zdravých jedincov nevyvolala žiadne príznaky, avšak dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg vyvolala nevoľnosť, bolesť brucha, závrat, únavu, návaly tepla a potenie. U opíc bol latanoprost podávaný intravenózne v dávkach do
500 mikrogramov/kg bez závažnejších účinkov na kardiovaskulárnu sústavu.

Intravenózne podávanie latanoprostu opiciam bolo spojené s prechodnou bronchokonstrikciou.
U pacientov so stredne ťažkou prieduškovou astmou však nebola bronchokonstrikcia pri lokálnej aplikácii latanoprostu do očí v dávke sedemkrát vyššej než klinická dávka latanoprostu indukovaná.

V prípade predávkovania latanoprostom + netarsudilom po lokálnej aplikácii sa majú oči prepláchnuť prúdom tečúcej vody. Liečba predávkovania má zahŕňať podpornú a symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antiglaukomatiká a miotiká, ATC kód: S01EE51

Mechanizmus účinku

Roclanda obsahuje dve liečivá: latanoprost a netarsudil. Tieto dve zložky znižujú IOP tým, že zvyšujú
prietok komorového moku. Hoci latanoprost a netarsudil oba znižujú IOP tým, že zvyšujú prietok komorového moku, mechanizmy ich účinku sú rozdielne.

Zo štúdií na zvieratách a u ľudí vyplýva, že hlavným mechanizmom účinku netarsudilu, inhibítora Rho kinázy, je zvýšenie trabekulárneho odtoku. Z týchto štúdií takisto vyplýva, že netarsudil znižuje IOP znížením episklerálneho venózneho tlaku.

Štúdie na zvieratách a u ľudí naznačujú, že hlavným mechanizmom účinku latanoprostu, analógu prostaglandínu F2α, je zvýšenie uveosklerálneho odtoku, hoci u človeka sa pozorovalo pomerne malé zvýšenie odtoku (pokles rezistencie odtoku).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liek Roclanda bol hodnotený v 2 randomizovaných dvojito zaslepených, multicentrických klinických
štúdiách fázy III s 1 468 pacientmi s glaukómom s otvoreným uhlom a očnou hypertenziou. Štúdie
301 a 302 zahŕňali osoby s IOP < 36 mmHg a porovnávali účinok latanoprostu + netarsudilu podávaný raz denne so samostatne podávaným netarsudilom 0,02 % raz denne a latanoprostom 0,005 % raz denne na zníženie IOP. Doba trvania liečby bola 12 mesiacov v štúdii 301 a 3 mesiace v štúdii 302. Medián veku účastníkov štúdie bol 66 rokov (rozmedzie 18 až 99 rokov).

Štúdie boli navrhnuté tak, aby preukázali superioritu latanoprostu + netarsudilu pri podaní raz denne večer nad jednotlivými komponentmi netarsudilom 0,02 % raz denne a latanoprostom 0,005 % raz denne. Meradlom primárneho parametru účinnosti bol priemerný IOP stanovený metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) v každom z 9 meraných časových bodov v 08:00, 10:00 a v 16:00 na 15.,
43. a 90. deň. Priemerný účinok latanoprostu + netarsudilu na zníženie IOP bol o 1 až 3 mmHg vyšší ako pri monoterapii s netarsudilom 0,02 % alebo latanoprostom 0,005 % počas 3 mesiacov
(obrázky 1 a 2). V štúdii 301 sa zníženia IOP udržali, čo štatisticky ukazuje na superioritu latanoprostu + netarsudilu počas 12-mesačného obdobia. Vo všetkých prípadoch boli rozdiely medzi LS priemermi IOP klinicky relevantné a štatisticky významné (p < 0,0001) až do 3. mesiaca. Približne
30 % účastníkov štúdie fázy III malo počiatočnú hodnotu IOP ≥ 27 mmHg (132, 136 a 143
v skupinách s latanoprostom + netarsudilom, latanoprostom a netarsudilom, v danom poradí). V týchto skupinách bol latanoprost + netarsudil vo všetkých časových bodoch z hľadiska účinnosti znižovania IOP štatisticky významne superiorný nad jednotlivými komponentmi. V oboch štúdiách kombinovaný produkt v porovnaní so samotným latanoprostom znížil IOP o ďalších 1,7 mmHg až 3,7 mmHg
a v porovnaní so samotným netarsudilom o ďalších 3,4 mmHg až 5,9 mmHg.

Obrázok 1: Štúdia 301 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov IOP

Roclanda Netarsudilu Latanoprostu 23 Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod 8:00  10:00 8:00  10:00 8:00  10:00 22 16:00 16:00 16:00 24,8 23,7 24,8 23,5 24,6 23,4 21 22,6 22,6 22,4 20 19 19,1 19,3 18,6 18,4 18 17,8 17,9 17,7 18,1 17,1 17,6 17,6 17,4 17 17,4 17,2 17,0 16,9 17,2 16.7 16 16,0 16,1 15,6 15,2 15,3 15,4 15 14,9 14,8 15,2 14 15. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)
latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu 95 % CI	3,0 (2,5; 3,6)	3,0 (2,4; 3,6)	2,4 (1,9; 3,0)	3,2 (2,6; 3,8)	2,9 (2,3; 3,5)	2,3 (1,7; 2,8)	3,1 (2,5; 3,8)	3,2 (2,5; 3,8)	2,0 (1,4; 2,6)
latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu 95 % CI	2,3 (1,7; 2,8)	2,6 (2,0; 3,2)	2,3 (1,8; 2,9)	1,7 (1,1; 2,4)	1,9 (1,3; 2,5)	1,7 (1,1; 2,2)	1,5 (0,9; 2,1)	1,7 (1,1; 2,3)	1,3 (0,7; 1,9)

LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (238 v skupine s latanoprostom + netarsudilom,
244 v skupine s netarsudilom, 236 v skupine s latanoprostom).

Obrázok 2: Štúdia 302 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov '
IOP

23 Roclanda Netarsudilu Latanoprostu 22 Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod 8:00  10:00  16:00 8:00  10:00  16:00 8:00  10:00  16:00 21 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,6 20 20,0 19,4 19,6 19 18,4 18,4 18,1 18 18,0 17,9 17,9 17,9 18,0 17,5 17,4 17,5 17 17,7 17,1 17,1 17,1 16,4 16,4 16 16,1 15,5 15,6 15 15,3 15,2 15,5 15,6 14 15. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)
latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu 95 % CI	3,4 (2,8; 3,9)	2,7 (2,2; 3,2)	2,2 (1,7; 2,8)	3,2 (2,6; 3,8)	2,9 (2,3; 3,4)	2,3 (1,8; 2,9)	3,6 (3,0; 4,2)	2,8 (2,3; 3,4)	2,4 (1,9; 2,9)
latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu 95 % CI	2,0 (1,5; 2,6)	2,4 (1,9; 2,9)	1,9 (1,3; 2,4)	1,5 (0,9; 2,1)	1,9 (1,3; 2,4)	1,6 (1,0; 2,1)	1,5 (0,9; 2,2)	2,0 (1,4; 2,5)	1,5 (1,0; 2,1)

LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (245 v skupine s latanoprostom + netarsudilom,
255 v skupine s netarsudilom, 250 v skupine s latanoprostom).

Približne 67 % účastníkov zaradených do skupín liečených latanoprostom + netarsudilom v štúdiách fázy III boli belosi a 30 % boli černosi alebo afroameričania. Vyše polovica účastníkov bola vo veku
≥ 65 rokov. S výnimkou výskytu cornea verticillata (pozri časť 4.8) sa nepozoroval žiadny iný rozdiel v bezpečnostnom profile medzi rasami alebo vekovými skupinami.

Miery dokončenia liečby v štúdiách fázy III boli nižšie v skupinách liečených latanoprostom + netarsudilom a samotným netarsudilom, ako v skupine liečenej samotným latanoprostom. Miery ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v 3. mesiaci boli 8,7 %
v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom + netarsudilom v porovnaní so 7,6 % v súhrnnej skupine liečenej netarsudilom a 1,0 % v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom. Miera ukončenia podávania kvôli nežiaducim účinkom v 12. mesiaci v štúdii 301 bola 19,7 % v skupine liečenej
latanoprostom + netarsudilom oproti 21,7 % v skupine s netarsudilom a 1,7 % v skupine
s latanoprostom. Väčšina prípadov ukončení bola spojená s očnými udalosťami. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou spojenou s ukončením liečby v skupine s latanoprostom + netarsudilom bola konjunktiválna hyperémia (7,6 % v 12. mesiaci). Väčšina očných udalostí hlásených
s latanoprostom + netarsudilom mala miernu intenzitu.

Účinnosť a bezpečnosť latanoprostu + netarsudilu u účastníkov s poškodeným epitelom rohovky alebo so súbežne existujúcimi očnými patológiami, ako je napr. pseudoexfoliácia a syndróm pigmentovej disperzie, neboli stanovené.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Roclanda
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku
u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Systémová expozícia netarsudilu a jeho aktívnemu metabolitu AR-13503 sa hodnotila u 18 zdravých
účastníkov po topickom očnom podávaní netarsudilu raz denne v dávke 200 mikrogramov/ml (jedna kvapka do obidvoch očí podávaná ráno) počas 8 dní. Po podaní dávky v 1. deň a 8. deň neboli plazmatické koncentrácie netarsudilu kvantifikovateľné (nižší limit kvantifikácie (LLOQ)
0,100 ng/ml). Len u jedného účastníka sa pozorovala jedna plazmatická koncentrácia 0,11 ng/ml aktívneho metabolitu na 8. deň 8 hodín po podaní dávky.

Latanoprost (s molekulárnou hmotnosťou 432,58) je proliečivo izopropylesteru, ktoré je ako také neaktívne, ale po hydrolýze na kyselinu latanoprostu se stane biologicky aktívnym. Proliečivo je dobre absorbované rohovkou a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku, je hydrolyzované počas priechodu rohovkou. Štúdie u ľudí naznačujú, že vrcholová koncentrácia v komorovom moku sa dosiahne približne 2 hodiny po topickom podaní. Po topickom podaní opiciam sa latanoprost distribuoval primárne v prednom segmente, v spojovkách a v blízkosti očných viečok. Iba minimálne množstvo latanoprostu dosiahne zadný segment.

Biotransformácia

Po topickom očnom podaní sa netarsudil metabolizuje esterázami v oku na aktívny metabolit
AR-13503.

V oku prakticky neprebieha metabolizmus kyseliny latanoprostu. Hlavný metabolizmus sa odohráva v pečeni. U človeka je polčas v plazme 17 minút. V štúdiách na zvieratách nevykazovali hlavné metabolity, 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor žiadnu alebo vykazovali iba slabú biologickú aktivitu
a vylučujú sa primárne do moču.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Netarsudil

Predklinické údaje s netarsudilom získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti,
toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a toxicity vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Intravenózne podávanie netarsudilu gravidným potkanom a králikom počas organogenézy neviedlo
k nežiaducim embryofetálnym účinkom pri klinicky relevantných systémových expozíciách.
U gravidných potkanov dávka 0,1 mg/kg/deň nepreukázala žiadne nežiaduce maternálne alebo embryofetálne účinky, zatiaľ čo pri dávkach 0,3 mg/kg/deň a vyšších sa pozorovala zvýšená postimplantačná strata a znížená životaschopnosť plodu. U gravidných králikov dávka 3 mg/kg/deň nepreukázala žiadne nežiaduce maternálne alebo embryofetálne účinky, zatiaľ čo pri dávkach
5 mg/kg/deň sa pozorovala zvýšená postimplantačná strata a znížená telesná hmotnosť plodu.

Dlhodobé štúdie na zvieratách na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu netarsudilu sa neuskutočnili.

Netarsudil nebol mutagénny v teste mutácií u baktérií, v teste myšieho lymfómu ani v teste mikrojadier u potkanov.

V modifikovanom in vitro teste 3T3 NRU-PT, v ktorom sa vlnová dĺžka predĺžila tak, aby zahŕňala UVB svetlo, sa zistilo, že netarsudil a jeho aktívny metabolit AR-13503 majú možný fototoxický potenciál.

Latanoprost

U niekoľkých druhov zvierat sa skúmala očná a systémová toxicita latanoprostu. Všeobecne je
latanoprost dobre tolerovaný a hranica bezpečnosti je pri klinickej dávke do oka oproti systémovej toxicite najmenej 1 000-násobná. Preukázalo sa, že vysoké dávky latanoprostu, približne 100-krát vyššie než klinická dávka/kg telesnej hmotnosti, podané intravenózne opiciam bez anestézie, zvýšili rýchlosť dýchania, čo pravdepodobne naznačuje krátkodobú bronchokonstrikciu. V štúdiách na zvieratách sa nezistilo, že by latanoprost zvyšoval citlivosť.

U králikov alebo opíc neboli pri podaní dávok do 100 mikrogramov/oko/deň zistené žiadne toxické účinky na oči (klinická dávka je približne 1,5 mikrogramov/oko/deň). U opíc sa však zistilo, že latanoprost spôsoboval vyššiu pigmentáciu dúhovky. Mechanizmom zvýšenej pigmentácie sa zdá byť stimulácia tvorby melanínu v melanocytoch dúhovky bez pozorovania akýchkoľvek proliferačných zmien. Zmena farby dúhovky môže byť trvalá.

V štúdiách zameraných na chronickú toxicitu očí sa nepreukázalo, že by aplikácia latanoprostu v dávke 6 mikrogramov/oko/deň spôsobovala zväčšenie palpebrálnej štrbiny. Tento účinok je reverzibilný a dochádza k nemu pri podaní dávok nad hranicou klinickej dávky. Tento účinok sa u ľudí nepozoroval.

Pri testoch reverznej mutácie s použitím baktérií, génovej mutácie lymfómu u myší a pri mikronukleárnych testoch na myšiach bol latanoprost negatívny. Na ľudských lymfocytoch sa in vitro pozorovali chromozomálne aberácie. Podobné účinky boli zaznamenané u prirodzene sa vyskytujúceho prostaglandínu F2α, čo naznačuje, že ide o skupinový efekt.

Dodatočné štúdie mutagenity na neplánovanú syntézu DNA in vitro/in vivo u potkanov boli negatívne a výsledky naznačujú, že latanoprost nemá mutagénny potenciál. Štúdie karcinogenity boli u myší
a potkanov negatívne.

V štúdiách na zvieratách sa nezistilo, že by mal latanoprost nejaký vplyv na plodnosť samcov alebo samíc. V štúdiách embryotoxicity na potkanoch sa pri podávaní intravenóznych dávok latanoprostu (5,
50 a 250 mikrogramov/kg/deň) nepozorovala žiadna embryotoxicita. Avšak, u králikov mal latanoprost pri dávkach 5 mikrogramov/kg/deň a vyšších embryoletálne účinky.

Dávka 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-krát vyššia než klinická dávka) spôsobila značnú embryofetálnu toxicitu charakterizovanú zvýšenou mierou neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Nebol zistený žiadny teratogénny potenciál.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

benzalkóniumchlorid manitol
kyselina boritá
hydroxid sodný (na úpravu pH), voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Otvorená fľaša: 4 týždne po prvom otvorení fľaše. Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek Roclanda sa dodáva v priehľadných fľašiach z polyetylénu s nízkou hustotou (2,5 ml náplň
v 4 ml nádobke) s nepriehľadnou bielou špičkou z polyetylénu s nízkou hustotou a s nepriehľadným bielym polypropylénovým skrutkovacím uzáverom a poistným tesnením.

Škatuľka obsahujúca 1 fľašu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aerie Pharmaceuticals Ireland, Limited
Athlone Business and Technology Park, Dublin Road, Garrycastle, Athlone, Co Westmeath, N37 DW40, Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1502/001

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.