RIVAROXABAN MYLAN 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x2,5 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Tabuľku 4 a Obrázok 1). Významne sa znížil aj prvý sekundárny koncový ukazovateľ (úmrtie zo všetkých príčin, MI alebo cievna mozgová príhoda). Ďalšia retrospektívna analýza ukázala nominálne významný pokles výskytu stentu trombózy v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 4). Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (non-coronary artery bypass graft (CABG) TIMI príhody so závažným krvácaním) bola vyššia u pacientov liečených rivaroxabanom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri Tabuľku 6). Miera výskytu však bola vyvážená medzi rivaroxabanom a placebom v prípadoch jednotlivých fatálnych príhod krvácania, hypotenzie vyžadujúcej liečbu intravenóznymi inotropnými látkami a chirurgickej intervencie pri prebiehajúcom krvácaní.
V Tabuľke 5 sú uvedené výsledky účinnosti u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Výsledky bezpečnosti v tejto podskupine pacientov podstupujúcich PCI boli porovnateľné s celkovými výsledkami bezpečnosti.
Pacienti so zvýšenými biomarkermi (troponín alebo CK-MB) a bez prekonanej mozgovej príhody/TIA
predstavovali 80 % sledovanej populácie. Výsledky u tejto populácie sú tiež v súlade s celkovými výsledkami účinnosti a bezpečnosti.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym ACS a)
Dávka pri liečbe	rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=5 114 n (%) Hazard Ratio (HR) (95% CI) p-hodnota b)	placebo N=5 113 n (%)
Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda	313 (6,1 %) 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*	376 (7,4 %)
Smrť zo všetkých príčin, IM alebo cievna mozgová príhoda	320 (6,3 %) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*	386 (7,5 %)
Kardiovaskulárna smrť	94 (1,8 %) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**	143 (2,8 %)
Smrť zo všetkých príčin	103 (2,0 %) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**	153 (3,0 %)
Infarkt myokardu (IM)	205 (4,0 %) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270	229 (4,5 %)
Cievna mozgová príhoda	46 (0,9 %) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562	41 (0,8 %)
Trombóza stentu	61 (1,2 %) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**	87 (1,7 %)

a) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby
trombózy stentu)
b) vs placebo; Log-Rank p-hodnota
* štatisticky superior (lepšie)
** nominálne významné

T abuľka 5: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III u pacientov podstupujúcich PCI

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym ACS podstupujúci PCI a)
D ávka pri liečbe	rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=3 114 n (%) H R (95% CI) p-hodnota b)	placebo N= 3 096 n (%)
Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda	153 (4,9 %) 0.94 (0,75; 1,17) p = 0,572	165 (5,3 %)
Kardiovaskulárna smrť	24 (0,8 %) 0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**	45 (1,5 %)
Smrť zo všetkých príčin	31 (1,0 %) 0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053	49 (1,6 %)
Infarkt myokardu (IM)	115 (3,7 %) 1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829	113 (3,6 %)
Cievna mozgová príhoda	27 (0,9 %) 1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360	21 (0,7 %)
Trombóza stentu	47 (1,5 %) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**	71 (2,3 %)

a) analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby
trombózy stentu
b) vs placebo; Log-Rank p-hodnota
** nominálne významné

Tabuľka 6: Výsledky bezpečnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III

Sledovaná populácia	Pacienti s nedávnym ACS a)
Dávka pri liečbe	rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne, N=5 115 n (%) HR (95% CI) p-hodnota b)	placebo N=5 125 n (%)
Non-CABG TIMI závažné krvácavé príhody	65 (1,3 %) 3,46 (2,08, 5,77) p = <0,001*	19 (0,4 %)
Fatálne krvácavé príhody	6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450	9 (0,2 %)
Symptomatická intrakraniálna hemorágia	14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037	5 (0,1 %)
Hypotenzia vyžadujúca liečbu intravenóznymi inotropnými látkami	3 (0,1 %)	3 (0,1 %)
Chirurgická intervencia počas krvácania	7 (0,1 %)	9 (0,2 %)
Transfúzia 4 alebo viacerých jednotiek krvi v priebehu 48 hodín	19 (0,4 %)	6.(0,1 %)

a) populácia pre hodnotenie bezpečnosti, na liečbe
b) vs placebo; Log-Rank p-hodnota
** štatisticky významné

O brázok 1: Čas do prvého výskytu primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda)



15

XARELTO 2.5 mg twice daily

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne
14 Placebo

13

%) ( e t a R t n e v E e v i t a l u m u C

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

Hazard Ratio: 0.84 95% CI: (0.72, 0.97 P-value=0.020*

2 Pomer rizík: 0,84
1 p-hodnota = 0,020* )

0
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

R e l a t i v e  Days  from  the  Randomization

No. of Patients at Risk XARELTO 5114 Placebo 5113

Počet pacientov v riziku

Relatívne dni od randomizácie

Rivaroxaban	5114	4431	3943	3199	2609	2005	1425	878	415	89
		4437	3974	3253	2664	2059	1460	878	421	87
Placebo	5113

C AD/PAD
V štúdii COMPASS fázy III (27 395 pacientov, 78,0 % mužov, 22,0 % žien) sa u pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD vo vysokom riziku ischemických príhod preukázala účinnosť a bezpečnosť rivaroxabanu v prevencii kompozitu KV úmrtí, IM a cievnych mozgových príhod. Pacienti boli sledovaní počas mediánu 23 mesiacov a maximálne 3,9 roka.

Pacienti bez kontinuálnej potreby liečby inhibítorom protónovej pumpy boli randomizovaní na podávanie pantoprazolu alebo placeba. Všetci pacienti boli následne randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denne/ASA 100 mg jedenkrát denne, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denne alebo samotnej ASA 100 mg jedenkrát denne, a na podávanie zodpovedajúceho placeba.

Pacienti s CAD mali CAD postihujúce viacero ciev a/alebo už prekonali IM. U pacientov vo veku
<65 rokov sa vyžadovala prítomnosť aterosklerózy zahŕňajúcej aspoň dve cievne riečiská alebo najmenej
dva dodatočné kardiovaskulárne rizikové faktory.

Pacienti s PAD v minulosti absolvovali výkony, ako napríklad bypass alebo perkutánnu transluminálnu angioplastiku alebo amputáciu končatiny alebo chodidla pri arteriálnom vaskulárnom ochorení alebo trpeli intermitentnou klaudikáciou s pomerom medzi krvným tlakom nameraným na členku a na paži <0,90 a/alebo významnou stenózou periférnej artérie, alebo predchádzajúcou revaskularizáciou krčnej tepny alebo asymptomatickou stenózou krčnej tepny ≥50 %.

Vylučovacie kritériá zahŕňali potrebu duálnej antiagregačnej liečby alebo inej antiagregačnej liečby okrem ASA alebo perorálnej antikoagulačnej liečby a pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo srdcového zlyhania s ejekčnou frakciou <30 % alebo triedy III alebo IV podľa klasifikácie Newyorskej srdcovej asociácie (New York Heart Association) alebo s akoukoľvek ischemickou, nelakunárnou cievnou mozgovou príhodou v priebehu 1 mesiaca alebo s hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne bol superiórny voči ASA
100 mg pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa KV úmrtia, IM a cievnej mozgovej príhody
(pozri Tabuľku 7 a Obrázok 2).

U pacientov liečených rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne došlo k významnému nárastu primárneho ukazovateľa bezpečnosti (príhody závažného krvácania podľa upravených kritérií ISTH), v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala ASA 100 mg (pozri Tabuľku 8).

Pre primárny ukazovateľ účinnosti bol pozorovaný prínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denne a ASA
100 mg jedenkrát denne v porovnaní s ASA 100 mg jedenkrát denne s HR 0,89 (95% CI 0,7 – 1,1)
u pacientov vo veku ≥75 rokov (incidencia 6,3 % oproti 7,0 %) a HR=0,70 (95% CI 0,6 – 0,8) u pacientov vo veku <75 rokov (3,6 % oproti 5,0 %). Pri závažnom krvácaní podľa upravených kritérií ISTH bolo pozorované zvýšenie rizika HR=2,12 (95% CI 1,5 – 3,0) u pacientov vo veku ≥75 rokov (5,2 % oproti
2,5 %) a HR=1,53 (95% CI 1,2 – 1,9) u pacientov vo veku <75 rokov (2,6 % oproti 1,7 %).

Pridanie pantoprazolu 40 mg jedenkrát denne k antitrombotickej liečbe v štúdii pacientom bez klinickej potreby inhibítora protónovej pumpy nepreukázalo žiadnu výhodu v prevencii príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu (t. j. kompozitu krvácaní, vredov, obštrukcií alebo perforácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu); incidencia príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu bola
0,39/100 pacientorokov v skupine s pantoprazolom 40 mg jedenkrát denne a 0,44/100 pacientorokov
v skupine s placebom jedenkrát denne.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie COMPASS fázy III

Skúmaná populácia	Pacienti s CAD/PAD a)
Dávka pri liečbe	Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=9 152		ASA 100 mg jedenkrát denne N=9 126
	Pacienti s príhodami	KM %	Pacienti s príhodami	KM %	HR (95% CI)	p-hodnota b)
Cievna mozgová príhoda, IM alebo KV úmrtie	379 (4,1 %)	5,20 %	496 (5,4 %)	7,17 %	0,76 (0,66; 0,86)	p = 0,00004*
- cievna mozgová príhoda	83 (0,9 %)	1,17 %	142 (1,6 %)	2,23 %	0,58 (0,44; 0,76)	p = 0,00006
- MI	178 (1,9 %)	2,46 %	205 (2,2 %)	2,94 %	0,86 (0,70; 1,05)	p = 0,14458
- KV úmrtie	160 (1,7 %)	2,19 %	203 (2,2 %)	2,88 %	0,78 (0,64; 0,96)	p = 0,02053
Celková mortalita	313 (3,4 %)	4,50 %	378 (4,1 %)	5,57 %	0,82 (0,71; 0,96)
Akútna končatinová ischémia	22 (0,2 %)	0,27 %	40 (0,4 %)	0,60 %	0,55 (0,32; 0,92)

a) súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy
b) oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu
* Zníženie primárneho ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne.
CI: interval spoľahlivosti; KM %: Kaplanov-Meierov odhad kumulatívneho rizika výskytu
vypočítaného po 900 dňoch; KV: kardiovaskulárne; IM: infarkt myokardu

T abuľka 8: Výsledky bezpečnosti zo štúdie COMPASS fázy III

Skúmaná populácia	Pacienti s CAD/PAD a)
D ávka pri liečbe	rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N= 9 152 n (kum. riziko %)	A SA 100 mg jedenkrát denne N= 9 126 n (kum. riziko %)	Pomer rizík ( 95 % CI) p-hodnota b)
Závažné krvácanie podľa upravených kritérií ISTH	288 (3,9 %)	170 (2,5 %)	1,70 (1,40; 2,05) p < 0,00001
- Fatálne krvácavé príhody	15 (0,2 %)	10 (0,2 %)	1,49 (0,67; 3,33) p = 0,32164
- Symptomatické krvácanie v kritickom orgáne (nefatálne)	63 (0,9 %)	49 (0,7 %)	1,28 (0,88; 1,86) p = 0,19679
- Krvácanie do operačnej rany vyžadujúce reoperáciu (nefatálne, nie v kritickom orgáne)	10 (0,1 %)	8 (0,1 %)	1,24 (0,49; 3,14) p = 0,65119
- Krvácanie vedúce k hospitalizácii (nefatálne, nie v kritickom orgáne, nevyžadujúce reoperáciu	208 (2,9 %)	109 (1,6 %)	1,91 (1,51; 2,41) p < 0,00001
- s hospitalizáciou cez noc	172 (2,3 %)	90 (1,3 %)	1,91 (1,48; 2,46) p < 0,00001
- bez hospitalizácie cez noc	36 (0,5 %)	21 (0,3 %)	1,70 (0,99; 2,92) p = 0,04983
Závažné gastrointestinálne krvácanie	140 (2,0 %)	65 (1,1 %)	2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001
Závažné intrakraniálne krvácanie	28 (0,4 %)	24 (0,3 %)	1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

a) súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy
b) oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu
CI: interval spoľahlivosti; kum. riziko: kumulatívne riziko výskytu (Kaplanov-Meierov odhad) po
30 mesiacoch; ISTH: Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis);

O brázok 2: Čas do prvého výskytu primárne i ti ( i í
K V úmrtie) v štúdii COMPASS


Rivaroxaban 2,5
ASA 100 mg jede


Kaplanove-Meierove odhady (%) po 30 mesiacoch:
Rivaroxaban 2,5mg dvakrát denne + ASA 100 mg jedenkrát denne: 5,2 (4,7 - 5,8)

P orovnanie

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne+
ASA 100 mg jedenkrát denne oproti ASA 100 mg jedenkrát denne

P omer rizík (95% CI)

0, 76 (0,66 - 0,86)

Rivaroxaban 2,5 mg

P očet jedincov v riziku Dni od randomizácie

ho ukazovateľa úč nnos c evna mozgová pr hoda, IM, m g dvakrát denne+ASA 100 mg jedenkrát denne nkrát denne P orovnanie

d vakrát denne +ASA 100 mg jedenkrát denne
ASA 100 mg jedenkrát denne


CI: interval spoľahlivosti.

Pacientiponedávnejrevaskularizačnejprocedúredolnejkončatinyz  dôvodu symptomatického PAD
V pivotnom, dvojito zaslepenom skúšaní fázy III VOYAGER PAD, bolo 6 564 pacientov po nedávnej úspešnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné procedúry) z dôvodu symptomatického PAD náhodne priradených v pomere 1:1 do jednej
z dvoch skupín antitrombotickej liečby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg
jedenkrát denne alebo ASA 100 mg jedenkrát denne. Pacienti mohli dodatočne dostávať štandardnú dávku
klopidogrelu jedenkrát denne po dobu až 6 mesiacov. Cieľom štúdie bolo preukázanie účinnosti
a bezpečnosti rivaroxabanu s ASA v prevencii infarktu myokardu, ischemických cievnych mozgových príhod, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie alebo veľkej amputácie s vaskulárnou etiológiou
u pacientov po nedávnych úspešných revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD. Zaradení boli pacienti vo veku ≥50 rokov s dokumentovaným stredne ťažkým až
ťažkým symptomatickým aterosklerotickým PAD dolnej končatiny so všetkými nasledujúcimi dôkazmi:
klinické (t. j. funkčné obmedzenia), anatomické (t. j. dôkaz zobrazením PAD od distálnej po vonkajšiu bedrovú artériu) a hemodynamické (členkovo-ramenný index [Ankle-Brachial-Index, ABI] ≤0,80 alebo prstovo-ramenný index [Toe-Brachial-Index, TBI] ≤0,60 u pacientov bez revaskularizácie končatiny
v anamnéze alebo ABI ≤ 0,85 alebo TBI ≤ 0,65 u pacientov s revaskularizáciou končatiny v anamnéze).
Pacienti, ktorí potrebovali duálnu antiagregačnú liečbu po dobu > 6 mesiacov alebo akúkoľvek dodatočnú antiagregačnú liečbu inú ako ASA a klopidogrel alebo perorálnu antiagregačnú liečbu, ako aj pacienti
s intrakraniálnym krvácaním, cievnou mozgovou príhodou alebo TIA v anamnéze alebo pacienti
s eGFR < 15 ml/min boli vylúčení.
Priemerná doba sledovania bola 24 mesiacov a maximálna doba sledovania bola 4,1 roka. Priemerný vek zaradených pacientov bol 67 rokov a 17 % populácie pacientov bolo vo veku > 75 rokov. Medián času od indexu revaskularizačnej procedúry do začiatku študijnej liečby bol 5 dní v celkovej populácii (6 dní po chirurgickej a 4 dni po endovaskulárnej revaskularizácii zahŕňajúcej hybridné procedúry). Celkom 53,0 % pacientov dostávalo krátkodobú základnú liečbu klopidogrelom s mediánom trvania 31 dní. Podľa študijného protokolu sa mohla študijná liečba začať hneď, ako to bolo možné, nie však neskôr ako 10 dní po úspešnej, kvalifikujúcej revaskularizačnej procedúre, a akonáhle bola zabezpečená hemostáza.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne preukázal superioritu v porovnaní so samotnou ASA pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie a veľkej amputácie
s vaskulárnou etiológiou (pozri Tabuľku 9). Primárny ukazovateľ bezpečnosti TIMI udalostí závažného
krvácania bol zvýšený u pacientov liečených rivaroxabanom a ASA, bez zvýšenia výskytu fatálneho alebo intrakraniálneho krvácania (pozri Tabuľku 10).
Sekundárne ukazovatele bezpečnosti sa testovali vo vopred špecifikovanom, hierarchickom poradí (pozri
Tabuľku 9).

T abuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III

Skúmaná populácia	Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD a)
D ávka pri liečbe	R i varoxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N= 3 286 n (kum. riziko %) c)	A SA 100 mg j edenkrát denne N= 3 278 n (kum. riziko %) c)	Pomer rizík ( 95 % CI) d)
Primárny ukazovateľ účinnosti b)	508 (15,5 %)	584 (17,8 %)	0,85 (0,76; 0,96) p=0,0043 e ) *
- IM	131 (4,0 %)	148 (4,5 %)	0,88 (0,70; 1,12)
- Ischemická cievna mozgová príhoda	71 (2,2 %)	82 (2,5 %)	0,87 (0,63; 1,19)
- KV úmrtie	199 (6,1 %)	174 (5,3 %)	1,14 (0,93; 1,40)
- Akútna končatinová ischémia f)	155 (4,7 %)	227 (6,9 %)	0,67 (0,55; 0,82)
- Veľká amputácia vaskulárnej etiológie	103 (3,1 %)	115 (3,5 %)	0,89 (0,68; 1,16)
Sekundárny ukazovateľ účinnosti
Neplánovaný index revaskularizácie končatiny pre rekurentnú končatinovú ischémiu	584 (17,8 %)	655 (20,0 %)	0,88 (0,79; 0,99) p=0,0140 e)*
Hospitalizácia pre koronárnu alebo periférnu príčinu (niektorá z dolných končatín) trombotickej charakteristiky	262 (8,0 %)	356 (10,9 %)	0,72 (0,62; 0,85) p<0,0001 e)*
Celková mortalita	321 (9,8 %)	297 (9,1 %)	1,08 (0,92; 1,27)
Príhody VTE	25 (0,8 %)	41 (1,3 %)	0,61 (0,37; 1,00)

a) Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy; posudzované ICAC.
b) Kompozit z IM, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia (KV úmrtie a neznáma príčina úmrtia), akútnej kočatinovej ischémie a veľkej amputácie vaskulárnej etiológie.
c) V analýze sa zohľadnil len prvý výskyt príhody ukazovateľa v rámci rozsahu údajov u osoby.
d) HR (95 % CI) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu
procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom.
e) Jednostranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia
klopidogrelu s liečbou ako faktorom.
f) Akútna končatinová ischémia je definovaná ako náhle, významné zhoršenie prekrvenia končatiny, buď s novým deficitom pulzu alebo vyžadujúce liečebný zákrok (t. j. trombolýza alebo trombektómia alebo urgentná revaskularizácia), ktoré vedie k hospitalizácii.
* Zníženie ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne.
ALI: akútna končatinová ischémia, bid: dvakrát dene, od: raz denne, CI: interval spoľahlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulárne; ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania (Independent
Clinical Adjudication Committee).

T abuľka 10: Výsledky bezpečnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III

Skúmaná populácia	Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD a)
D ávka pri liečbe	R i varoxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N= 3 256 n (kum. riziko %) b)	A SA 100 mg jedenkrát denne N= 3 248 n (kum. riziko %) b)	Pomer rizík ( 95 % CI) c) p-hodnota d)
TIMI závažné krvácanie (CABG / non-CABG)	62 (1,9 %)	44 (1,4%)	1,43 (0,97; 2,10) p=0,0695
- Fatálne krvácanie	6 (0,2 %)	6 (0,2 %)	1,02 (0,33; 3,15)
- Intrakraniálne krvácanie	13 (0,4%)	17 (0,5 %)	0,78 (0,38; 1,61)
- Zjavné krvácanie spojené s poklesom Hb ≥5 g/dl / Hct ≥15 %	46 (1,4 %)	24 (0,7 %)	1,94 (1,18; 3,17)
ISTH závažné krvácanie	140 (4,3 %)	100 (3,1 %)	1,42 (1,10; 1,84) p=0,0068
- Fatálne krvácanie	6 (0,2 %)	8 (0,2 %)	0,76 (0,26; 2,19)
- Nefatálne krvácanie do kritického orgánu	29 (0,9 %)	26 (0,8 %)	1,14 (0,67; 1,93)
ISTH klinicky významné nezávažné krvácanie	246 (7,6 %)	139 (4,3 %)	1,81 (1,47; 2,23)

a) Súbor analýzy bezpečnosti (všetky randomizované osoby s najmenej jednou dávkou skúmaného lieku), ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania.
b) n = počet subjektov s príhodou, N=počet subjektov s rizikom, %=100 * n/N, n/100p-roky=pomer počtu
osôb s príhodami/kumulatívny čas rizika.
c) HR (95 % CI) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu
procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom.
d) Obojstranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia
klopidogrelu s liečbou ako faktorom.

CAD so srdcovým zlyhávaním
Štúdia COMMANDER HF zahŕňala 5 022 pacientov so srdcovým zlyhávaním a signifikantným ochorením koronárnych artérií (CAD) nasledovaným hospitalizáciou pre dekompenzované srdcové zlyhávanie (HF), ktorí boli náhodne zaradení do jedného z dvoch liečebných ramien: s rivaroxabanom
2,5 mg dvakrát denne (n=2 507) alebo placebom (n=2 515). Celkový medián trvania liečby v štúdii bol
504 dní.
Pacienti museli mať symptomatické srdcové zlyhávanie najmenej 3 mesiace a ejekčnú frakciu ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40 % v priebehu jedného roku pred zaradením. Medián ejekčnej frakcie bol na začiatku 34 % (IQR: 28 % – 38 %) a 53 % subjektov bolo podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) triedy III alebo IV.
Primárna analýza účinnosti (t.j. kompozitného ukazovateľa úmrtnosti zo všetkých príčin, IM (infarkt myokardu) alebo CMP (cievna mozgová príhoda) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi skupinou s rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a skupinou s placebom s HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U všetkých príčin úmrtnosti nebol žiadny rozdiel medzi rivaroxabanom a placebom v počte príhod (výskyt príhod na 100 pacientorokov; 11,41 oproti 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 až 1,10; p=0,743). Výskyt príhod v prípade IM na 100 pacientorokov (rivaroxaban oproti placebo) bola 2,08 oproti
2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 až 1,08; p=0,165) a pre CMP bol výskyt príhod na 100 pacientorokov 1,08 oproti 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 až 0,95; p=0,023). Základný ukazovateľ bezpečnosti (t. j. združené fatálne krvácanie alebo krvácania do kritického priestoru s potenciálom trvalého zdravotného postihnutia) sa vyskytlo u 18 (0,7 %) pacientov v skupine s liečbou rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a u
23 (0,9 %) pacientov v skupine s placebom (HR=0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Došlo k štatisticky

významnému zvýšeniu závažného ISTH krvácania v skupine s rivaroxabanom v porovnaní s placebom
(výskyt príhod na 100 pacientorokov: 2,04 oproti 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 až 2,39; p=0,003).
U pacientov s miernym a stredne ťažkým srdcovým zlyhávaním bol liečebný účinok pre podskupinu štúdie
COMPASS podobný ako v prípade celej populácie v štúdii (pozri časť CAD/PAD).

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným
záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou
v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu
tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná doba sledovania bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg
(15 mg u pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) <50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR
2,0 – 3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu
rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov
randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo
u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdie s rivaroxabanom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v prevencii tromboembolických príhod (pre
informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 – 4 hodiny po
užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a
10 mg tablety je vysoká (80 – 100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenia. Pri dávke 2,5 mg a 10 mg
užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg sa môže užívať s
jedlom alebo bez jedla.
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie pri stave nalačno ako pri stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou
(CV %) v rozmedzí od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvoľňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako
rozdrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne
výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Biotransformácia a eliminácia

Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať
ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny.
Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a s terminálnymi polčasmi 11 až
13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského
a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového
a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo
Číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ A)
vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo viedlo
k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban Mylan je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou
a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým typom B a
C (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením
renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s
klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov užívajúcich 2,5 mg rivaroxabanu na prevenciu aterotrombotických príhod, u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, v čase 2 – 4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba
maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer
koncentrácií (90 % interval predikcie) 47 (13 – 123), respektíve 9,2 (4,4 – 18) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu
a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) sa skúmal po podaní
širokého spektra dávok (5 – 30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikáciách ACS a CAD/PAD
stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Štúdie na zvieratách ukázali
reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryofetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé bodky na pečeni)
a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnej a postnatálnej štúdii
u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
hypromelóza laurylsíran sodný
žltý oxid železitý (E172)
stearát horečnatý

Filmový obal tablety:
poly(vinylalkohol)

makrogol 3350
mastenec
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Fľaša po otvorení: 180 dní.

Rozdrvené tablety
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a v jablčnom pyré po dobu až 2 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky s obsahom 10, 28, 56, 60, 100 alebo 196 filmom obalených tabliet v blistroch z PVC/PVDC/ALU
fólie alebo škatuľky s obsahom 28 ´ 1, 30 ´1, 56 ´ 1, 60 ´ 1 alebo 90 ´ 1 filmom obalených tabliet v perforovaných jednodávkových blistroch.

Biele HDPE fľaštičky s bielym nepriehľadným PP uzáverom so závitom a s hliníkovou tesniacou zátkou
pre prvé použitie obsahujúce 98, 100 alebo 196 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Drvenie tabliet
Tablety Rivaroxaban Mylan sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku. Následne sa
má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta uvoľňovania liečiva, treba sa
vyhnúť podaniu rivaroxabanu distálne do žalúdka, čo môže viesť k zníženej absorpcii a tým zníženej
expozícii liečivu. Po podaní rozdrvených 2,5 mg tabliet nie je potrebné okamžité enterálne podanie stravy.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1588/001-014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Mylan 10 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg rivaroxabanu. Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 19,24 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Ružová až tehlovo červená, filmom obalená, okrúhla obojstranne vypuklá tableta so skosenou hranou
(priemer 5,4 mm) na jednej strane označená „RX“ a na druhej strane „2“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí absolvovali elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE
u dospelých (pozri časť 4.4 pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie
bedrového alebo kolenného kĺbu
Odporúčaná dávka je 10 mg rivaroxabanu, ktorá sa užíva perorálne jedenkrát denne. Začiatočná dávka sa má užiť 6 až 10 hodín po chirurgickom výkone za predpokladu, že sa potvrdila hemostáza.

Dĺžka liečby závisí od individuálneho rizika VTE u pacienta, ktoré je dané typom ortopedického chirurgického výkonu.
• Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na bedrovom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby
5 týždňov.
• Pre pacientov, ktorí absolvovali veľký chirurgický výkon na kolennom kĺbe, sa odporúča dĺžka liečby
2 týždne.

Ak dôjde ku vynechaniu dávky, pacient má pokračovať s pravidelnou dávkou Rivaroxabanu Mylan, ktorá
je odporúčaná ako ďalšia v pôvodne naplánovanom čase.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou
s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou
DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii s Rivaroxabanom Mylan 10 mg jedenkrát
denne, sa má zvážiť podávanie Rivaroxabanu Mylan 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové balenie
Rivaroxabanu Mylan na úvodnú liečbu DVT/PE (pozri časť 6.5).

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1. – 21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg Rivaroxabanu Mylan denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka, pacient má užiť Rivaroxaban Mylan okamžite a potom pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne ako predtým. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na Rivaroxaban Mylan
U pacientov, ktorí užívajú liek na DVT, PE a na prevenciu rekurencie, sa má liečba VKA ukončiť a liečba
rivaroxabanom sa má začať, keď je INR ≤2,5.

U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na Rivaroxaban Mylan, sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití Rivaroxabanu Mylan nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity Rivaroxabanu Mylan, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri časť 4.5).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia z liečby Rivaroxaban Mylan na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná
antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že Rivaroxaban Mylan môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby Rivaroxabanom Mylan na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú Rivaroxaban Mylan aj VKA sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po
predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou Rivaroxaban Mylan. Po vysadení Rivaroxabanu
Mylan sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na Rivaroxaban Mylan
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho
antikoagulancia a začnite liečbu Rivaroxabanom Mylan 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka
Rivaroxabanu Mylan.

Osobitné skupiny pacientov
 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu. U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov
s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

- Na prevenciu VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
30 – 49 ml/min) potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
- Na liečbu DVT, liečbu PE a prevenciu rekurencie DVT a PE nie je u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky (pozri časť 5.2).
- U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek: pacienti sa majú liečiť dávkou 15 mg dvakrát denne
počas prvých 3 týždňov. Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť
zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie dávky 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

 Porucha  f unkc ie peče ne
Rivaroxaban Mylan je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B
a C (pozri časti 4.3 a 5.2).

 St arší  pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

 Tel esná hmot nosť
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tabliet Rivaroxaban Mylan 10 mg u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K
dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa tablety Rivaroxaban Mylan 10 mg neodporúča používať u detí do
18 rokov.

Spôsob podávania
Rivaroxaban Mylan je na perorálne použitie.
Tablety možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).

D rvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môžu tablety Rivaroxaban Mylan tesne pred
perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré.
Rozdrvené tablety Rivaroxaban Mylan sa môžu taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Mylan treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu Rivaroxabanom Mylan treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8). U pacientov, ktorým je na prevenciu VTE po elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu podávaný Rivaroxaban Mylan, to možno vykonať pravidelným lekárskym vyšetrením pacientov, dôkladným sledovaním drenáže chirurgickej rany a periodickým meraním hemoglobínu. Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu možno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou.

Interakcie s inými liekmi
Použitie Rivaroxabanu Mylan sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť
ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je nutná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu
a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú:
• vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
• nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
• iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux),
• vaskulárna retinopatia,
• bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s rakovinou
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabanom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s malígnymi novotvarmi, s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabanu
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s protetickýmichlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR). U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov Rivaroxaban Mylan poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Rivaroxabanom Mylan neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je rivaroxaban, sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Chirurgický výkon prifraktúrebedrovéhokĺbu

Rivaroxaban sa v intervenčných klinických štúdiách na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon pri fraktúre bedrového kĺbu, neskúmal.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorýchsavyžadujetrombolýzaalebopľúcna
embolektómia
Rivaroxaban Mylan sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu
embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan sa v týchto klinických situáciách
nestanovili.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií, je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky (pozri časť 5.2).
Predtým, ako sa po poslednom podaní rivaroxabanu odstráni epidurálny katéter, musí uplynúť najmenej
18 hodín. Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.

Odporúčanédávkovaniepreda  po invazívnych a chirurgických zákrokoch okrem elektívnehochirurgického výkonu na nahradeniebedrovéhoalebokolennéhokĺbu
Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Mylan 10 mg sa má vysadiť, ak je to možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu.
Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Rivaroxabanom Mylan za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Staršípacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožnéreakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné
reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento
liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

I nhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie Rivaroxabanu Mylan neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako
sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú
silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa
predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol k
1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka
10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika
krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné
predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné
farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo
významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-
selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a inhibítormi
agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban
(20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastín) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu
aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania liečby,
môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a Heptest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby,
možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu),
pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom. Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50 %
zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.
Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, Heptest) sú ovplyvnené tak, ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je Rivaroxaban Mylan kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban Mylan je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu. V štúdii
fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban Mylan má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri Tabuľku 1).

Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 412 pediatrických pacientov v dvoch
štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabanu.

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách
fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1 – 21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg	21 mesiacov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	329	Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, ako sa pozoruje u dospelých liečených na DVT s 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne	12 mesiacov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg, resp., v hornej časti dávkovacieho rozmedzia kyseliny acetylsalicylovej alebo kyseliny acetylsalicylovej spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s kyselinou acetylsalicylovou alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov
	3 256**	5 mg spolu s kyselinou acetylsalicylovou	42 mesiacov

* Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu
** Zo štúdie VOYAGER PAD

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie) (Tabuľka 2). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom v rámci
všetkých ukončených štúdií fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Akékoľvek krvácanie	Anémia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	39,5 % pacientov	4,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 na 100 pacientorokov	2,5 na 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 na 100 pacientorokov	1,4 na 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 na 100 pacientorokov	0,15 na 100 pacientorokov**
	8,38 na 100 pacientorokov#	0,74 na 100 pacientorokov*** #

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky
krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho
prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.
***  Aplikoval sa selektívny prístup zhromažďovania nežiaducich udalostí.
# Zo štúdie VOYAGER PAD.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri Rivaroxabane Mylan u dospelých a pediatrických pacientov
sú zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: z dostupných údajov.

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých pacientov v štúdiách
fázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III
u pediatrických pacientov

Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)	Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
	Alergická reakcia, Alergická dermatitída, Angioedém a alergický edém		Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku
Poruchy nervového systému
Závrat, bolesť hlavy	Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, Synkopa
Poruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Tachykardia
Poruchy ciev
Hypotenzia, Hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, Hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Krvácanie z ďasien, Krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania z konečníka), Bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, Dyspepsia, Nauzea, ZápchaA, Hnačka, VracanieA	Sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšené transaminázy	Porucha funkcie pečene, Zvýšený bilirubín, Zvýšená alkalická forfatázaA v krvi, Zvýšená GGTA	Žltačka, Zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), Cholestáza, Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)
Poruchy kože a podkožného tkaniva

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), Vyrážka, Ekchymóza, Krvácanie do kože a podkožné krvácanie	Žihľavka		Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť v končatináchA	Hemartróza	Svalová hemorágia		Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), Porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi)				Zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
HorúčkaA, Periférny edém, Znížená celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)	Pocit nepohody (vrátane malátnosti)	Lokalizovaný edémA
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
	Zvýšená LDHA, Zvýšená lipázaA, Zvýšená amylázaA
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), Kontúzia, Mokvanie ranyA		Cievne pseudoaneuryzmyC

A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej koronárnej intervencii)
* Vo vybraných štúdiách fázy III sa použil vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Po analýze týchto štúdií sa výskyt nežiaducich reakcií nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia.

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie Rivaroxabanu Mylan spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych

následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9
Manažment krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov
s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu
(pozri Riziko hemorágie v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.
Z dôvodu hypoperfúzie sa po Rivaroxabane Mylan hlásili známe sekundárne závažné krvácavé
komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta
starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť
„Manažment krvácania“). Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabanu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok
rivaroxabanu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabanom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.

Manažmentkrvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxaban, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabanu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxaban má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti
a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická
kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné prípravky (erytrocytárnej masy alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie špecifickej
reverznej látky inhibítora faktora XA (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabanu, alebo špecifickej prokoagulačnej reverznej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov
u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických
údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od
zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu
s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmus účinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastín. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR (Medzinárodný normalizovaný pomer) je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
U pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický výkon, 5/95 percentilov malo PT (Neoplastín) v rozsahu od 13 do 25 s (východiskové hodnoty pred chirurgickým výkonom 12 až 15 s),
2 – 4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku).
V klinickej farmakologickej štúdii na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu o približne
1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u
štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol
výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a Heptest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky, avšak
sa neodporúčajú na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu možno zmerať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti- faktor Xa (pozri časť 5.2).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie
bedrového alebo kolenného kĺbu
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na demonštráciu účinnosti rivaroxabanu v prevencii VTE, t.j. proximálnej a distálnej hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcneho embolizmu (PE) u pacientov, ktorí absolvovali veľký ortopedický chirurgický výkon na dolných končatinách. Viac ako 9 500 pacientov (7 050 s úplnou náhradou bedrového kĺbu a 2 531 s úplnou náhradou kolenného kĺbu) sa sledovalo
v kontrolovaných randomizovaných dvojito zaslepených klinických štúdiách vo fáze III programu
RECORD.
Porovnávalo sa podanie rivaroxabanu 10 mg jedenkrát denne (od), ktoré nezačalo skôr ako 6 hodín po operácií, so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne, so začiatočným podaním 12 hodín pred operáciou.
Vo všetkých troch štúdiách vo fáze III (pozri Tabuľku 4) rivaroxaban signifikantne znižoval celkový počet
VTE (akákoľvek venograficky detegovaná alebo symptomatická DVT, nefatálny PE a úmrtie) a závažného
VTE (proximálna DVT, nefatálny PE a úmrtie súvisiace s VTE), vopred špecifikovaných primárnych
a významných sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti. Okrem toho vo všetkých troch štúdiách
bola miera symptomatického VTE (symptomatická DVT, nefatálny PE, úmrtie súvisiace s VTE) nižšia
u pacientov liečených rivaroxabanom v porovnaní s pacientmi liečenými enoxaparínom.
Hlavný koncový ukazovateľ bezpečnosti, rozsiahle krvácanie, vykazoval porovnateľný výskyt u pacientov
liečených 10 mg rivaroxabanu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu.

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií vo fáze III

Populácia v štúdii	4 541 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu bedrového k ĺbu	2 509 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu bedrového kĺbu	2 531 pacientov, ktorí absolvovali chirurgický výkon na úplnú náhradu kolenného k ĺbu
Terapeutická dávka a dĺžka liečby po chirurgickom výkone	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 35 ± 4 dni 35 ± 4 dni	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 35 ± 4 dni 12 ± 2 dni	Rivaroxaban Enoxaparín p 10 mg 40 mg jedenkrát jedenkrát denne denne 12 ± 2 dni 12 ± 2 dni
Celkový VTE	18 (1,1 %) 58 <0,001 (3,7 %)	17 (2,0 %) 81 <0,001 (9,3 %)	79 (9,6 %) 166 <0,001 (18,9 %)
Veľký VTE	4 (0,2 %) 33 <0,001 (2,0 %)	6 (0,6 %) 49 <0,001 (5,1 %)	9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
Symptomatický VTE	6 (0,4 %) 11 (0,7 %)	3 (0,4 %) 15 (1,7 %)	8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
Rozsiahle krvácania	6 (0,3 %) 2 (0,1 %)	1 (0,1 %) 1 (0,1 %)	7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Analýza zhrnutých výsledkov z klinických štúdií fázy III potvrdila údaje získané v jednotlivých štúdiách
ohľadom zníženia celkového počtu VTE, závažných VTE a symptomatických VTE s 10 mg rivaroxabanu jedenkrát denne v porovnaní so 40 mg enoxaparínu jedenkrát denne.

Okrem fázy III programu RECORD sa po uvedení lieku na trh uskutočnila aj otvorená neintervenčná klinická štúdia (XAMOS) u 17 413 pacientov, ktorí podstúpili veľký ortopedický chirurgický výkon na bedrovom alebo kolennom kĺbe, na porovnanie rivaroxabanu s inou farmakologickou tromboprofylaxiou (štandardnou liečbou) v reálnej praxi. Symptomatický VTE sa vyskytol u 57 pacientov (0,6 %) v skupine
s rivaroxabanom (n=8 778) a u 88 pacientov (1,0 %) v skupine so štandardnou liečbou (n=8 635; HR 0,63,
95% CI0,43 – 0,91; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Závažné krvácanie sa vyskytlo u 35 pacientov
(0,4 %) v skupine s rivaroxabanom a u 29 pacientov (0,3 %) v skupine so štandardnou liečbou (HR 1,10,
95% CI 0,6 – 1,80). Výsledky boli preto konzistentné s výsledkami pivotnej randomizovanej klinickéj
štúdie.

Liečba DVT, PE a prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej
a pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná
dĺžka liečby vo všetkých štúdiách bola až 21 mesiacov.

V štúdii Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo štúdie vyradení). Dĺžka liečby bola
3,6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V štúdii Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE na liečbu PE a na prevenciu rekurencie
DVT a PE. Dĺžka liečby bola 3, 6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch štúdiách Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (³2,0). Liečba pokračovala antagonistom vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 až 3,0.

V štúdii Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT

12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim. Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V štúdiách Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou a mortalita zo všetkých príčin.
V štúdii Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí
ukončili 6 – 12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo štúdie vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov
v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne a rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná
rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.
V DVT štúdii Einstein (pozri Tabuľku 5) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA
v primárnom ukazovateli účinnosti (p <0,0001 (test noninferiority); pomer rizík (Hazard Ratio – HR):
0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny
ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu s HR
0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominálna hodnota p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 %
a 62,8 % času v skupinách so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí
2,0 – 3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p=0,932 na interakciu). V rámci
najvyššieho tercilu podľa centier bol HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom 0,69 (95% CI:
0,35 – 1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo klinicky významných nezávažných krvácavých príhod), ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v štúdii	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou DVT
Dávka pri liečbe a dĺžka liečby	rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718
Symptomatický rekurentný VTE*	36 (2,1 %)	51 (3,0 %)
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne

b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); pomer rizík: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorita)

V štúdii Einstein PE (pozri Tabuľku 6) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA
v primárnom ukazovateli účinnosti (p=0,0026 (test noninferiority); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominálna hodnota p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby
215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času v skupinách so zámerom dĺžky liečby 3, 6, a 12 mesiacov.
V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0 – 3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier bol HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažných alebo klinicky významných
nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 % (26/2412)) ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v štúdii	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0026 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Vykonala sa vopred určená spoločná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 7).

T abuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločnej analýzy Einstein DVT a Einstein PE
f ázy III

Populácia v štúdii	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou t rombózou a pľúcnou embóliou
D ávka a dĺžka liečby	rivaroxaban a 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 4 150	enoxaparín/VKA b 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1 %)	2 (<0,1 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody)
súhrnnej analýzy sa hlásil s HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominálna hodnota p=0,0244).

V štúdii Einstein Extension (pozri Tabuľku 8) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych
a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateli bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom
20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti (závažné alebo
klinicky významné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených rivaroxabanom
20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v štúdii	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie VTE
Dávky a dĺžka liečby	rivaroxabana) 6 alebo 12 mesiacov N=602	placebo 6 alebo 12 mesiacov N=594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

V štúdii Einstein Choice (pozri Tabuľku 9) bol rivaroxaban 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu
k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti
(závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v štúdii	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie VTE
Dávka liečby	rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne N=1 107	rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne N=1 127	kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne N=1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 – 362] dní	353 [190 – 362] dní	350 [186 – 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, IM, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %)	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p <0,001(superiorita) rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p <0,001 (superiority) rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,26 (0,14 – 0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,44
(0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,32 (0,18 – 0,55), p <0,0001 (nominálna hodnota)

Okrem štúdie fázy III EINSTEIN bola uskutočnená prospektívna, neintervenčná, otvorená, kohortová
štúdia (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo 5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %, v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli

rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa
„propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR
porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95% CI 0,40 – 1,50), rekurentnom VTE 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07).
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným
záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou
v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans,
antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po
zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná doba sledovania bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg u
pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) <50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 – 3,0).
Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom
(4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s
rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich na prevenciu tromboembolických príhod (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 – 4 hodiny po
užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a
10 mg tablety je vysoká (80 – 100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg dávke užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až po asi 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou
dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie v stave nalačno než v stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %) siahajúcou od 30 % do 40 %, s výnimkou dňa chirurgického výkonu a dňa po ňom, keď je variabilita expozície vysoká (70 %).
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát
rivaroxaban uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvoľňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako rozdrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Distribúcia
U ľudí je väzbovosť na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

B i otransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro rivaroxaban je substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo
aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a s terminálnymi polčasmi 11 až
13 hodín u starších pacientov.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského
a ženského pohlavia.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového
a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné
medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo
Číňanmi.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ A)
vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC
rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným Childový-Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo viedlo
k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri
časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením
renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou

poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min. U pacientov s
klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má Rivaroxaban Mylan používať opatrne (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban v dávke 10 mg jedenkrát denne na prevenciu VTE, v čase 2 – 4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie) 101 (7 – 273), respektíve 14 (4 – 51) μg/l.

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu
a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5 – 30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. Pre PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli v zhode s údajmi zistenými u zdravých jedincov. U pacientov bola východisková hodnota faktoru Xa a PT ovplyvnená chirurgickým výkonom s následným rozdielom na krivke koncentrácia-PT medzi dňom po operácii a rovnovážnym stavom.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikácii prevencie VTE stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky pozorované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej
farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov
pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov alebo samíc. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé bodky na pečeni)
a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnej a postnatálnej štúdii
u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
hypromelóza laurylsíran sodný stearát horečnatý

Filmový obal: makrogol 3350 poly(vinylalkohol) mastenec
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Fľaša po otvorení: 180 dní.

Rozdrvené tablety
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a v jablčnom pyré po dobu až 2 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky s obsahom 10, 30 alebo 100 filmom obalených tabliet v blistroch z PVC/PVDC/ALU fólie alebo
škatuľky s obsahom 10 ´ 1, 28 ´ 1, 30 ´ 1, 50 ´ 1, 98 ´ 1 alebo 100 ´ 1 filmom obalených tabliet v perforovaných jednodávkových blistroch.

Biele HDPE fľaštičky s bielym nepriehľadným PP uzáverom so závitom a s hliníkovou tesniacou zátkou
pre prvé použitie obsahujúce 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Drvenie tabliet
Tablety Rivaroxaban Mylan sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku. Následne sa
má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta uvoľňovania liečiva, treba sa
vyhnúť podaniu rivaroxabanu distálne do žalúdka, čo môže viesť k zníženej absorpcii a tým zníženej
expozícii liečivu. Po podaní rozdrvených 10 mg tabliet nie je potrebné okamžité enterálne podanie stravy.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1588/015-025



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Mylan 15 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu. Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 28,86 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Rivaroxaban Mylan 15 mg filmom obalené tablety
Ružová až tehlovo červená, filmom obalená, okrúhla obojstranne vypuklá tableta so skosenou hranou
(priemer 6,4 mm) na jednej strane tablety označená „RX“ a na druhej strane „3“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥75 rokov, diabetes mellitus, prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE u dospelých (pozri časť 4.4 pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

Pediatrická populácia
Liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurencie VTE u detí a dospievajúcich mladších
ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou od 30 kg do 50 kg minimálne po 5 dňoch začiatočnej parenterálnej antikoagulačnej liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých
Odporúčaná dávka je 20 mg jedenkrát denne, čo je aj odporúčaná maximálna dávka.

Liečba Rivaroxabanom Mylan má byť dlhodobá pod podmienkou, že prospech prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie preváži riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan a pokračovať nasledujúci deň
s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka,
ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE u dospelých
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou
s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou
DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii s Rivaroxabanom Mylan 10 mg jedenkrát
denne, sa má zvážiť podávanie Rivaroxabanu Mylan 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové balenie
Rivaroxabanu Mylan na úvodnú liečbu DVT/PE.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1. – 21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg Rivaroxabanu Mylan denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan
a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u detí a dospievajúcich
Liečba Rivaroxabanom Mylan u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov sa má začať minimálne po
5 dňoch začiatočnej parenterálnej antikoagulačnej liečby (pozri časť 5.1).

Dávka pre deti a dospievajúcich sa vypočíta na základe telesnej hmotnosti.
- Telesná hmotnosť od 30 do 50 kg:
odporúčaná dávka je 15 mg rivaroxabanu jedenkrát denne. To je maximálna denná dávka.
- Telesná hmotnosť 50 kg alebo viac:
odporúčaná dávka je 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne. To je maximálna denná dávka.
- Informácie pre pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre vhodnejšie formy rivaroxabanu.

Telesná hmotnosť dieťaťa sa má pravidelne sledovať a dávka kontrolovať. Je to z dôvodu zaistenia
udržania liečebnej dávky. Úpravy dávky sa majú robiť len na základe zmien telesnej hmotnosti.

Liečba má u detí a dospievajúcich pokračovať aspoň po dobu 3 mesiacov. Liečbu je možné predĺžiť až do doby 12 mesiacov, ak je to klinicky potrebné. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u detí, ktoré by podporovali zníženie dávky po šiestich mesiacoch liečby. Prínos a riziko pokračujúcej liečby po 3 mesiacoch sa má vyhodnotiť individuálne, pričom treba vziať do úvahy riziko výskytu rekurentnej trombózy oproti potenciálnemu riziku krvácania.

Ak sa vynechá dávka, má sa užiť čo najskôr, ako je to možné po zistení, avšak len v rovnaký deň. Ak to nie je možné, pacient má vynechať dávku a pokračovať ďalšou predpísanou dávkou. Pacient nemá užiť dve dávky, aby nahradil vynechanú dávku.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na Rivaroxaban Mylan
- Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie:
liečba VKA sa má ukončiť a liečba Rivaroxabanom Mylan sa má začať, keď je Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) ≤3,0.
- Liečba DVT, PE a na prevenciu rekurencie u dospelých a liečba VTE a prevencia rekurencie VTE
u pediatrických pacientov:
liečba VKA sa má ukončiť a liečba rivaroxabanom sa má začať, keď je INR ≤2,5.
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na Rivaroxaban Mylan sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití Rivaroxabanu Mylan nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na
meranie antikoagulačnej aktivity Rivaroxabanu Mylan , a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri
časť 4.5).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia liečby Rivaroxabanom Mylan  na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že Rivaroxaban Mylan môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby Rivaroxabanom Mylan na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné
dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia
keď pacienti užívajú Rivaroxaban Mylan aj VKA sa INR nemá testovať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou Rivaroxabanu Mylan . Po vysadení Rivaroxabanu
Mylan sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pediatrickí pacienti:
Deti, ktoré prechádzajú z Rivaroxabanu Mylan na VKA musia pokračovať v liečbe Rivaroxabanom Mylan po dobu 48 hodín po prvej dávke VKA. Po 2 dňoch súbežného podávania sa má pred ďalšou naplánovanou dávkou Rivaroxabanu Mylan zmerať INR. Odporúča sa súbežné podávanie Rivaroxabanu Mylan a VKA,
až kým INR nedosiahne hodnotu ≥ 2,0. Po vysadení Rivaroxabanu Mylan sa môže vykonať spoľahlivé
meranie INR 24 hodín po poslednej dávke (pozri vyššie a časť 4.5).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na Rivaroxaban Mylan
U dospelých a pediatrických pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho antikoagulancia a začnite liečbu Rivaroxabanom Mylan 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na parenterálne antikoagulanciá
Ukončite liečbu Rivaroxabanom Mylan a podajte prvú dávku parenterálneho antikoagulancia v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka Rivaroxabanu Mylan.

Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie obl i či ek  Dospelí
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu. U týchto

pacientov sa má preto Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) alebo závažnou (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa používajú nasledujúce odporúčané dávky:

- Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení je odporúčaná dávka 15 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).

- Na liečbu DVT, liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE: Pacienti sa majú liečiť 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov.
Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu
50 – 80 ml/min) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
- Deti a dospievajúci s miernou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie
50 – 80 ml/min/1,73 m2): na základe údajov u dospelých a obmedzených údajov u pediatrických pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
- Deti a dospievajúci so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie <50 ml/min/1,73 m2): Rivaroxaban Mylan sa neodporúča, pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje (pozri časť 4.4).

 Porucha  f unkc ie peče ne
Rivaroxaban Mylan je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2). U detí s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

 St arší  pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

 Tel esná hmot nosť
Bez úpravy dávky u dospelých (pozri časť 5.2)
U pediatrických pacientov sa dávka stanoví na základe telesnej hmotnosti.

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pacienti podstupujúci kardioverziu
U pacientov, u ktorých môže byť potrebná kardioverzia, sa liečba Rivaroxaban Mylan môže začať alebo sa môže v liečbe pokračovať.
Aby sa pri kardioverzii riadenej transezofageálnou echokardiografiou (TEE) zabezpečila dostatočná antikoagulačná účinnosť u pacientov, ktorí neboli predtým liečení antikoagulanciami, liečba
Rivaroxabanom Mylan sa má začať najmenej 4 hodiny pred kardioverziou (pozri časti 5.1 a 5.2). Je potrebné sa presvedčiť, že každý pacient podstupujúci kardioverziu užil Rivaroxaban Mylan tak, ako mu bolo predpísané. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby u pacientov podstupujúcich kardioverziu je
potrebné sa riadiť platnými odporúčaniami pre antikoagulačnú liečbu.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI (perkutánna koronárna intervencia)
so zavedením stentu
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí potrebujú perorálnu antikoaguláciu a ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu je limitovaná skúsenosť s užívaním zníženej dávky Rivaroxaban

Mylan 15 mg jedenkrát denne (alebo Rivaroxaban Mylan 10 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek [klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min]) pridanej k liečbe inhibítorom P2Y12 maximálne po dobu 12 mesiacov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan u detí vo veku 0 až <18 rokov neboli v indikácii prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa neodporúča používanie u detí mladších ako 18 rokov v iných indikáciách ako je liečba VTE a prevencia rekurencie VTE.

Spôsob podávania
Dospelí
Rivaroxaban Mylan je na perorálne použitie.
Tablety sa majú užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Drvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môžu tablety Rivaroxaban Mylan tesne pred
perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré. Po podaní rozdrvených tabliet
Rivaroxaban Mylan 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite podané jedlo.
Tablety Rivaroxaban Mylan sa môžu taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).

Deti a dospievajúci s telesnou hmotnosťou 30 kg až 50 kg
Rivaroxaban Mylan je na perorálne použitie.
Pacientom treba odporučiť, aby prehltli tabletu s tekutinou. Má sa tiež užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Tablety sa majú užívať v intervale približne 24 hodín.

V prípade, že pacient hneď po užití vypľuje dávku alebo vracia do 30 minút po užití dávky, má sa podať nová dávka. Keď však pacient vracia po dobe dlhšej ako 30 minút po užití dávky, dávka sa nemá opakovane podávať a má sa podať ďalšia plánovaná dávka.

Tableta sa nesmie rozdeliť v snahe podať časť dávky z tablety.

Drvenie tabliet
U pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celú tabletu, sa majú požiť iné farmaceutické formy ako je granulát na perorálnu suspenziu.
Ak nie je okamžite dostupná perorálna suspenzia a ak sú predpísané dávky 15 mg alebo 20 mg
rivaroxabanu, majú sa podať 15 mg alebo 20 mg tablety rozdrvené a rozmiešané vo vode alebo v jablčnom pyré tesne pred použitím a perorálne podať.
Rozdrvená tableta sa môže podať nazogastrickou alebo gastrickou vyživovacou sondou (pozri časti 5.2
a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri

prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri bod 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na
udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Mylan treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu Rivaroxabanom Mylan treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8). Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu možno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pediatrická populácia
K dispozícii sú obmedzené údaje u detí s trombózou mozgových žíl a splavov, ktoré majú infekciu CNS (pozri časť 5.1). Riziko krvácania je potrebné starostlivo zhodnotiť pred a počas liečby rivaroxabanom.

Porucha funkcieobličiek
U dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa musí Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súčasne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické
koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Rivaroxaban Mylan sa neodporúča u detí a dospievajúcich so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie <50 ml/min/1,73 m2), pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Interakcie s inými liekmi
Použitie Rivaroxaban Mylan sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť

ku zvýšenému riziku krvácania. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u detí, ktoré dostávajú súbežnú systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP 3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
• vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
• nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
• iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux),
• vaskulárna retinopatia,
• bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s rakovinou
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabanom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s malígnymi novotvarmi, s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabanu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR). U pacientov s protetickými
srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje,
ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov Rivaroxaban Mylan poskytuje adekvátnu antikoaguláciu.
U týchto pacientov sa liečba Rivaroxabanom Mylan neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je rivaroxaban, sa
neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové
protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou
rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
K dispozícii sú klinické údaje z intervenčnej štúdie, ktorej primárnym cieľom bolo posúdiť bezpečnosť u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu. Sú len obmedzené údaje o účinnosti u tejto populácie (pozri časti 4.2 a 5.1). U týchto pacientov s predchádzajúcou cievnou mozgovou príhodou/tranzitórnym ischemickým atakom nie sú dostupné žiadne údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorých savyžadujetrombolýzaalebopľúcna
embolektómia
Rivaroxaban Mylan sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan sa v týchto klinických situáciách nestanovili.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia

Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií, je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním 15 mg rivaroxabanu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe a má sa zvážiť voči naliehavosti diagnostického výkonu.
Epidurálny katéter by sa mal, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabanu,
odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých dospelých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom podaní rivaroxabanu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.
K dispozícii nie sú žiadne údaje o načasovaní zavedenia alebo odstránenia neuraxiálneho katétra u detí liečených Rivaroxabanom Mylan. V týchto prípadoch sa má liečba rivaroxabanom ukončiť a má sa zvážiť krátkodobo účinkujúce parenterálne antikoagulancium.

Odporúčanédávkovaniepreda  po invazívnych a chirurgických zákrokoch
Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Mylan 15 mg sa má vysadiť, ak je to možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu.
Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Rivaroxabanom Mylan, za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Staršípacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožnéreakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Pre pediatrickú populáciu sa majú zohľadniť nižšie
uvedené údaje týkajúce sa interakcií získané u dospelých a upozornenia v časti 4.4.

I nhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu
a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie Rivaroxabanu Mylan neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa
predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne
silný inhibítor P-gp, viedol ku 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,4-násobnému
zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol
ku 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému
zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je
aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka
10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné
predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné
farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov, sa pozorovalo
významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-
selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a inhibítormi
agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban
(20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastín) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania liečby,
môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a Heptest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, Heptest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je Rivaroxaban Mylan kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban Mylan je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu. V štúdii
fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban Mylan má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri Tabuľku 1).

Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 412 pediatrických pacientov v dvoch
štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabanu.

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách
fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1. – 21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg	21 mesiacov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	329	Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, ako sa pozoruje u dospelých liečených na DVT s 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne	12 mesiacov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS)	10 225	5 mg alebo 10 mg, resp., v hornej časti dávkovacieho rozmedzia kyseliny acetylsalicylovej alebo kyseliny acetylsalicylovej spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s kyselinou acetylsalicylovou alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov
	3 256**	5 mg spolu s kyselinou acetylsalicylovou	42 mesiacov

* Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu
** Zo štúdie VOYAGER PAD

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie) (Tabuľka 2). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom v rámci
všetkých ukončených štúdií fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Akékoľvek krvácanie	Anémia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	39,5 % pacientov	4,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 na 100 pacientorokov	2,5 na 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 na 100 pacientorokov	1,4 na 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 na 100 pacientorokov	0,15 na 100 pacientorokov**
	8,38 na 100 pacientorokov#	0,74 na 100 pacientorokov*** #

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky
krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho
prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.
*** Aplikoval sa selektívny prístup zhromažďovania nežiaducich udalostí.
# Zo štúdie VOYAGER PAD.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri rivaroxabane u dospelých a pediatrických pacientov sú
zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: z dostupných údajov.

Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých pacientov v štúdiách
fázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III
u pediatrických pacientov

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)	Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
	Alergická reakcia, Alergická dermatitída, Angioedém a alergický edém		Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku
Poruchy nervového systému
Závrat, Bolesť hlavy	Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, Synkopa
Poruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Tachykardia
Poruchy ciev
Hypotenzia, Hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, Hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Krvácanie z ďasien, Krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania z konečníka), Bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, Dyspepsia, Nauzea, ZápchaA, Hnačka, VracanieA	Sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšené transaminázy	Porucha funkcie pečene, Zvýšený bilirubín, Zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, Zvýšená GGTA	Žltačka, Zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), Cholestáza, Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), Vyrážka, Ekchymóza, Krvácanie do kože a podkožné krvácanie	Žihľavka		Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť v končatináchA	Hemartróza	Svalová hemorágia		Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), Porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi)				Zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
HorúčkaA, Periférny edém, Znížená celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)	Pocit nepohody (vrátane malátnosti)	Lokalizovaný edémA
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
	Zvýšená LDHA, Zvýšená lipázaA, Zvýšená amylázaA
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), Kontúzia, Mokvanie ranyA		Cievne pseudoaneuryzmyC

A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po
perkutánnej koronárnej intervencii)
* Vo vybraných štúdiách fázy III sa použil vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Po analýze týchto štúdií sa výskyt nežiaducich reakcií nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia.

Popis v ybraných nežiaducich účinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie Rivaroxabanu Mylan spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9
„Manažment krvácania“). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa
v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t. j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov
s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu
(pozri „Riziko hemorágie“ v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.
Z dôvodu hypoperfúzie sa po Rivaroxabane Mylan hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri
hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

Pediatrická populácia
Hodnotenie bezpečnosti u detí a dospievajúcich sa zakladá na údajoch o bezpečnosti z dvoch otvorených, aktívne kontrolovaných štúdií fázy II a jednej otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdie fázy III
u pediatrických pacientov vo veku od narodenia do 18 rokov. Zistenia týkajúce sa bezpečnosti boli vo všeobecnosti podobné medzi rivaroxabanom a komparátorom v rôznych pediatrických vekových skupinách. Celkovo bol profil bezpečnosti u 412 detí a dospievajúcich liečených rivaroxabanom podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému u dospelej populácie a konzistentný v rámci všetkých vekových podskupín, aj keď je toto hodnotenie obmedzené malým počtom pacientov.
U pediatrických pacientov sa bolesť hlavy (veľmi časté, 16,7 %), horúčka (veľmi časté, 11,7 %), epistaxa
(veľmi časté, 11,2 %), vracanie (veľmi časté, 10,7 %), tachykardia (časté, 1,5 %), zvýšený bilirubín (časté,
1,5 %) a zvýšený konjugovaný bilirubín (menej časté, 0,7 %) hlásili častejšie v porovnaní s dospelými. V súlade s dospelou populáciou sa menorágia pozorovala u 6,6 % (časté) dospievajúcich žien po prvej menštruácii. Trombocytopénia pozorovaná zo skúseností po uvedení lieku na trh u dospelej populácie bola v pediatrických klinických štúdiách častá (4,6 %). Nežiaduce liekové reakcie u pediatrických pacientov boli hlavne mierne až stredne závažné.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U dospelých sa hlásili zriedkavé prípady predávkovania až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť „Manažment krvácania“). Dostupné údaje u detí sú obmedzené. Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabanu alebo vyšších očakáva u dospelých maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície, nie sú však k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa supraterapeutických dávok u detí.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok
rivaroxabanu pre dospelých, ktorá však nie je stanovená u detí (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanetu alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabanom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.

Manažment krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxaban, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabanu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxaban má u dospelých polčas približne 5 až 13 hodín. Polčas u detí odhadovaný pomocou metód populačného farmakokinetického modelovania (popPK) je kratší (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny
podľa závažnosti a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba,
ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné prípravky (erytrocytárnej masy alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty. Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie špecifickej reverznej látky inhibítora faktora XA (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabanu, alebo špecifickej prokoagulačnej reverznej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov
u dospelých a detí, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od
zlepšovania krvácania. V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu
s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U dospelých užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne skúsenosti s používaním týchto látok u detí, ktoré dostávajú rivaroxaban. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika desmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanizmus účinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.

Farmakodynamickéúčinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98) ak sa na analýzu použije Neoplastín. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
U pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban na liečbu DVT a PE a na prevenciu rekurencie 5/95 percentilov malo PT (Neoplastín) 2 – 4 hodiny po užití tablety (t.j. v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 17 do
32 s po podaní 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne a od 15 do 30 s po podaní 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.
V najnižšom bode účinku (8 – 16 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa pri podaní 15 mg dvakrát denne
pohybovalo v rozsahu od 14 do 24 s, a pri podaní 20 mg jedenkrát denne (18 – 30 h po užití tablety)
v rozsahu od 13 do 20 s.
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí užívajú rivaroxaban na prevenciu cievnej mozgovej
príhody a systémovej embolizácie, 5/95 percentilov malo PT (Neoplastín) 1 – 4 hodiny po užití tablety (t.j.
v čase maximálneho účinku) v rozsahu od 14 do 40 s u pacientov liečených 20 mg jedenkrát denne
a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v

rozsahu od 10 do 50 s. V najnižšom bode účinku (16 – 36 h po užití tablety) 5/95 percentilov sa u pacientov liečených dávkou 20 mg jedenkrát denne pohybovalo v rozsahu od 12 do 26 s a u pacientov so stredne závažnou poruchou obličiek liečených dávkou 15 mg jedenkrát denne sa pohybovalo v rozsahu od 12 do
26 s.
V klinickej farmakologickej štúdii na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov
protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC
(Faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu o približne
1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9). Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a Heptest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky. Neodporúčajú sa však na hodnotenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. Počas liečby rivaroxabanom nie je potrebné v bežnej klinickej praxi monitorovať parametre zrážavosti.
Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu sa môžu merať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Analýzy PT (reagencium neoplastín), aPTT, a anti-Xa (s kalibrovaným kvantitatívnym testom) ukazujú značnú koreláciu s plazmatickými koncentráciami u detí. Korelácia medzi anti-Xa a plazmatickými koncentráciami je lineárna s krivkou blízko k 1. Môžu sa vyskytnúť individuálne rozdiely s vyššími alebo nižšími hodnotami anti-Xa v porovnaní so zodpovedajúcimi plazmatickými koncentráciami. Počas klinickej liečby rivaroxabanom nie je potrebné rutinné sledovanie koagulačných parametrov. Keď je to však klinicky indikované, koncentrácie rivaroxabanu sa môžu merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami antifaktora Xa v μg/l (ohľadne rozsahov pozorovaných plazmatických koncentrácií rivaroxabanu
u detí pozri Tabuľku 13 v časti 5.2). Keď sa na kvantifikáciu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu
u detí používa anti-Xa test, musí sa zvážiť dolná hranica kvantifikácie. Nestanovila sa žiadna prahová
hodnota pre príhody účinnosti alebo bezpečnosti.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibrilácioupredsiení
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení.
V pilotnej dvojito-zaslepenej štúdii ROCKET AF bolo 14 264 pacientov zaradených buď na liečbu
rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu
30 – 49 ml/min) alebo na liečbu warfarínom titrovaným na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah
2,0 až 3,0). Medián času liečby bol 19 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 41 mesiacov.
34,9 % pacientov sa liečilo kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % sa liečilo antiarytmikami triedy III, vrátane amiodarónu.

V porovnaní s warfarínom vykazoval rivaroxaban noninferioritu pre primárny združený koncový ukazovateľ pri cievnej mozgovej príhode a systémovej embolizácii nepostihujúcej CNS. V populácii pacientov podľa protokolu sa počas liečby, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia, vyskytla
u 188 pacientov liečených rivaroxabanom (1,71 % za rok) a u 241 liečených warfarínom (2,16 % za rok)
(HR 0,79, 95% CI, 0,66 – 0,96, p <0,001 pre noninferioritu). Zo všetkých randomizovaných pacientov analyzovaných podľa ITT, primárne príhody sa vyskytli u 269 pacientov na rivaroxabane (2,12 % za rok) a u 306 na warfaríne (2,42 % za rok) (HR 0,88, 95% CI, 0,74 – 1,03, p <0,001 pre noninferioritu, p=0,117
pre superioritu). Výsledky pre sekundárne koncové ukazovatele sa sledovali v hierarchickom poradí v ITT
analýze a sú zobrazené v Tabuľke 4.
U pacientov warfarínovej skupiny sa INR hodnoty nachádzali v terapeutickom rozmedzí (2,0 – 3,0) v priemere 55 % času (medián, 58 %; medzikvartilové rozpätie, 43 – 71). Účinok rivaroxabanu sa neodlišoval v rámci úrovne stredového TTR (čas v cieľovom INR rozmedzí 2,0 – 3,0) v rovnako veľkých kvartiloch (p=0,74 na interakciu). V rámci najvyššieho kvartilu podľa stredu, miera pomeru rizika (HR)
u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (závažné a nezávažné klinicky relevantné udalosti krvácania) boli podobné pre obe liečené skupiny (pozri Tabuľku 5).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v štúdii	ITT analýzy účinnosti u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení
Dávka pri liečbe	rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	warfarín titrovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) Výskyt príhod (100 pacientorokov)	HR (95% CI) p-hodnota, test superiority
Cievna mozgová príhoda a systémová embolizácia nepostihujúca CNS	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74 – 1,03) 0,117
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS a vaskulárna smrť	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84 – 1,05) 0,265
Cievna mozgová príhoda, systémová embolizácia nepostihujúca CNS, vaskulárna smrť a IM	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83 – 1,03) 0,158
Cievna mozgová príhoda	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76 – 1,07) 0,221
Systémová embolizácia nepostihujúca CNS	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42 – 1,32) 0,308
Infarkt myokardu	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,7 – 1,16) 0,464

T abuľka 5: Výsledky bezpečnosti z ROCKET AF fázy III

Populácia v štúdii	Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení a
D ávka pri liečbe	rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne (15 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek) V ýskyt príhod ( 100 pacientorokov)	w arfarín ti t rovaný na cieľovú hodnotu INR 2,5 (terapeutický rozsah 2,0 až 3,0) V ýskyt príhod ( 100 pacientorokov)	H R (95% CI) p-hodnota
Závažné a nezávažné klinicky významné krvácavé príhody	1 475 (14,91)	1 449 (14,52)	1,03 (0,96 – 1,11) 0,442
Závažné krvácavé príhody	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90 – 1,20) 0,576
Smrť z dôvodu krvácania*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31 – 0,79) 0,003
Krvácanie do kritických orgánov*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53 – 0,91) 0,007
Intrakraniálne krvácanie*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47 – 0,93) 0,019
Pokles hemoglobínu*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03 – 1,44) 0,019
Transfúzia 2 alebo viacerých jednotiek balených erytrocytov alebo celkovej krvi*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01 – 1,55) 0,044
Nezávažné krvácavé príhody	1 185 (11,80)	1 151 (11,37)	1,04 (0,96 – 1,13) 0,345
Všetky príčiny smrti	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70 – 1,02) 0,073

a) Populácia, u ktorej sa sledovala bezpečnosť počas liečby
* Nominálne významnejšie


Okrem štúdie fázy III ROCKET AF bola uskutočnená prospektívna, jednoramenná, postregistračná,
neintervenčná, otvorená kohortová štúdia (XANTUS) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich tromboembolické príhody a závažné krvácania u 6 785 pacientov
s nevalvulárnou fibriláciou predsiení v prevencii cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie mimo centrálneho nervového systému (CNS) v klinickej praxi. V štúdii Xantus bolo priemerné CHADS2 a HAS-BLED skóre 2,0 v porovnaní s priemerným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 v štúdii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácania bol 2,1 na 100 pacientorokov. Fatálne krvácanie bolo hlásené 0,2 na
100 pacientorokov a intrakraniálne krvácanie 0,4 na 100 pacientorokov. Cievna mozgová príhoda alebo systémová embolizácia mimo CNS boli hlásené 0,8 na 100 pacientorokov.
Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pacienti podstupujúci kardioverziu
U 1 504 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení naplánovaných na kardioverziu (bez predchádzajúcej liečby perorálnymi antikoagulanciami alebo predliečení) sa uskutočnila prospektívna, randomizovaná, otvorená, multicentrická, exploratívna štúdia (X-VERT) so zaslepeným hodnotením koncových ukazovateľov, porovnávajúce rivaroxaban s upravenou dávkou VKA (randomizované v pomere
2:1) v prevencii kardiovaskulárnych príhod. Sledovali sa buď kardioverzia riadená transezofageálnou
echokardiografiou (1 – 5 dní liečby) alebo konvenčná kardioverzia (najmenej tri týždne liečby). Primárny ukazovateľ účinnosti (všetky CMP, tranzitórny ischemický atak, systémová embolizácia mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtie z kardiovaskulárnej príčiny) nastal u 5 (0,5 %) pacientov na rivaroxabane (n = 978) a u 5 (1,0 %) pacientov na VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15 – 1,73; modifikovaná ITT populácia). Základný ukazovateľ bezpečnosti (závažné krvácanie) sa vyskytlo u 6 (0,6 %) pacientov na rivaroxabane (n = 988) a u 4 (0,8 %) pacientov na VKA (n = 499), (RR 0,76; 95% CI 0,21 – 2,67; populácia pre hodnotenie bezpečnosti). Táto exploratívna štúdia preukázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť medzi skupinami s rivaroxabanom a VKA v prípade kardioverzie.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
Randomizovaná otvorená multicentrická štúdia (PIONEER AF-PCI) sa uskutočnila na 2 124 pacientoch s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu z dôvodu primárneho
aterosklerotického ochorenia s cieľom porovnať bezpečnosť dvoch liečebných režimov s rivaroxabanom a
jedného s VKA. Pacienti boli náhodne zaradení v pomere 1:1:1 na celkovo 12-mesačnú liečbu. Pacienti
s CMP alebo tranzitórnym ischemickým atakom v anamnéze boli vylúčení.
Skupina 1 dostávala 15 mg rivaroxabanu jedenkrát denne (10 mg jedenkrát denne u pacientov s klírensom kreatinínu 30 – 49 ml/min) pridaných k inhibítoru P2Y12. Skupina 2 dostávala 2,5 mg rivaroxabanu
dvakrát denne pridanú k DAPT (duálna antiagregačná liečba, t.j. klopidogrel 75 mg [alebo alternatívny inhibítor P2Y12] spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej ASA) po dobu 1, 6 alebo 12 mesiacov,
po ktorých nasledovalo 15 mg rivaroxabanu (alebo 10 mg u pacientov s klírensom kreatinínu
30 – 49 ml/min) jedenkrát denne spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej. Skupina 3 dostávala upravenú dávku VKA spolu s DAPT po dobu 1, 6 alebo 12 mesiacov, po ktorých nasledovalo podávanie
upravenej dávky VKA spolu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej.
Výskyt udalostí primárneho bezpečnostného koncového ukazovateľa, klinicky významné krvácavé
príhody, nastal u 109 subjektov (15,7 %) v skupine 1, u 117 subjektov (16,6 %) v skupine 2
a u 167 subjektov (24,0 %) v skupine 3 (HR 0,59; 0,47 – 0,76, p <0,001 a HR 0,63, 95% CI, 0,50 – 0,80, p <0,001). Výskyt udalostí sekundárneho koncového ukazovateľa (zložený z kardiovaskulárnej príhody,
KV úmrtia, MI alebo cievnej mozgovej príhody) nastal u 41 subjektov (5,9 %) v skupine 1, 36 subjektov
(5,1 %) v skupine 2 a 36 subjektov (5,2 %) v skupine 3. Každý z liečebných režimov rivaroxabanu preukázal významné zníženie rizika klinicky významných krvácavých príhod v porovnaní s režimom VKA
u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstúpili PCI so zavedením stentu.
Hlavným cieľom štúdie PIONEER AF-PCI bolo posúdiť bezpečnosť. Údaje o účinnosti (vrátane
tromboembolických príhod) sú v tejto populácii obmedzené.

 Lie čba DVT, PE a  prevencia rekurencie DVT a PE
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý na preukázanie účinnosti rivaroxabanu pri začiatočnej a pri
pokračujúcej liečbe akútnej DVT a PE a pri prevencii rekurencie.
Celkovo sa skúmalo viac ako 12 800 pacientov v štyroch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a naviac sa realizovala preddefinovaná súhrnná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná
dĺžka liečby vo všetkých štúdiách bola až 21 mesiacov.

V štúdii Einstein DVT sa skúmalo 3 449 pacientov s akútnou DVT na liečbu DVT a na prevenciu rekurencie DVT a PE (pacienti, ktorí mali symptomatickú PE boli zo štúdie vyradení). Dĺžka liečby bola 3,
6 alebo 12 mesiacov v závislosti od klinického posúdenia skúšajúcim.
Na začiatočnú 3-týždňovú liečbu akútnej DVT sa podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom nasledovalo 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V štúdii Einstein PE sa skúmalo 4 832 pacientov s akútnou PE zaradených do štúdie na liečbu PE
a na prevenciu rekurencie DVT a PE. Dĺžka liečby bola až do 3, 6, 12 mesiacov v závislosti od klinického
posúdenia skúšajúcim.
Ako úvodná liečba akútnej PE sa počas troch týždňov podávalo 15 mg rivaroxabanu dvakrát denne. Potom
nasledovalo podávanie 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne.

V oboch štúdiách Einstein DVT a Einstein PE porovnávajúci liečebný režim pozostával z enoxaparínu, ktorý sa podával minimálne 5 dní v kombinácii s liečbou antagonistom vitamínu K, pokiaľ sa nedosiahlo terapeutické rozmedzie PT/INR (³2,0). Liečba pokračovala antagonistom vitamínu K, ktorého dávka sa upravila tak, aby sa udržali hodnoty PT/INR v terapeutickom rozmedzí 2,0 až 3,0.

V štúdii Einstein Extension sa skúmalo 1 197 pacientov s DVT alebo PE na prevenciu rekurencie DVT a
PE. Dĺžka liečby bola predĺžená o dobu ďalších 6 alebo 12 mesiacov u pacientov, ktorí podstúpili 6 až
12 mesiacov liečby VTE v závislosti od klinického posúdenia skúšajúceho.
Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne sa porovnával s placebom.

V štúdiách Einstein DVT, PE a Extension sa použili rovnaké preddefinované primárne a sekundárne ukazovatele účinnosti. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia. Sekundárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako kompozitná rekurencia DVT, PE nekončiaca smrťou a mortalita zo všetkých príčin.

V štúdii Einstein Choice sa u 3 396 pacientov s potvrdenou symptomatickou DVT a/alebo PE, ktorí ukončili 6 – 12-mesačnú antikoagulačnú liečbu, skúmala prevencia PE končiaca smrťou alebo symptomatická rekurencia DVT alebo PE bez úmrtia. Pacienti s indikáciou pokračujúcej antikoagulačnej liečby s terapeutickými dávkami boli zo štúdie vyradení. Dĺžka liečby bola maximálne 12 mesiacov
v závislosti od individuálneho dátumu randomizácie (medián: 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jedenkrát
denne a rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne sa porovnávali so 100 mg acetylsalicylovej kyseliny jedenkrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola symptomatická rekurencia VTE definovaná ako kompozitná rekurentná DVT alebo PE končiaca smrťou alebo bez úmrtia.

V DVT štúdii Einstein (pozri Tabuľku 6) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p <0,0001 (test noninferiority); HR: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu
so závažnými krvácavými príhodami) sa uvádzal v prospech rivaroxabanu s HR 0,67
((95% CI:=0,47 – 0,95), nominálna hodnota p, p=0,027). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozpätia priemerne 60,3 % času pre priemerné trvanie liečby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % času u skupín so zámerom terapie na 3, 6 a 12 mesiacov. V enoxaparín/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemernej stredovej TTR (čas v cieľovom INR rozpätí
2,0 – 3,0) v rovnako veľkých terciloch a výskyt rekurentnej VTE (p=0,932 na interakciu). V rámci
najvyššieho tercilu podľa stredu, HR u rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom bola 0,69 (95% CI: 0,35 –
1,35).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) ako aj sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) boli v oboch liečebných skupinách podobné.

Populácia v štúdii 3 449 pacientov so symptomatickou akútnou DVT Dávka pri liečbe a dĺžka liečby rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 731 enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=1 718 Symptomatický rekurentný VTE* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein DVT fázy III

Populácia v štúdii	3 449 pacientov so symptomatickou akútnou DVT
D ávka pri liečbe a dĺžka liečby	rivaroxaban a 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 1 731	enoxaparín/VKA b 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 1 718
Symptomatická rekurentná PE	20 (1,2 %)	18 (1,0 %)
Symptomatická rekurentná DVT	14 (0,8 %)	28 (1,6 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (0,1 %)	0
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	4 (0,2 %)	6 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	139 (8,1 %)	138 (8,1 %)
Závažné krvácavé príhody	14 (0,8 %)	20 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0001 (noninferiorita s vopred určeným HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorita)

V štúdii Einstein PE (pozri Tabuľku 7) rivaroxaban preukázal noninferioritu voči enoxaparínu/VKA v primárnom ukazovateli účinnosti (p=0,0026 (test noninferiority); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti spolu so závažnými krvácavými príhodami) sa zaznamenal v HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominálna p-hodnota p=0,275). Hodnoty INR sa nachádzali v rámci terapeutického rozmedzia v priemere 63 % času pri priemernom trvaní liečby
215 dní a 57 %, 62 %, a 65 % času u skupín so zámerom dĺžky liečby 3, 6, a 12 mesiacov. V enoxaparín
/VKA skupine nebol identifikovaný jasný vzťah medzi úrovňou priemerného TTR daného centra (čas v cieľovom INR rozpätí 2,0 – 3,0) v rovnako veľkých terciloch s výskytom rekurentnej VTE (p=0,082 pre interakciu). V rámci najvyššieho tercilu podľa centier, HR pri rivaroxabane v porovnaní s warfarínom bol
0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Miera incidencie primárneho ukazovateľa bezpečnosti (klinicky závažných alebo nezávažných krvácavých príhod) bola mierne nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (10,3 % (249/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidencia sekundárneho ukazovateľa bezpečnosti (závažné krvácavé príhody) bola nižšia v skupine liečenej rivaroxabanom (1,1 % (26/2412)), ako v skupine liečenej enoxaparínom/VKA (2,2 % (52/2405)) s HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein PE fázy III

Populácia v štúdii	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 419	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=2 413
Symptomatický rekurentný VTE*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
Symptomatická rekurentná PE	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
Symptomatická rekurentná DVT	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
Symptomatická PE a DVT	0	2 (<0,1 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)

Populácia v štúdii	4 832 pacientov so symptomatickou akútnou pľúcnou embóliou
D ávka a dĺžka liečby	rivaroxaban a 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 2 419	enoxaparín/VKA b 3, 6 alebo 12 mesiacov N= 2 413
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Závažné krvácavé príhody	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
* p <0,0026 (noninferiorita na vopred určeným HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Vopred určená spoločná analýza výsledkov štúdií Einstein DVT a PE (pozri Tabuľku 8).

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti zo spoločných analýz Einstein DVT a Einstein PE
fázy III

Populácia v štúdii	8 281 pacientov s akútnou symptomatickou hlbokou žilovou trombózou a pľúcnou embóliou
Dávka a dĺžka liečby	rivaroxabana 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 150	enoxaparín/VKAb 3, 6 alebo 12 mesiacov N=4 131
Symptomatický rekurentný VTE*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Symptomatická rekurentná PE	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
Symptomatická rekurentná DVT	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Symptomatická PE a DVT	1 (<0,1 %)	2 (<0,1 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Závažné alebo klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Závažné krvácavé príhody	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denne počas 3 týždňov, po ktorých nasledovalo 20 mg jedenkrát denne b) Enoxaparín minimálne 5 dní s prekrytím, po ktorom nasledoval VKA
*  p <0,0001 (noninferiorita na vopred určeným HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Vopred definovaný čistý klinický prínos (primárny ukazovateľ účinnosti a závažné krvácavé príhody) sa súhrnnej analýze hlásili s HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), nominálna p-hodnota p=0,0244).

V štúdii Einstein Extension (pozri Tabuľku 9) bol rivaroxaban superiórny voči placebu v primárnych a sekundárnych ukazovateľoch účinnosti. Pri primárnom ukazovateľovi bezpečnosti (závažných krvácavých príhodách) bol nevýznamný numericky vyšší pomer incidencie u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom. Sekundárny ukazovateľ bezpečnosti
(závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácavé príhody) ukázal vyšší výskyt u pacientov liečených
rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom.

T abuľka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Extension fázy III

Populácia v štúdii	1 197 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe a prevencii rekurencie VTE
D ávka a dĺžka liečby	rivaroxaban a 6 alebo 12 mesiacov N= 602	placebo 6 alebo 12 mesiacov N= 594
Symptomatický rekurentný VTE*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
Symptomatická rekurentná PE	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
Symptomatická rekurentná DVT	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Závažné krvácavé príhody	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

a) Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne
* p <0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

V štúdii Einstein Choice (pozri Tabuľku 10) bol rivaroxaban 20 mg aj 10 mg superiórny vo vzťahu
k 100 mg kyseliny acetylsalicylovej v primárnom ukazovateli účinnosti. Hlavný ukazovateľ bezpečnosti
(závažné krvácavé príhody) bol u pacientov liečených rivaroxabanom 20 mg a 10 mg jedenkrát denne v porovnaní so 100 mg kyseliny acetylsalicylovej podobný.

T abuľka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z Einstein Choice fázy III

Populácia v štúdii	3 396 pacientov, ktorí pokračovali v prevencii rekurencie VTE
D ávka liečby	rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne N=1 107	rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne N=1 127	kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne N= 1 131
Medián trvania liečby [medzikvartilový rozsah]	349 [189 – 362] dní	353 [190 – 362] dní	350 [186 – 362] dní
Symptomatický rekurentný VTE	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Symptomatická rekurentná PE	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Symptomatická rekurentná DVT	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Smrteľná PE/smrť, pri ktorej nemožno vylúčiť PE	2 (0,2 %)	0	2 (0,2 %)
Symptomatický rekurentný VTE, IM, cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia nepostihujúca CNS	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Závažné krvácavé príhody	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Klinicky významné nezávažné krvácavé príhody	30 (2,7 %	22 (2,0 %)	20 (1,8 %)
Symptomatický rekurentný VTE alebo závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

* p <0,001(superiorita) rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,34 (0,20 – 0,59)
** p <0,001 (superiority) rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,26 (0,14 – 0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne; HR=0,44 (0,27 – 0,71), p=0,0009 (nominálna hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jedenkrát denne vs kyselina acetylsalicylová 100 mg jedenkrát denne;
HR=0,32 (0,18 – 0,55), p <0,0001 (nominálna hodnota)

Okrem štúdie fázy III EINSTEIN bola uskutočnená prospektívna, neintervenčná, otvorená, kohortová
štúdia (XALIA) s centrálnym vyhodnocovaním sledovaných ukazovateľov zahŕňajúcich rekurentný VTE, závažné krvácanie a úmrtie. Zaradených bolo 5 142 pacientov s akútnou DVT za účelom posúdenia dlhodobej bezpečnosti rivaroxabanu v porovnaní so štandardnou antikoagulačnou terapiou v klinickej praxi. Pomer závažného krvácania, rekurentného VTE a mortality zo všetkých príčin bol v skupine s rivaroxabanom 0,7 %, 1,4 % a 0,5 % v uvedenom poradí. Vo vstupných charakteristikách pacientov boli rozdiely, vrátane veku, výskytu nádorových ochorení a obličkovej nedostatočnosti. Napriek tomu, že na úpravu získaných východiskových rozdielov bola použitá vopred určená analýza so stratifikáciou podľa
„propensity score“, reziduálne skresľujúce faktory môžu tieto výsledky ovplyvniť. Upravené HR
porovnávajúce rivaroxaban a štandardnú liečbu boli pri závažnom krvácaní 0,77 (95% CI 0,40 – 1,50), rekurentnom venóznom tromboembolizme 0,91 (95% CI 0,54 – 1,54) a úmrtí zo všetkých príčin 0,51 (95% CI 0,24 – 1,07).

Tieto pozorovania z klinickej praxe sú v súlade s potvrdeným bezpečnostným profilom pri tejto indikácii.

Pediatrická populácia
 Lie čba VTE a prevencia rekurencie VTE u pediatrických pacientov
V 6 otvorených, multicentrických pediatrických štúdiách bolo zahrnutých celkom 727 detí s potvrdeným akútnym VTE, z ktorých 528 užívalo rivaroxaban. Dávkovanie upravené podľa telesnej hmotnosti
u pacientov od narodenia do 18 rokov viedlo k expozícii rivaroxabanu podobnej expozícii pozorovanej
u dospelých pacientov s DVT liečených rivaroxabanom 20 mg jedenkrát denne, ako sa potvrdilo v štúdii
fázy III (pozri časť 5.2).

Štúdia fázy III EINSTEIN Junior bola randomizovaná, aktívne kontrolovaná, otvorená, multicentrická
štúdia u 500 pediatrických pacientov (vo veku od narodenia do <18 rokov) s potvrdeným akútnym VTE.
276 detí bolo vo veku 12 až <18 rokov, 101 detí vo veku 6 až <12 rokov, 69 detí vo veku 2 až <6 rokov a 54 detí vo veku <2 roky.

Index VTE bol klasifikovaný buď ako VTE súvisiaci s centrálnym venóznym katétrom (CVC-VTE;
90/335 pacientov v skupine s rivaroxabanom, 37/165 pacientov v skupine s komparátorom), trombóza mozgových žíl a splavov (CVST; 74/335 pacientov v skupine s rivaroxabanom, 43/165 pacientov v skupine s komparátorom) a všetky ostatné vrátane DVT a PE (ne-CVC-VTE; 171/335 pacientov v skupine
s rivaroxabanom, 84/165 pacientov v skupine s komparátorom). Najčastejšia forma indexu trombózy u detí
vo veku 12 až <18 rokov bol ne-CVC-VTE u 211 (76,4 %), u detí vo veku 6 až <12 rokov a vo veku 2 až
<6 rokov to bola CVST u 48 (47,5 %) a 35 (50,7 %), v uvedenom poradí a u detí vo veku <2 roky to bol
CVC-VTE u 37 (68,5 %). V skupine s rivaroxabanom neboli žiadne deti <6 mesiacov s CVST.
22 pacientov s CVST malo infekciu CNS (13 pacientov v skupine s rivaroxabanom a 9 pacientov v skupine s komparátorom).

VTE bol vyprovokovaný trvalými, prechodnými alebo oboma trvalými aj prechodnými rizikovými faktormi u 438 (87,6 %) detí.

Pacienti dostávali začiatočnú liečbu s terapeutickými dávkami UFH, LMWH alebo fondaparinuxom minimálne po dobu 5 dní a boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie dávok rivaroxabanu upravených podľa telesnej hmotnosti alebo skupina komparátora (heparíny, VKA) počas hlavného obdobia štúdiovej liečby trvajúceho 3 mesiace (1 mesiac u detí <2 rokov s CVC-VTE). Na konci hlavného obdobia štúdiovej liečby sa zopakoval diagnostický zobrazovací test, ktorý sa vykonal na začiatku štúdie, ak to bolo klinicky možné. Študijná liečba sa v tomto bode mohla ukončiť alebo podľa uváženia skúšajúceho pokračovať až po celkovú dobu 12 mesiacov (u detí <2 roky s CVC-VTE až do 3 mesiacov).

Primárny ukazovateľ účinnosti bol symptomatický rekurentný VTE. Primárny ukazovateľ bezpečnosti bol kompozit závažného krvácania a klinicky významného nezávažného krvácania (CRNMB). Všetky ukazovatele účinnosti a bezpečnosti boli centrálne posudzované nezávislou komisiou zaslepenou pre priradenie liečby. Výsledky účinnosti a bezpečnosti sú uvedené v Tabuľke 11 a Tabuľke 12 nižšie.

Rekurentný VTE sa vyskytol v skupine s rivaroxabanom u 4 z 335 pacientov a v skupine s komparátorom u 5 zo 165 pacientov. Kompozit závažného krvácania a CRNMB bol hlásený u 10 z 329 pacientov (3 %) liečených rivaroxabanom a u 3 zo 162 pacientov (1,9 %) liečených komparátorom. Čistý klinický prínos (symptomatický rekurentný VTE a závažné krvácanie) bol hlásený v skupine s rivaroxabanom u 4
z 335 pacientov a v skupine s komparátorom u 7 zo 165 pacientov. K normalizácii trombotickej záťaže na
opakovanom zobrazovaní došlo u 128 z 335 pacientov liečených rivaroxabanom a u 43 zo 165 pacientov v skupine s komparátorom. Tieto zistenia boli vo všeobecnosti podobné medzi všetkými vekovými skupinami. V skupine s rivaroxabanom bolo 119 (36,2 %) detí s akýmkoľvek krvácaním spojeným s liečbou a v skupine s komparátorom bolo 45 (27,8 %) detí.

T abuľka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavného liečebného obdobia

Príhoda	rivaroxaban N= 335*	komparátor N= 165*
Rekurentný VTE (primárny ukazovateľ účinnosti)	4 (1,2 %, 95% CI 0,4 % – 3,0 %)	5 (3,0 %, 95% CI 1,2 % – 6,6 %)
Kompozit: Symptomatický rekurentný VTE + asymptomatické zhoršenie opakovaného zobrazovania	5 (1,5 %, 95% CI 0,6 % – 3,4 %)	6 (3,6 %, 95% CI 1,6 % – 7,6 %)
Kompozit: Symptomatický rekurentný VTE + asymptomatické zhoršenie + bez zmeny opakovaného zobrazovania	21 (6,3 %, 95% CI 4,0 % – 9,2 %)	19 (11,5 %, 95% CI 7,3 % – 17,4 %)
Normalizácia na opakovanom zobrazovaní	128 (38,2 %, 95% CI 33,0 % – 43,5 %)	43 (26,1 %, 95% CI 19,8 % – 33,0 %)
Kompozit: Symptomatický rekurentný VTE + závažné krvácanie (čistý klinický prínos)	4 (1,2 %, 95% CI 0,4 % – 3,0 %)	7 (4,2 %, 95% CI 2,0 % – 8,4 %)
Fatálna lebo nefatálna pľúcna embólia	1 (0,3 %, 95% CI 0,0 % – 1,6 %)	1 (0,6 %, 95% CI 0,0 % – 3,1 %)

* FAS = celková analýza, všetky randomizované deti

Tabuľka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavného liečebného obdobia

	rivaroxaban N=329*	komparátor N=162*
Kompozit: Závažné krvácanie + CRNMB (primárny ukazovateľ bezpečnosti)	10 (3,0 %, 95% CI 1,6 % – 5,5 %)	3 (1,9 %, 95% CI 0,5 % – 5,3 %)
Závažné krvácanie	0 (0,0 %, 95% CI 0,0 % – 1,1 %)	2 (1,2 %, 95% CI 0,2 % – 4,3 %)
Akékoľvek krvácanie spojené s liečbou	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

* SAF = analýza bezpečnosti, všetky randomizované deti, ktoré dostali aspoň 1 dávku štúdiovej liečby

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu bol do značnej miery podobný medzi pediatrickou populáciou s VTE a dospelou populáciou s DVT/PE, avšak podiel jedincov s akýmkoľvek krvácaním bol vyšší
v pediatrickej populácii s VTE v porovnaní s dospelou populáciou s DVT/PE.

Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným
záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou
v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná doba sledovania bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg (15 mg u pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) <50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom
(4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre rivaroxaban vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich na prevenciu venózneho tromboembolizmu (pre informáciu o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Nasledujúce informácie sa zakladajú na údajoch získaných od dospelých.
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 – 4 hodiny po
užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a
10 mg tablety je vysoká (80 – 100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenie. Pri 2,5 mg a 10 mg dávke
užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu.
Z dôvodu zníženého rozsahu absorpcie bola stanovená pre 20 mg tabletu pri stavoch nalačno perorálna biologická dostupnosť 66 %. Ak sa 20 mg tablety rivaroxabanu užili spolu s jedlom, pozorovalo sa zvýšenie priemernej AUC o 39 % v porovnaní s tabletou užitou pri stavoch nalačno, čo poukazuje na takmer úplnú absorpciu a vysokú perorálnu biologickú dostupnosť. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg sa má užívať s jedlom (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do asi 15 mg jedenkrát denne v stave nalačno.
V stave nasýtenia sa u 10 mg, 15 mg a 20 mg tabliet rivaroxabanu preukázala farmakokinetika závislá od dávky. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %)
siahajúcou od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvoľňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako rozdrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou
žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa
predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne
výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.

Pediatrická populácia
Deti užívali tablety alebo perorálnu suspenziu rivaroxabanu počas alebo tesne po podaní výživy alebo po užití jedla a s typickou dávkou tekutiny na zabezpečenie spoľahlivého dávkovania u detí. Tak ako
u dospelých sa rivaroxaban po perorálnom podaní vo forme tablety alebo granulátu na perorálnu suspenziu u detí ľahko absorboval. Nepozoroval sa žiadny rozdiel medzi rýchlosťou absorpcie ani rozsahom
absorpcie medzi tabletou a granulátom na perorálnu suspenziu. Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické
údaje po intravenóznom podaní deťom, takže absolútna biologická dostupnosť u detí nie je známa. Zistilo sa zníženie relatívnej biologickej dostupnosti pri zvyšujúcich sa dávkach (v mg/kg telesnej hmotnosti), čo naznačuje obmedzenia absorpcie pri vyšších dávkach, aj keď sa užívajú s jedlom. Rivaroxaban 15 mg tablety sa majú užívať pri podávaní výživy alebo s jedlom (pozri časť 4.2).




Distribúcia
U dospelých je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.

Pediatrická populácia
Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje u detí týkajúce sa väzby rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny. Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje po intravenóznom podaní rivaroxabanu deťom. Hodnota Vss odhadovaná pomocou populačného farmakokinetického modelovania u detí (vekový rozsah 0 až <18 rokov) po perorálnom podaní rivaroxabanu je závislá od telesnej hmotnosti a je možné ju opísať pomocou alometrickej funkcie, s priemernou hodnotou 113 l pre jedinca s telesnou hmotnosťou
82,8 kg.

Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú u dospelých približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp
(P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať
ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny.
Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a s terminálnymi polčasmi 11 až
13 hodín u starších pacientov.

Pediatrická populácia
Nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje u detí týkajúce sa metabolizmu. Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje po intravenóznom podaní rivaroxabanu deťom. Hodnota CL odhadovaná pomocou populačného farmakokinetického modelovania u detí (vekový rozsah 0 až <18 rokov) po perorálnom podaní rivaroxabanu je závislá od telesnej hmotnosti a je možné ju opísať pomocou alometrickej funkcie,
s priemernou hodnotou 8 l/h pre jedinca s telesnou hmotnosťou 82,8 kg. Geometrické priemerné hodnoty polčasu eliminácie (t1/2) odhadované pomocou populačného farmakokinetického modelovania sa znižujú so zvyšujúcim sa vekom a boli v rozsahu od 4,2 h u dospievajúcich do približne 3 h u detí vo veku
2 – 12 rokov až po 1,9 a 1,6 h u detí vo veku 0,5 – < 2 roky a menej ako 0,5 rokov, v uvedenom poradí.

Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli u dospelých klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia. Exploračná analýza neodhalila významné rozdiely v expozícii rivaroxabanu medzi chlapcami a dievčatami.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne
1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali u dospelých iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U detí sa rivaroxaban dávkuje na základe telesnej hmotnosti. Exploračná analýza neodhalila významný vplyv podvýživy alebo obezity na expozíciu rivaroxabanu u detí.

Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa u dospelých nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi.

Exploračná analýza neodhalila významné medzietnické rozdiely v expozícii rivaroxabanu medzi japonskými, čínskymi alebo ázijskými deťmi mimo Japonska a Číny oproti príslušnej celkovej pediatrickej populácii.

Porucha funkcie pečene
Dospelí pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo viedlo
k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 4.3).
U detí s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, u dospelých korelovala zvýšená expozícia rivaroxabanu so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.
U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu
15 – 29 ml/min sa má rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
U detí vo veku 1 rok a starších so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť
glomerulárnej filtrácie <50 ml/min/1,73 m2) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov, ktorí užívali rivaroxaban v dávke 20 mg jedenkrát denne na liečbu akútnej DVT, v čase
2 – 4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie
počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90% interval predikcie)
215 (22 – 535), respektíve 32 (6 – 239) μg/l.

U pediatrických pacientov s akútnym VTE, ktorí užívajú rivaroxaban upravený podľa telesnej hmotnosti vedúci k podobnej expozícii ako u dospelých pacientov s DVT, ktorí užívajú dávku 20 mg jedenkrát denne sú geometrické priemery koncentrácií (90% interval) v čase odoberania vzoriek, ktoré zhruba predstavujú maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami, zhrnuté v Tabuľke 13.

Č asové i ntervaly Jedenkrát denne N 12 – <18 rokov N 6 – <12 rokov 2,5 – 4 h po podaní 171 241,5 (105 – 484) 24 229,7 (91,5 – 777) 20 – 24 h po podaní 151 20,6 (5,69 – 66,5) 24 15,9 (3,42 – 45,5) D vakrát denne N 6 – <12 rokov N 2 – <6 rokov N 0,5 – <2 roky 2,5 – 4 h po podaní 36 145,4 (46,0 – 343) 38 171,8 (70,7 – 438) 2 n.c. 10 – 16 h po podaní 33 26,0 (7,99 – 94,9) 37 22,2 (0,25 – 127) 3 10,7 (n.c. – n.c.) T rikrát denne N 2 – <6 rokov N narodenie – <2 roky N 0,5 – <2 roky N narodenie – <0,5 roku 0,5 – 3 h po podaní 5 164,7 (108 – 283) 25 111,2 (22,9 – 320) 13 114,3 (22,9 – 346) 12 108,0 (19,2 – 320) 7 – 8 h po podaní 3 33,2 (18,7 – 99,7) 23 18,7 (10,1 – 36,5) 12 21,4 (10,5 – 65,6) 11 16,1 (1,03 – 33,6)

T abuľka 13: Súhrnná štatistika (geometrický priemer (90% interval)) plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v ustálenom stave (μg/l) podľa režimu dávkovania a veku



























n.c. = nekalkulované
Hodnoty pod dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) sa nahradili 1/2 LLOQ pre účely štatistického výpočtu
(LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu
a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5 – 30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikácii prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom podávaní, fototoxicity, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a juvenilnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Účinky, ktoré sa pozorovali v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli zväčša v dôsledku zvýšenej farmakodynamickej aktivity rivaroxabanu. Pri klinicky relevantných hladinách expozície sa u potkanov pozorovali zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
Na potkanoch sa nepozorovali žiadne vplyvy na fertilitu samcov a samíc. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu súvisiacu s farmakologickým mechanizmom účinku rivaroxabanu (napr. krvácavé komplikácie). Pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách sa pozorovala embryo-fetálna toxicita (postimplantačná strata, oneskorená/pokročilá osifikácia, viacnásobné svetlé bodky na pečeni)
a zvýšený výskyt zvyčajných malformácií, ako aj zmeny na placente. V prenatálnej a postnatálnej štúdii
u potkanov sa pozorovala znížená životaschopnosť potomkov pri dávkach, ktoré boli toxické pre matky.

Rivaroxaban sa testoval u mladých potkanov až po dobu 3 mesiacov podávania začínajúc 4. dňom po narodení a vykazoval na dávke nezávislé zvýšenie periinzulárneho krvácania. Nepozoroval sa žiadny dôkaz toxicity špecifickej pre orgány.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Rivaroxaban Mylan: mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy hypromelóza
laurylsíran sodný stearát horečnatý

Filmový obal: poly(vinylalkohol) makrogol 3350 mastenec
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Fľaša po otvorení: 180 dní.

Rozdrvené tablety
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a v jablčnom pyré po dobu až 2 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Škatuľky Rivaroxaban Mylan s obsahom 14, 28, 30, 42, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet v blistroch z PVC/PVDC/ALU fólie alebo škatuľky s obsahom 14 ´ 1, 28 x 1, 30 ´ 1, 42 ´ 1, 50 ´ 1, 98 ´ 1 alebo 100
´ 1 filmom obalených tabliet v perforovaných jednodávkových blistroch.

Biele HDPE fľaštičky s bielym nepriehľadným PP uzáverom so závitom a s hliníkovou tesniacou zátkou
pre prvé použitie obsahujúce 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

Drvenie tabliet
Tablety Rivaroxaban Mylan sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku. Následne sa má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta uvoľňovania liečiva, treba sa vyhnúť podaniu rivaroxabanu distálne do žalúdka, čo môže viesť k zníženej absorpcii a tým zníženej expozícii liečivu. Po podaní rozdrvených 15 mg alebo 20 mg tabliet rivaroxabanu má po dávke okamžite nasledovať enterálne podanie stravy.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1588/026 -040



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Rivaroxaban Mylan 20 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu. Pomocná látka soznámymúčinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 38,48 mg laktózy (ako monohydrát), pozri časť 4.4. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Rivaroxaban Mylan 20 mg filmom obalené tablety
Svetloružová až ružová, filmom obalená, okrúhla obojstranne vypuklá tableta so skosenou hranou (priemer
7,0 mm) na jednej strane tablety označená „RX“ a na druhej strane „4“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dospelí
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je kongestívne srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥75 rokov, diabetes mellitus, prekonaná cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak.

Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) a prevencia rekurencie DVT a PE u dospelých (pozri časť 4.4 pre hemodynamicky nestabilných pacientov s PE).

Pediatrická populácia
Liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurencie VTE u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg minimálne po 5 dňoch začiatočnej parenterálnej antikoagulačnej liečby.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u dospelých
Odporúčaná dávka je 20 mg jedenkrát denne, čo je aj odporúčaná maximálna dávka.

Liečba Rivaroxabanom Mylan má byť dlhodobá pod podmienkou, že prospech prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie preváži riziko krvácania (pozri časť 4.4).

Ak sa vynechá dávka, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan a pokračovať nasledujúci deň
s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka,
ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurencie DVT a PE u dospelých
Odporúčaná dávka na začiatočnú liečbu akútnej DVT alebo PE je 15 mg dvakrát denne počas prvých troch týždňov, potom pokračuje liečba a prevencia rekurencie DVT a PE 20 mg jedenkrát denne.

U pacientov s DVT alebo PE vyprovokovanou významnými prechodnými rizikovými faktormi (t. j. nedávnou vážnejšou operáciou alebo traumou) sa má zvážiť krátkodobá liečba (najmenej 3-mesačná). Dlhodobejšia liečba sa má zvážiť u pacientov s vyprovokovanou DVT alebo PE nesúvisiacou
s významnými prechodnými rizikovými faktormi, nevyprovokovanou DVT alebo PE alebo rekurentnou
DVT alebo PE v anamnéze.

Ak je indikovaná dlhodobá prevencia rekurencie DVT a PE (po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE), odporúčaná dávka je 10 mg jedenkrát denne. U pacientov, u ktorých sa riziko rekurencie DVT alebo PE považuje za vysoké, ako sú pacienti s komplikovanými komorbiditami, alebo u ktorých sa vyvinula rekurencia DVT alebo PE pri dlhodobej prevencii s Rivaroxabanom Mylan 10 mg jedenkrát
denne, sa má zvážiť podávanie Rivaroxabanu Mylan 20 mg jedenkrát denne.

Dĺžka liečby a výber dávky sa majú individualizovať po dôkladnom posúdení prínosu liečby a rizika
krvácania (pozri časť 4.4).

	Časové obdobie	Rozpis dávkovania	Celková denná dávka
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	1. – 21. deň	15 mg dvakrát denne	30 mg
	od 22. dňa	20 mg jedenkrát denne	20 mg
Prevencia rekurencie DVT a PE	po ukončení najmenej 6 mesiacov liečby DVT alebo PE	10 mg jedenkrát denne alebo 20 mg jedenkrát denne	10 mg alebo 20 mg

Aby sa po 21. dni liečby zabezpečil prechod z dávky 15 mg na 20 mg, je k dispozícii 4-týždňové balenie
Rivaroxabanu Mylan na úvodnú liečbu DVT/PE.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby 15 mg dvakrát denne (1. – 21. deň), pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan, aby sa zabezpečilo, že užil 30 mg Rivaroxabanu Mylan denne. V takomto prípade možno naraz užiť dve 15 mg tablety. Pacient má pokračovať pravidelným užívaním 15 mg dvakrát denne podľa odporúčania na nasledujúci deň.

Ak sa vynechá dávka počas fázy liečby jedenkrát denne, pacient má okamžite užiť Rivaroxaban Mylan
a pokračovať nasledujúci deň s užívaním jedenkrát denne podľa odporúčania. V priebehu jedného dňa sa nemá užiť dvojnásobná dávka, ako náhrada vynechanej dávky.

Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u detí a dospievajúcich
Liečba Rivaroxabanom Mylan u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov sa má začať minimálne po
5 dňoch začiatočnej parenterálnej antikoagulačnej liečby (pozri časť 5.1).

Dávka pre deti a dospievajúcich sa vypočíta na základe telesnej hmotnosti.
- Telesná hmotnosť 50 kg a viac:
odporúčaná dávka je 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne. To je maximálna denná dávka.
- Telesná hmotnosť od 30 do 50 kg:
odporúčaná dávka je 15 mg rivaroxabanu jedenkrát denne. To je maximálna denná dávka.
- Informácie pre pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre vhodnejšie formy rivaroxabanu.

Telesná hmotnosť dieťaťa sa má pravidelne sledovať a dávka kontrolovať. Je to z dôvodu zaistenia
udržania liečebnej dávky. Úpravy dávky sa majú robiť len na základe zmien telesnej hmotnosti.

Liečba má u detí a dospievajúcich pokračovať aspoň po dobu 3 mesiacov. Liečbu je možné predĺžiť až do doby 12 mesiacov, ak je to klinicky potrebné. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u detí, ktoré by podporovali zníženie dávky po 6 mesiacoch liečby. Prínos a riziko pokračujúcej liečby po 3 mesiacoch sa má vyhodnotiť individuálne, pričom treba vziať do úvahy riziko výskytu rekurentnej trombózy oproti potenciálnemu riziku krvácania.

Ak sa vynechá dávka, má sa užiť čo najskôr, ako je to možné po zistení, avšak len v rovnaký deň. Ak to nie je možné, pacient má vynechať dávku a pokračovať ďalšou predpísanou dávkou. Pacient nemá užiť dve dávky, aby nahradil vynechanú dávku.

Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na Rivaroxaban Mylan
- Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie:
liečba VKA sa má ukončiť a liečba Rivaroxabanom Mylan sa má začať keď je Medzinárodný normalizovaný pomer (INR) ≤3,0.
- Liečba DVT, PE a na prevenciu rekurencie u dospelých a liečba VTE a prevencia rekurencie VTE
u pediatrických pacientov:
liečba VKA sa má ukončiť a liečba rivaroxabanom sa má začať keď je INR ≤2,5.
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na Rivaroxaban Mylan sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití Rivaroxabanu Mylan nepravdivo zvýšia. INR nie je vhodný na
meranie antikoagulačnej aktivity Rivaroxabanu Mylan, a preto sa nemá na tento účel využívať (pozri
časť 4.5).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia liečby Rivaroxabanom Mylan na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia pacienta na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že Rivaroxaban Mylan môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby Rivaroxabanom Mylan na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné
dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia
keď pacienti užívajú Rivaroxaban Mylan aj VKA sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou Rivaroxabanu Mylan. Po vysadení Rivaroxabanu
Mylan sa môže vykonať vhodné meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).

Pediatrickí pacienti:
Deti, ktoré prechádzajú z Rivaroxabanu Mylan na VKA musia pokračovať v liečbe Rivaroxabanom Mylan po dobu 48 hodín po prvej dávke VKA. Po 2 dňoch súbežného podávania sa má pred ďalšou naplánovanou dávkou Rivaroxabanu Mylan zmerať INR. Odporúča sa súbežné podávanie Rivaroxabanu Mylan a VKA,
až kým INR nedosiahne hodnotu ≥2,0. Po vysadení Rivaroxabanu Mylan sa môže vykonať spoľahlivé
meranie INR 24 hodín po poslednej dávke (pozri vyššie a časť 4.5).

Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na Rivaroxaban Mylan
U dospelých a pediatrických pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho antikoagulancia a začnite liečbu Rivaroxabanom Mylan 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Mylan na parenterálne antikoagulanciá
Ukončite liečbu Rivaroxabanom Mylan a podajte prvú dávku parenterálneho antikoagulancia v čase, keď sa mala podať nasledujúca dávka Rivaroxabanu Mylan.

Osobitné skupiny pacientov
 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Dospelí:
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu. U týchto

pacientov sa má preto Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).

U pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa používajú nasledujúce odporúčané dávky:

- Na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení je odporúčaná dávka 15 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.2).
- Na liečbu DVT, liečbu PE a na prevenciu rekurencie DVT a PE: Pacienti sa majú liečiť 15 mg
dvakrát denne počas prvých 3 týždňov.
Potom, ak je odporúčaná dávka 20 mg jedenkrát denne, sa má zvážiť zníženie dávky z 20 mg jedenkrát denne na 15 mg jedenkrát denne, ak vyhodnotené riziko krvácania u pacienta preváži riziko rekurencie DVT a PE. Odporúčanie pre použitie 15 mg je založené na FK modelovaní a neskúmalo sa v tomto klinickom prostredí (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).
Pri odporúčanej dávke 10 mg jedenkrát denne nie je potrebná žiadna úprava odporúčanej dávky.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (klírens kreatinínu
50 – 80 ml/min) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia:
- Deti a dospievajúci s miernou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie
50 – 80 ml/min/1,73 m2): na základe údajov u dospelých a obmedzených údajov u pediatrických pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
- Deti a dospievajúci so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie <50 ml/min/1,73 m2): Rivaroxaban Mylan sa neodporúča, pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje (pozri časť 4.4).

 Porucha  f unkc ie peče ne
Rivaroxaban Mylan je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2). U detí s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

 St arší  pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

 Tel esná hmot nosť
Bez úpravy dávky u dospelých (pozri časť 5.2)
U pediatrických pacientov sa dávka stanoví na základe telesnej hmotnosti.

Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)

Pacienti podstupujúci kardioverziu
U pacientov, u ktorých môže byť potrebná kardioverzia, sa liečba Rivaroxabanom Mylan môže začať alebo sa môže v liečbe pokračovať. Aby sa pri kardioverzii riadenej transezofageálnou echokardiografiou (TEE)
zabezpečila dostatočná antikoagulačná účinnosť u pacientov, ktorí neboli predtým liečení
antikoagulanciami, liečba Rivaroxabanom Mylan sa má začať najmenej 4 hodiny pred kardioverziou (pozri
časti 5.1 a 5.2). Je potrebné sa presvedčiť, že každý pacient podstupujúci kardioverziu užil Rivaroxabanom Mylan tak, ako mu bolo predpísané. Pri rozhodovaní o začatí a trvaní liečby u pacientov podstupujúcich kardioverziu je potrebné sa riadiť platnými odporúčaniami pre antikoagulačnú liečbu.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI (perkutánna koronárna intervencia)
so zavedením stentu
U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí potrebujú perorálnu antikoaguláciu a ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu je limitovaná skúsenosť s užívaním zníženej dávky Rivaroxabanu
Mylan 15 mg jedenkrát denne (alebo Rivaroxabanu Mylan 10 mg jedenkrát denne u pacientov so stredne

ťažkým poškodením funkcie obličiek [klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min]) pridanej k liečbe inhibítorom
P2Y12 maximálne po dobu 12 mesiacov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli v indikácii prevencie cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa neodporúča používanie u detí mladších ako 18 rokov v iných indikáciách ako je liečba VTE a prevencia rekurencie VTE.

Spôsob podávania

Dospelí
Rivaroxabanu Mylan je na perorálne použitie.
Tablety sa majú užiť s jedlom (pozri časť 5.2).

Drvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môže tableta Rivaroxaban Mylan tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré. Po podaní rozdrvených tabliet X Rivaroxaban Mylan 15 mg alebo 20 mg má byť okamžite podané jedlo.
Rozdrvená tableta sa môže taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).

Deti a dospievajúci s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg
Rivaroxaban Mylan je na perorálne použitie.
Pacientom treba odporučiť, aby prehltli tabletu s tekutinou. Má sa tiež užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Tablety sa majú užívať v intervale približne 24 hodín.

V prípade, že pacient hneď po užití vypľuje dávku alebo vracia do 30 minút po užití dávky, má sa podať nová dávka. Keď však pacient vracia po dobe dlhšej ako 30 minút po užití dávky, dávka sa nemá opakovane podávať a má sa podať ďalšia plánovaná dávka.

Tableta sa nesmie rozdeliť v snahe podať časť dávky z tablety.

Drvenie tabliet
U pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celú tabletu, sa majú použiť iné farmaceutické formy, je granulát na perorálnu suspenziu.
Ak nie je okamžite dostupná perorálna suspenzia a ak sú predpísané dávky 15 mg alebo 20 mg
rivaroxabanu, majú sa podať 15 mg alebo 20 mg tablety rozdrvené a rozmiešané vo vode alebo v jablčnom pyré tesne pred použitím a perorálnym podaním.
Rozdrvená tableta sa môže podať nazogastrickou alebo gastrickou vyživovacou sondou (pozri časti 5.2
a 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.), s výnimkou osobitných okolností pri

prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri bod 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na
udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).

Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.

Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Mylan treba pozorne sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu Rivaroxabanom Mylan treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Takýchto pacientov treba starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8). Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu možno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pediatrická populácia
K dispozícii sú obmedzené údaje u detí s trombózou mozgových žíl a splavov, ktoré majú infekciu CNS (pozri časť 5.1). Riziko krvácania je potrebné starostlivo zhodnotiť pred a počas liečby rivaroxabanom.

Porucha funkcieobličiek
U dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa musí Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí súčasne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické
koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Mylan používať s opatrnosťou. Rivaroxaban Mylan sa neodporúča u detí a dospievajúcich so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie <50 ml/min/1,73 m2), pretože nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Interakcie s inými liekmi
Použitie Rivaroxabanu Mylan sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP 3A4 aj P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť

ku zvýšenému riziku krvácania. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u detí, ktoré dostávajú súbežnú systémovú liečbu silnými inhibítormi CYP 3A4 aj P-gp (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časť 4.5).

Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania, ako sú:
• vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
• nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
• iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux),
• vaskulárna retinopatia,
• bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

Pacienti s rakovinou
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabanom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s malígnymi novotvarmi, s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabanu kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú
výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR). U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť Rivaroxaban Mylanu neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov Rivaroxaban Mylan poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Rivaroxabanom Mylan neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je rivaroxaban, sa
neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Pacienti s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu
K dispozícii sú klinické údaje z intervenčnej štúdie, ktorej primárnym cieľom bolo posúdiť bezpečnosť u
pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení, ktorí podstupujú PCI so zavedením stentu. Sú len obmedzené údaje o účinnosti u tejto populácie (pozri časti 4.2 a 5.1). U týchto pacientov s predchádzajúcou
cievnou mozgovou príhodou/ tranzitórnym ischemickým atakom nie sú dostupné žiadne údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE alebo pacienti, u ktorýchsavyžadujetrombolýzaalebopľúcna
embolektómia
Rivaroxaban Mylan sa neodporúča ako alternatíva nefrakcionovaného heparínu u pacientov s pľúcnou embóliou, ktorí sú hemodynamicky nestabilní alebo môžu vyžadovať trombolýzu alebo pľúcnu embolektómiu, pretože bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan sa v týchto klinických situáciách nestanovili.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia

Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií, je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním 20 mg rivaroxabanu.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky. Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe a má sa zvážiť voči naliehavosti diagnostického výkonu.
Epidurálny katéter by sa mal, na základe všeobecných farmakokinetických vlastností rivaroxabanu,
odstraňovať najskôr 18 hodín u mladých dospelých pacientov a 26 hodín u starších pacientov po poslednom podaní rivaroxabanu (dvojnásobok polčasu eliminácie) (pozri časť 5.2). Po odstránení katétra musí pred podaním ďalšej dávky rivaroxabanu uplynúť najmenej 6 hodín.
Ak sa vyskytne traumatická punkcia, podanie rivaroxabanu sa má oddialiť o 24 hodín.
K dispozícii nie sú žiadne údaje o načasovaní zavedenia alebo odstránenia neuraxiálneho katétra u detí liečených Rivaroxabanom Mylan. V týchto prípadoch sa má liečba rivaroxabanom prerušiť a má sa zvážiť krátkodobo účinkujúce parenterálne antikoagulancium.

Odporúčanédávkovaniepreda  po invazívnych a chirurgických zákrokoch
Ak je potrebný invazívny alebo chirurgický výkon, Rivaroxaban Mylan 20 mg sa má vysadiť, ak je to možné, minimálne 24 hodín pred výkonom a na základe klinického posúdenia lekára.
Ak výkon nemožno oddialiť, treba zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti výkonu.
Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Rivaroxabanom Mylan za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Staršípacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časť 5.2).

Kožnéreakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.

Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rozsah interakcií v pediatrickej populácii nie je známy. Pre pediatrickú populáciu sa majú zohľadniť nižšie
uvedené údaje týkajúce sa interakcií získané u dospelých a upozornenia v časti 4.4.

I nhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie Rivaroxabanu Mylan neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa
predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,4-násobnému
zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek:
pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému
zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je
aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s
rivaroxabanom.

Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka
10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné
predĺženie času krvácania. No i napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné
farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov, sa pozorovalo
významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami P-selektínu
alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a inhibítormi
agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).

SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným užívaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.

Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban
(20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastín) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu počas obdobia prestavovania liečby,
môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a Heptest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Inésúbežnéliečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti (napr. PT, aPTT, Heptest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálu reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je Rivaroxaban Mylan kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.

Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Mylan nie je u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban Mylan je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie vplyvov na fertilitu. V štúdii
fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rivaroxaban Mylan má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľadbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri Tabuľku 1).

Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 412 pediatrických pacientov v dvoch
štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabanu.

Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách
fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Počet pacientov*	Celková denná dávka	Maximálna dĺžka liečby
Prevencia VTE u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6 097	10 mg	39 dní
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	3 997	10 mg	39 dní
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	6 790	1. – 21. deň: 30 mg 22. deň a nasledujúce: 20 mg po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg	21 mesiacov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	329	Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, ako sa pozoruje u dospelých liečených na DVT s 20 mg rivaroxabanu jedenkrát denne	12 mesiacov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	7 750	20 mg	41 mesiacov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	10 225	5 mg alebo 10 mg, resp., v hornej časti dávkovacieho rozmedzia kyseliny salicylovej alebo kyseliny salicylovej spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom	31 mesiacov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	18 244	5 mg spolu s kyselinou salicylovou alebo 10 mg samostatne	47 mesiacov
	3 256**	5 mg spolu s s kyselinou salicylovou	42 mesiacov

* Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu
** Zo štúdie VOYAGER PAD

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (Tabuľka 2) (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa(4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom v rámci
všetkých ukončených štúdií fázy III u dospelých a pediatrických pacientov

Indikácia	Akékoľvek krvácanie	Anémia
Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu	6,8 % pacientov	5,9 % pacientov
Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením	12,6 % pacientov	2,1 % pacientov
Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE	23 % pacientov	1,6 % pacientov
Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby	39,5 % pacientov	4,6 % pacientov
Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení	28 na 100 pacientorokov	2,5 na 100 pacientorokov
Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS	22 na 100 pacientorokov	1,4 na 100 pacientorokov
Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD	6,7 na 100 pacientorokov	0,15 na 100 pacientorokov**
	8,38 na 100 pacientorokov#	0,74 na 100 pacientorokov*** #

* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky
krvácavé príhody.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho
prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.
*** Aplikoval sa selektívny prístup zhromažďovania nežiaducich udalostí.
# Zo štúdie VOYAGER PAD.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri rivaroxabane u dospelých a pediatrických pacientov sú
zhrnuté nižšie v Tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme: dostupných údajov.

T abuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých pacientov v štúdiách
f ázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a jednej štúdii fázy III
u pediatrických pacientov

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov)	Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A, Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
	Alergická reakcia, Alergická dermatitída, Angioedém a alergický edém		Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku
Poruchy nervového systému
Závrat, Bolesť hlavy	Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, Synkopa
Poruchy oka
Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnej hemorágie)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Tachykardia
Poruchy ciev
Hypotenzia, Hematóm
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Krvácanie z nosa, Hemoptýza
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Krvácanie z ďasien Krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania z konečníka), Bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, Dyspepsia, Nauzea, ZápchaA, Hnačka, VracanieA	Sucho v ústach

Č asté	Menej časté	Z riedkavé	V eľmi zriedkavé	N eznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšené transaminázy	Porucha funkcie pečene, Zvýšený bilirubín, Zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, Zvýšená GGTA	Žltačka, Zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), Cholestáza, Hepatitída (vrátane hepatocelulárneho poškodenia)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), Vyrážka, Ekchymóza, Krvácanie do kože a podkožné krvácanie	Žihľavka		Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť v končatináchA	Hemartróza	Svalová hemorágia		Syndróm kompartmentu sekundárne po krvácaní
Poruchy obličiek a močových ciest
Krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), Porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi)				Zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
HorúčkaA, Periférny edém, Znížená celková sila a energia (vrátane únavy a asténie)	Pocit nepohody (vrátane malátnosti)	Lokalizovaný edémA
L aboratórne a funkčné vyšetrenia
	Zvýšená LDHA, Zvýšená lipázaA, Zvýšená amylázaA
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Poprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), Kontúzia, Mokvanie ranyA		Cievne pseudoaneuryzmyC