reakcií u pacientov s poruchou
funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časti 4.4
a 4.5).
Antimykobakteriálne lieky
Rifabutín Súbežné použitie ritonaviru (500 mg dvakrát denne) podávaného ako antiretrovírusová látka
a rifabutínu vzhľadom na zvýšenie koncentrácií rifabutínu v sére a riziko nežiaducich účinkov vrátane uveitídy (pozri časť 4.4). Odporúčania pre použitie ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetiky s rifabutínom sú uvedené v časti
4.5.
Antipsychotiká/ Neuroleptiká
Lurasidón Zvýšené koncentrácie lurasidónu v plazme, ktoré môžu zvýšiť potenciál vzniku závažných a/alebo
život ohrozujúcich reakcií (pozri časť4.5). Klozapín, pimozid Zvýšené koncentrácie klozapínu a pimozidu
v plazme. V dôsledku toho zvýšené riziko
hematologických abnormalít alebo iných vážnych
nežiaducich účinkov spôsobených týmito látkami. Kvetiapín Zvýšené koncentrácie kvetiapínu v plazme môžu
viesť ku kóme. Súbežné podávanie s kvetiapínom
je kontraindikované (pozri časť 4.5).
Námeľové alkaloidy Dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín,
Zvýšené koncentrácie námeľových alkaloidov
v plazme spôsobujúce akútnu námeľovú toxicitu
metylergometrín vrátane vazospazmu a ischémie.
Prokinetiká tráviaceho traktu
Cisaprid Zvýšená koncentrácia cisapridu v plazme.
V dôsledku toho zvýšené riziko vážnych arytmií
spôsobených touto látkou.
Látky upravujúce
lipidy
Inhibítory HMG Co-A
reduktázy
Inhibítor mikrozomálneho triglyceridového transportného proteínu
Lovastatín, simvastatín
Lomitapid
Zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu v plazme; v dôsledku toho zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.5).
Zvýšené koncentrácie lomitapidu v plazme (pozri
časť 4.5).
(MTTP)
Inhibítor PDE5 Avanafil Zvýšené koncentrácie avanafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5). Sildenafil Kontraindikovaný, len ak sa používa na liečbu
pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Zvýšené
koncentrácie sildenafilu v plazme. V dôsledku toho zvýšený potenciál nežiaducich udalostí spojených so sildenafilom (vrátane hypotenzie a synkopy). Súbežné podávanie sildenafilu
pacientom s erektilnou dysfunkciou pozri v časti
4.4 a v časti 4.5. Vardenafil Zvýšené koncentrácie vardenafilu v plazme (pozri
časti 4.4 a 4.5).
Sedatíva/hypnotiká Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny midazolam
a triazolam
Zvýšené koncentrácie klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálneho midazolamu a triazolamu v plazme. V dôsledku toho riziko výraznej sedácie a respiračnej
depresie spôsobené týmito látkami. (Upozornenie
na parenterálne podávaný midazolam, pozri
časť
4
.5).
Lieky znižujúce hladinu ritonaviru
Rastlinný prípravok Ľubovník bodkovaný Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (
Hypericum perforatum) z dôvodu rizika zníženia koncentrácií v plazme a zníženia
klinických účinkov ritonaviru (pozri časť4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií HIV-1 infekcie.
Hoci sa preukázalo, že účinná vírusová supresia dosiahnutá pri antiretrovírusovej terapii značne znižuje riziko prenosu HIV pohlavným stykom, nie je možné vylúčiť reziduálne riziko. Je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu HIV v súlade s národnými odporúčaniami.
Keď sa ritonavir používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými PI, je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného PI, riaďte sa súhrnom charakteristických vlastností daného PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo alebo na zlepšenie farmakokinetiky
Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou
Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Pomerne zvýšený výskyt hnačiek v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov. Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené
s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.
Hemofília
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú
silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Pankreatitída
Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba ritonavirom ukončená (pozri časť 4.8).
Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm
U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môžu vzniknúť v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART) zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie apneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.
Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Ochorenie pečene
Ritonavir sa nesmie podávať pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.2).
U pacientov schronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej antiretrovírusovej terapie hepatitídy B alebo C, preštudujte si, prosím, príslušné informácie
o týchto liekoch.
Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.
Ochorenie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný (pozri tiež časť 4.2).
Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu (DF) v klinickej praxi (pozri časť 4.8).
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Predĺženie PR intervalu
Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má ritonavir používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).
Interakcie s inými liekmi
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia
a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg, nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenie a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení
a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny PI, preto sa riaďte súhrnom charakteristických vlastností, časť
4.4, konkrétneho PI, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.
Inhibítory PDE5
Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné užívanie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom
na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné užívanie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A, vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu.
Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).
Kolchicín
Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir (pozri časti 4.3. a 4.5).
Digoxín
Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).
Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.
Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.
Etinylestradiol
Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva s kontraceptívami s obsahom estradiolu.
Glukokortikoidy
Neodporúča sa súbežné užívanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).
Trazodón
Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou. Trazodón je substrátom pre CYP3A4 a pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva zvýšenie hladín trazodónu. Nežiaduce reakcie, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 4.5).
Rivaroxaban
U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča užívať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného krvácania (pozri časť 4.5).
Riociguát
Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície riociguátu (pozri
časť 4.5).
Vorapaxar
Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície vorapaxaru
(pozri časť 4.5).
Bedachilín
Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Ak však prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC bedachilínu).
Delamanid
Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a súhrn charakteristických vlastností lieku pre delamanid).
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Profily interakcií inhibítorov HIV proteáz, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií PI je opísaný v časti 4.5. Prosím, zvážte tiež súhrn charakteristických vlastností daného posilneného PI.
Sachinavir
Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne sa nemajú užívať. Ukázalo sa, že vyššie dávky ritonaviru spôsobujú zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Súbežné podávanie sachinaviru
s ritonavirom viedlo k závažným nežiaducim účinkom, najmä k diabetickej ketoacidóze a ochoreniam pečene, predovšetkým u pacientov s už prítomným ochorením pečene.
Sachinavir/ritonavir sa nemajú podávať spolu s rifampicínom z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity (prejavujúca sa zvýšenými hepatálnymi transaminázami) pri súčasnom podaní týchto troch liekov (pozri časť 4.5).
Tipranavir
Súbežné podávanie tipranaviru s 200 mg ritonaviru bolo spojené s hláseniami klinickej hepatitídy
a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch s fatálnym následkom. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, nakoľko u týchto pacientov je zvýšené riziko hepatotoxicity.
Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože sa môže pozmeniť
účinnosť tejto kombinácie.
Fosamprenavir
Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.
Atazanavir
Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg raz denne nebolo klinicky vyhodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir
s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg raz
denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Podrobnejšie údaje - pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre atazanavir.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 87,75 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 4,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého.
Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 53 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.
U Ritonaviru treba zvážiť vysoký obsah sodíka. To je potrebné brať do úvahy u pacientov na diéte s nízkym obsahom sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusové liečivo
Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať
oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie ritonaviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie). Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9
a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.
Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru
Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum),
môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie sa má ukončiť a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3).
Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. delavirdin, efavirenz, fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.
Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru
V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými
látkami inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi.
Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz
Súbežne podávaný liek
Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Dávka ritonaviru
(mg)
Hod
n
ot
e
ný liek
A
UC C
m
i
n
Amprenavir 600 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir2 ↑ 64 % ↑ 5-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 600 mg amprenaviru dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Deťom sa nemá súbežne podávať perorálny roztok
ritonaviru
s perorálnym roztokom amprenaviru z dôvodu rizika toxického účinku pomocných látok pri kombinácii obidvoch liekov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre amprenavir.
Atazanavir 300 à 24 h 100 à 24 h Atazanavir ↑ 86 % ↑ 11-krát
Atazanavir1 ↑ 2-krát ↑ 3-7-krát Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností lieku pre atazanavir.
Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v súhrne
charakteristických vlastností lieku pre darunavir.
Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát denne s ritonavirom
100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa
neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre fosamprenavir.
Indinavir 800 à 12 h 100 à 12 h Indinavir3 ↑ 178 % ND Ritonavir ↑ 72 % ND
400 à 12 h 400 à 12 h Indinavir3 ↔ ↑ 4-krát
Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg
dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg
dvakrát denne) je potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.
Nelfinavir 1250 à 12 h 100 à 12 h Nelfinavir ↑ 20 až ND
39 %
750, jednorazová dávka 500 à 12 h Nelfinavir ↑ 152 % ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne.
Sachinavir 1000 à 12 h 100 à 12 h Sachinavir4 ↑ 15-krát ↑ 5-krát
Ritonavir ↔ ↔
400 à 12 h 400 à 12 h Sachinavir4 ↑ 17-krát ND Ritonavir ↔ ↔
Ritonavir zvyšuje hladiny sachinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Sachinavir sa má podávať len v kombinácii s ritonavirom. Ritonavir 100 mg dvakrát denne so sachinavirom
1000 mg dvakrát denne spôsobuje systémovú expozíciu sachinaviru trvajúcu viac ako 24 hodín, ktorá je podobná alebo vyššia ako sa dosiahne pri podávaní sachinaviru 1200 mg trikrát denne
bez ritonaviru.
V klinickej štúdii skúmajúcej interakcie rifampicínu 600 mg jedenkrát denne a sachinaviru
1000 mg s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u zdravých dobrovoľníkov sa pozorovala ťažká hepatocelulárna toxicita až s < 20-násobnými zvýšeniami transaminázy nad hornú hranicu
normálnej hodnoty po 1 až 5 dňoch súbežného podávania. Z dôvodu rizika ťažkej hepatotoxicity sa sachinavir/ritonavir nemajú podávať spolu s rifampicínom.
Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností pre sachinavir.
Tipranavir 500 à 12 h 200 à 12 h Tipranavir ↑ 11-krát ↑ 29-krát
Ritonavir ↓ 40 % ND Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností lieku pre tipranavir.
ND (Not Determined): nestanovené.
1. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.
2. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 1200 mg amprenaviru dvakrát denne,
samotný.
3. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.
4. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 600 mg sachinaviru trikrát denne, samotný.
Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz
Súb
e
žne po
d
áva
n
ý liek
Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Dávka ritonaviru
(mg)
Hodnotený liek
A
UC C
m
in
Didanozín 200 à 12 h 600 à 12 h 2 h neskôr
Didanozín ↓13 % ↔
Pretože ritonavir sa odporúča užívať s jedlom a didanozín sa má užívať nalačno, dávkovanie má byť zvlášť s odstupom 2,5 h. Úprava dávkovania nie je potrebná.
Delavirdin 400 à 8 h 600 à 12 h Delavirdin1 ↔ ↔
Ritonavir ↑ 50 % ↑ 75 % Na základe porovnania s údajmi z predchádzajúceho obdobia sa nepredpokladalo, že ritonavir ovplyvňuje farmakokinetiku delavirdinu. Ak sa užíva v kombinácii s delavirdinom, je potrebné zvážiť zníženie dávky ritonaviru.
Efavirenz 600 à 24 h 500 à 12 h Efavirenz ↑ 21 % Ritonavir ↑ 17 %
Keď sa efavirenz súbežne podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, pozoroval sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov (napr. závrat, nauzea, parestézia) a laboratórnych abnormalít (zvýšenie pečeňových enzýmov).
Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností pre maravirok.
Nevirapín 200 à 12 h 600 à 12 h Nevirapín ↔ ↔
Ritonavir ↔ ↔ Súbežné podávanie ritonaviru s nevirapínom nevedie ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky nevirapínu alebo ritonaviru.
Raltegravir 400, jednorazová dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 % Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.
Zidovudín 200 à 8 h 300 à 6 h Zidovudín ↓ 25 % ND
Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu zidovudínu, čo sa prejaví miernym znížením hladín zidovudínu. Úprava dávkovania nie je potrebná.
ND (Not determined): nestanovené
1. Založené na porovnaní s paralelnou skupinou.
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Antagonisty α
1
-adrenoreceptorov
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Analgetiká
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 % Glukurónové metabolity « «
Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy.
Petidín, piroxikam, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií petidínu, piroxikamu, propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).
Metadon1 5, jednorazová dávka
500 à 12 h ↓36 % ↓38 %
Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.
Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu
v dôsledku indukcie glukuronidácie.
Antianginózne lieky
Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu. Súbežné podávanie s ranolazínom je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Antiarytmiká
Amiodarón, bepridil, dronedarón, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, dronedarón, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND
0,4 jedna perorálna dávka
200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % «
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Antiastmatiká
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Teofylín1 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 % Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.
Protinádorové lieky
Afatinib 20 mg, jednorazová dávka
40 mg, jednorazová dávka
40 mg,
200 á 12 h/1 h pred
200 á 12 h/ súbežne podávaná
↑ 48 %
↑ 19 %
↑ 39 %
↑ 4 %
jednorazová dávka
200 á 12 h/6 h po ↑ 11 %
↑ 5 %
Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a silnej inhibície P-gp ritonavirom. Miera zvýšenia AUC a Cmax závisí od načasovania podávania ritonaviru.Pri súbežnom podávaní afatinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť(pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib). Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním afatinibu.
Abemaciklib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A
ritonavirom.
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu abemaciklibu a ritonaviru. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, pozri odporúčania týkajúce sa úpravy dávkovania v súhrne charakteristických vlastností pre abemaciklib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním abemaciklibu.
Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A
a P-gp ritonavirom. Pri súbežnom podávaní ceritinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť. Odporúčania pre úpravu dávkovania pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.
Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu
s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.
Ibrutinib Sérové koncentrácie ibrutinibu môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku toxicity vrátane rizika yndrómu z rozpadu nádoru. Súbežné podávanie ibrutinibu a ritonaviru sa neodporúča. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom
ritonavir sa musí použiť, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a u pacienta
ledujte pozorne toxicitu.
Neratinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A
itonavirom.
Súbežné používanie neratinibu a ritonaviru je kontraindikované z dôvodu ávažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozri asť 4.3).
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Venetoklax Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A
ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru
pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).
Antikoagulanciá
U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej
dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75%, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní
pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax).
Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %
Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám
a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.
Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibícieCYP3A ritonavirom. Súbežné podávanie vorapaxaru a ritonaviru sa neodporúča (pozri súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar).
Warfarín
S-warfarín
R-warfarín
5, jednorazová
dávka
400 à 12 h
↑ 9 %
↓ 33 %
↓ 9 %
↔
Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu
s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.
AntikonvulzívaKarbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako
antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9
a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto látok
s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru
v sére.
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Antidepresíva
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických
a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Desipramín 100, jednorazová
perorálna dávka
500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %
AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.
Trazodón 50, jednorazová
dávka
200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %
Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti
s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva
s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.
Lieky proti dneKolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií kolchicínu.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, liečených kolchicínom a ritonavírom (CYP3A a P-gp inhibícia), sa zaznamenali život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie (pozri časti 4.3 a 4.4). Pozri súhrn charakteristických vlastností pre kolchicín.
AntihistaminikáAstemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux
fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.
Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Antiinfektíva
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Rifabutín1
Metabolit 25-O-desacetylrifabutín
150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát
↑ 38-krát
↑ 2,5-krát
↑ 16-krát
Vzhľadom na výrazné zvýšenie AUC rifabutínu, súbežné užívanie rifabutínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zníženie dávky rifabutinu na
150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky.
Špecifické odporúčania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov s HIV.
Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru, obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru
(600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok
ritonaviru na rifampicín nie je známy.
Vorikonazol 200 à 12 h 400 à 12 h ↓ 82 % ↓ 66 %
200 à 12 h 100 à 1 2 h ↓ 39 % ↓ 24 % Súbežné použitie ritonaviru podávaného ako antiretrovírusová látka a vorikonazolu je kontraindikované vzhľadom na zníženie
koncentrácií vorikonazolu (pozri časť 4.3). Vorikonazol sa nemá
podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ
zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.
Atovachon
Bedachilín
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachonu. Keď sa atovachon súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.
Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom. V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu
a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir
a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom
podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich
s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu
s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC bedachilínu).
Klaritromycín
Metabolit 14-OH klaritromycín
500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %
↓ 100 %
↑ 31 %
↓ 99 %
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať
s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa
má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom
kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená
o 75 %.
Delamanid Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.
V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie delaminidu 100 mg dvakrát denne a lopinaviru/ritonaviru
400/100 mg dvakrát denne po dobu 14 dní k zvýšeniu expozície metabolitu delamanidu DM-6705 o 30%. Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705 , ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa
veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastností
lieku pre delamanid).
Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych
a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky
ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.
Sulfametoxazol/trimetoprim2 800/160,
jednorazová dávka
500 à 12 h ↓ 20 % / ↑ 20 % ↔
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Antipsychotiká/Neuroleptiká
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Haloperidol, risperidon, tioridazín
Lurasidón
Kvetiapín
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne
inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne
podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu. Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie ritonaviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované (pozri časť
4.3).
Agonista β2 (dlhodobo pôsobiaci)
Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé užívanie.
Antagonisty kalciových kanálov
Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Antagonisty endotelínu
Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu v rovnovážnom stave
a plochy pod krivkou (AUC).
Riociguát Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A
a P-gp ritonavirom. Súbežné podávanie riociguátu s ritonavirom sa
neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastnost pre riociguát).
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Prokinetiká tráviaceho traktu
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Priamo pôsobiace antivirotiká proti
vírusu hepatitídy C (HCV)
Glekaprevir/pibrentasvir Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-
glykoproteínu, BCRP a OATP1B ritonavirom.
Inhibítor HCV proteázy
Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasviru a ritonaviru sa
neodporúča z dôvodu zýšeného rizika zvýšenia alanínaminotransferázy
(ALT) spojeného so zvýšenou expozíciou glekapreviru.
Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru v dôsledku inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..
Atorvastatín, fluvastatín, lovastatín,
pravastatín, rosuvastatín, simvastatín
U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od
metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne
podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu
a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je
kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva
s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu
a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie s ritonavirom sa
neočakávajú. Ak je indikovaná liečba s inhibítormi HMG-CoA
reduktázy, odporúča sa pravastatín alebo fluvastatín.
Hormonálne kontraceptíva
Etinylestradiol 50 µg, jednorazová dávka
500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 %
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Imunosupresíva
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Látky upravujúce lipidy
Lomitapid Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lomitapidu. Súbežné použitie ritonaviru s lomitapidom je kontraindikované (pozri súhrn charakteristických vlastností pre lomitapid) (pozri časť 4.3).
Inhibítory fosfodiesterázy (PDE5)
Avanafil 50, jednorazová dávka
600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát
Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri
časť 4.3).
Sildenafil 100, jednorazová
dávka
500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát
Pri súbežnom užívaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za 48 hodín (pozri tiež časť 4.4). Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).
Tadalafil 20, jednorazová
dávka
200 à 12 h ↑ 124 % ↔
Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre tadalafil.
Vardenafil 5, jednorazová
dávka
600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Sedatíva/hypnotiká
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu
v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s ritonavirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto
benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia o súbežnom podávaní ritonaviru s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa
midazolam podá perorálne. Preto sa ritonavir nemá podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní ritonaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná
obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu
s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3- až 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je ritonavir podávaný spolu
s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné
klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.
Triazolam 0,125; jednorazová dávka
200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %
Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Petidín
Metabolit norpetidín
50, perorálne
jednorazová dávka
500 à 12 h ↓ 62 %
↑ 47 %
↓ 59 %
↑ 87 %
Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.
Alprazolam 1, jednorazová
dávka
200 à 12 h, 2
dni
500 à 12 h,
10 dní
↑2,5-krát ↔
↓ 12 % ↓ 16 %
Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva'
s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na
metabolizmus alprazolamu.
Buspirón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspirónu v plazme. Keď sa buspirón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Lieky na spanie
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.
Lieky na odvykanie od fajčenia
Bupropión 150 100 à 12 h ↓ 22 % ↓ 21 %
150 600 à 12 h ↓ 66 % ↓ 62 % Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom
indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že
ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru
s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru
(200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže
nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.
Steroidy
Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón
Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov,
ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných
kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid a triamcinolón. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny
prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov
(pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu
s dôsledným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr.
beklometazón). Navyše, v prípade vysadzovania glukokortikoidov môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.
Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky
Súbežne podávaný liek Dávka súbežne podávaného lieku (mg)
Substitučná liečba hormónom štítnej žľazy
D
ávka ritonaviru (mg)
Ú
činok na súbežne podávaný liek AUC
Ú
činok na súbežne podávaný liek C
m
ax
Levotyroxín Boli hlásené prípady po uvedení lieku na trh, z ktorých vyplýva
potenciálna interakcia medzi liekmi obsahujúcimi ritonavir
a levotyroxínom. V prípade pacientov liečených levotyroxínom sa má minimálne počas prvého mesiaca od začiatku a/alebo ukončenia liečby ritonavirom sledovať hormón stimulujúci štítnu žľazu (thyroid- stimulating hormone, TSH).
ND (Not Determined): nestanovené
1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.
2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.
Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazodónom boli hlásené
kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.
Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetikyDôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež
uvedené v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného inhibítora proteáz.
Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorovInhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre súbežne podávaný inhibítor proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaPočas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru veľký počet gravidných žien (6100 pôrodov živých detí); z toho 2800 živonarodených bolo vystavených počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz. Tieto údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Ritonavir sa môže používať počas tehotenstva, ak je to klinicky potrebné.
Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať
alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.
DojčenieObmedzené publikované údaje uvádzajú, že ritonavir je prítomný v ľudskom mlieku.
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch ritonaviru na dojčené dieťa alebo o účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Kvôli možnosti (1) prenosu HIV (u HIV-negatívnych detí), (2) rozvoja vírusovej rezistencie (u HIV-pozitívnych detí) a (3) závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa, ženy infikované HIV nesmú za žiadnych okolností dojčiť svoje deti, ak užívajú ritonavir.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ritonaviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je známy nežiaduci účinok, čo sa má brať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky
Nežiaduce účinky súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného PI. Nežiaduce účinky sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivo
Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo
v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo
pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce účinky sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť
z dostupných údajov).
Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.
Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov
Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté Zníženie leukocytov, zníženie hemoglobínu, zníženie neutrofilov, zvýšenie eozinofilov, trombocytopénia
Menej časté Zvýšenie neutrofilov
Poruchy imunitného systému Časté Hypersenzitivita vrátane žihľavky a edému tváre
Zriedkavé Anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy Časté
Menej časté
Hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, dna, opuch a periférny opuch, dehydratácia (zvyčajne spojená s gastrointestinálnymi príznakmi)
Diabetes mellitus
Zriedkavé Hyperglykémia
Poruchy nervového systému Veľmi časté Dysgeúzia, orálna a periférna parestézia, bolesť hlavy, závrat, periférna neuropatia
Časté Insomnia, anxieta, zmätenosť, poruchy
pozornosti, synkopa, záchvat
Poruchy oka Časté Rozmazané videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté Infarkt myokardu
Poruchy ciev Časté Hypertenzia, hypotenzia vrátane
ortostatickej hypotenzie, periférny chlad
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
Veľmi časté Faryngitída, orofaryngeálna bolesť, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
Veľmi časté Abdominálna bolesť (v hornej a spodnej
časti), nauzea, hnačka (vrátane ťažkej
s nerovnováhou elektrolytov), vracanie, dyspepsia
Časté Anorexia, flatulencia, tvorba vredov
v ústach, gastrointestinálne krvácanie, refluxná choroba pažeráka, pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest Časté Hepatitída (vrátane zvýšenia AST, ALT, GGT), zvýšenie bilirubínu v krvi (vrátane žltačky)
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
Veľmi časté Pruritus, vyrážka (vrátane erytematóznej
a makulopapulóznej)
Časté Akné
Zriedkavé Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)
Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté Artralgia a bolesť chrbta
Časté Myozitída, rabdomyolýza, myalgia, myopatia/zvýšenie CPK
Poruchy obličiek a močových
ciest
Časté
Menej časté
Zvýšené močenie, porucha funkcie obličiek
(napr. oligúria, zvýšenie kreatinínu) Akútne zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme Menorágia
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania
Veľmi časté Únava, vrátane asténie, návaly horúčavy,
pocit horúčavy
Časté Horúčka, úbytok telesnej hmotnosti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté Zvýšenie amylázy, zvýšenie kyseliny močovej, zníženie voľného a celkového tyroxínu
Menej časté Zvýšenie glukózy, zvýšenie horčíka,
zvýšenie alkalickej fosfatázy
Opis vybraných nežiaducich účinkovU pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými
liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.
Metabolické parametrePočas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti
s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Pediatrická populáciaBezpečnostný profil ritonaviru u detí vo veku 2 rokov a starších je podobný ako u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovaniePríznakySkúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických skúšok užil 1500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok. Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.
Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor.
Manažment
Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať
v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo liečiva.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz
ATC kód: J05A E03
Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetikyZlepšenie farmakokinetiky ritonavirom je založené na schopnosti ritonaviru pôsobiť ako silný inhibítor
metabolizmu sprostredkovaného CYP3A. Stupeň zlepšenia závisí od metabolickej cesty súbežne podávaného inhibítora proteáz a od účinku súbežne podávaného inhibítora proteáz na metabolizmus ritonaviru. Maximálna inhibícia metabolizmu súbežne podávaného inhibítora proteáz sa obyčajne dosiahne s dávkami ritonaviru od 100 mg denne do 200 mg dvakrát denne a závisí od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Ďalšie informácie o účinku ritonaviru na metabolizmus súbežne podávaného inhibítora proteáz sú uvedené v časti 4.5 a v súhrne charakteristických vlastností konkrétnych súbežne podávaných PI.
Ritonavir podávaný ako antiretrovírusové liečivoRitonavir je perorálne účinný peptidomimetický inhibítor HIV-1 a HIV-2 aspartylproteáz. Inhibícia HIV
proteáz znemožňuje enzýmu spracovať polyproteínový prekurzor
gag-pol, čo vedie k produkcii HIV partikúl nezrelej morfológie, ktoré nie sú schopné začať ďalšie cykly infekcie. Ritonavir má selektívnu afinitu na HIV proteázy a má len slabú inhibičnú aktivitu na ľudské aspartylproteázy.
Ritonavir bol prvý inhibítor proteáz (schválený v roku 1996), ktorého účinnosť sa osvedčila v klinickej praxi. Avšak vzhľadom na vlastnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus, rozšíreným použitím ritonaviru v klinickej praxi sa stalo jeho použitie ako liečiva na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz (pozri časť 4.2).
Účinky na elektrokardiogramQTcF interval bol hodnotený 10 meraniami počas 12 hodín na 3. deň v randomizovanej, placebom
a liečivom (moxifloxacín 400 mg raz denne) kontrolovanej prekríženej štúdií u 45 zdravých dospelých jedincov. Maximálny priemerný (95 % horný limit spoľahlivosti) rozdiel QTcF v porovnaní s placebom bol 5,5 (7,6) pri dávke 400 mg ritonaviru dvakrát denne. Expozícia ritonaviru na 3. deň bola približne
1,5-násobne vyššia v porovnaní s rovnovážnym stavom pri dávke 600 mg dvakrát denne. Žiadny jedinec
nemal zvýšenie QTcF o
³ 60 ms oproti počiatočnému stavu alebo QTcF interval prevyšujúci potenciálne klinicky relevantnú prahovú hodnotu 500 ms.
U jedincov, ktorí dostávali lopinavir/ritonavir, bolo v tej istej štúdii na 3. deň pozorované aj mierne predĺženie PR intervalu. Priemerné zmeny oproti počiatočnému stavu PR intervalu boli v rozsahu od
11,0 ms do 24,0 ms v intervale 12 hodín po podaní dávky. Maximálny PR interval bol 252 ms a nezistila sa žiadna srdcová blokáda II. alebo III. stupňa (pozri časť 4.4).
Rezistencia
Izoláty HIV-1 rezistentné voči ritonaviru boli vyselektované in vitro a izolované od pacientov liečených
terapeutickými dávkami ritonaviru.
Zníženie antiretrovírusovej aktivity ritonaviru súvisí predovšetkým s mutáciami proteázy V82A/F/T/S a I84V. Akumulácia iných mutácií v géne pre proteázu (vrátane v pozíciách 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) môže tiež prispievať k rezistencii voči ritonaviru. Vo všeobecnosti, keďže mutácie sú spojené
s akumuláciou rezistencie voči ritonaviru, citlivosť k výberu iných PI môže klesať v dôsledku skríženej
rezistencie. Preštudujte si súhrn charakteristických vlastností iných inhibítorov proteáz alebo ich aktualizovaných verzií, kde nájdete špecifické informácie týkajúce sa mutácií proteázy súvisiacich so znížením odpovede na tieto látky.
Klinické farmakodynamické údaje
V niekoľkých štúdiách sa u pacientov infikovaných HIV-1 posudzovali účinky ritonaviru (samotného
alebo v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami) na niektoré biologické ukazovatele aktivity ochorenia, ako je počet CD4 lymfocytov a množstvo vírusovej RNA. Najvýznamnejšie štúdie sú uvedené ďalej:
Použitie u dospelých
V kontrolovanej štúdii, ukončenej v roku 1996, ritonaviru ako aditívnej terapie HIV-1 infikovaných pacientov intenzívne predliečených nukleozidovými analógmi s východiskovým počtom CD4 lymfocytov £ 100 buniek/μl došlo k zníženiu mortality a príznakov ochorenia AIDS. Priemerná zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 16 týždňov bola -0,79 log10 (maximálny priemerný pokles:
1,29 log10) v skupine, ktorá užívala ritonavir, v porovnaní s kontrolnou skupinou s poklesom -0,01 log10. Najčastejšie používanými nukleozidmi v tejto skupine boli zidovudín, stavudín, didanozín a zalcitabín.
Ritonavir sám alebo v kombinácii so zidovudínom znížil vírusovú záťaž v plazme a zvýšil počet CD4
lymfocytov v štúdii, ukončenej v roku 1996, u pacientov s menej pokročilou HIV-1 infekciou (200 až
500 CD4 buniek/μl), ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu. Priemerná
zmena východiskovej hladiny HIV RNA v priebehu 48 týždňov bola v skupine liečenej iba ritonavirom
-0,88 log10 v porovnaní s -0,66 log10 v skupine liečenej s kombináciou ritonaviru so zidovudínom a v porovnaní s -0,42 log10 pri podávaní samotného zidovudínu.
Pokračovanie v terapii ritonavirom sa má vyhodnotiť podľa vírusovej záťaže, z dôvodu možnosti vzniku rezistencie, ako je uvedené v časti 4.1 Terapeutické indikácie.
Použitie v pediatrii
V otvorenej skúške, ukončenej v roku 1998, u klinicky stabilizovaných detí infikovaných vírusom HIV
sa zistil po 48-týždňovej liečbe signifikantný rozdiel (p = 0,03) v detekovateľných hladinách RNA
v prospech liečebného režimu s tromi liekmi (ritonavir, zidovudín a lamivudín).
V štúdii ukončenej v roku 2003, 50 dovtedy inhibítorom proteázy a lamivudínom neliečených HIV-1
infikovaných detí vo veku od 4 týždňov do 2 rokov, dostávalo ritonavir 350 až 450 mg/m² každých
12 hodín súbežne so zidovudínom 160 mg/m² každých 8 hodín a lamivudínom 4 mg/kg každých
12 hodín. Pri analýze všetkých pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie bez ohľadu na dĺžku liečby
(intent-to-treat analýza), 72 % a 36 % pacientov dosiahlo zníženie HIV-1 RNA v plazme £ 400 kópií/ml v 16., resp. v 104. týždni. Odpoveď bola rovnaká pri obidvoch dávkovacích režimoch a nezávisela od veku.
V klinickom skúšaní, ukončenom v roku 2000, užívalo ritonavir v dávke 350 alebo 450 mg/m2 každých
12 hodín súbežne s lamivudínom a stavudínom 76 detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, infikovaných vírusom HIV-1. Tieto deti dovtedy neužívali inhibítory proteázy ani lamivudín a/alebo stavudín.
V intent-to-treat analýzach dosiahlo redukciu plazmatickej HIV-1 RNA na ≤ 400 kópií/ml v 48. týždni
50 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku 350 mg/m2 a 57 % pacientov zo skupiny užívajúcej dávku
450 mg/m2.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaDoposiaľ nebolo možné určiť rozsah absorpcie a absolútnu biologickú dostupnosť, pretože neexistuje parenterálna forma ritonaviru. Farmakokinetika ritonaviru počas režimu viacnásobných dávok sa sledovala u HIV pozitívnych dospelých dobrovoľníkov, ktorí neboli nalačno. Akumulácia ritonaviru je po viacnásobných dávkach nepatrne nižšia, než by sa očakávalo podľa parametrov jednorazovej dávky. Je to spôsobené nárastom zdanlivého klírensu (Cl/F) v závislosti od dávky a času. Minimálne koncentrácie ritonaviru po čase klesli pravdepodobne vplyvom indukcie enzýmov, ale do konca
2. týždňa sa stabilizovali. Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie (tmax) ostával konštantný, (približne 4 hodiny) pri stúpajúcej dávke. Renálny klírens bol v priemere nižší ako 0,1 l/h
a bol relatívne konštantný v celom dávkovacom rozsahu.
V tabuľke nižšie sú uvedené farmakokinetické parametre pozorované pri použití rôznych dávkovacích schém samotného ritonaviru. Plazmatické koncentrácie ritonaviru po jednorazovom podaní 100 mg tablety sú podobné ako po podaní 100 mg mäkkej želatínovej kapsuly pri užití s jedlom.
Dávkovací režim ritonaviru 100 mg raz denne
100 mg dvakrát
200 mg raz denne
200 mg dvakrár denne
600 mg dvakrát denne
denne
1
Cmax (mg/ml) 0,84 ± 0.39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
Cmin (mg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
AUC12 alebo 24
(mg·h/ml)
6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5
t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 to 5
Cl/F (l/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2
1 Hodnoty vyjadrené ako geometrické priemery. Poznámka: ritonavir bol podávaný po jedle vo všetkých uvedených režimoch.
Účinok jedla na perorálnu absorpciuJedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť tabliet ritonaviru. Podanie jednorazovej dávky 100 mg ritonaviru tabliet so stredne tučným jedlom (857 kcal, 31 % kalórií z tuku) alebo vysoko tučným jedlom (907 kcal, 52 % kalórií z tuku) bolo spojené s priemerným poklesom AUC a Cmax ritonaviru
o 20 – 23 %.
DistribúciaPo jednorazovej dávke 600 mg je zdanlivý distribučný objem (VB/F) ritonaviru približne 20 až 40 l. Väzba ritonaviru na bielkoviny ľudskej plazmy bola približne 98 až 99 % a je konštantná
v koncentračnom rozsahu 1.0 – 100 mg/ml. Ritonavir sa viaže s porovnateľnou afinitou na ľudský alfa 1- kyslý glykoproteín (AAG) a na ľudský sérový albumín (HSA).
Štúdie tkanivovej distribúcie u potkanov pomocou 14C značeného ritonaviru preukázali najvyššie koncentrácie v pečeni, nadobličkách, pankrease, obličkách a štítnej žľaze. Hodnoty pomeru distribúcie
v tkanivách a plazme, ktoré sa namerali v lymfatických uzlinách potkanov, boli približne 1 a poukazujú na distribúciu ritonaviru do lymfatických tkanív. Do mozgu ritonavir preniká minimálne.
MetabolizmusZistilo sa, že ritonavir je silne metabolizovaný hepatálnym systémom cytochrómu P450, primárne izoenzýmom CYP3A a v menšej miere izoformou CYP2D6. Štúdie na zvieratách ako aj pokusy
in vitro na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ritonavir sa primárne metabolizuje oxidatívnou cestou. U ľudí sa zistili 4 metabolity ritonaviru. Hlavným metabolitom je izopropyltiazolový oxidačný metabolit (M-2), ktorý má podobnú antiretrovírusovú aktivitu ako materská látka. Hodnota AUC metabolitu M-2 bola približne 3 % AUC materskej látky.
Pri nízkych dávkach ritonaviru sa preukázali jeho silné účinky na farmakokinetiku iných inhibítorov proteáz (a iných produktov metabolizovaných CYP3A4) a iné inhibítory proteáz môžu ovplyvniť farmakokinetiku ritonaviru (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Štúdie s rádioizotopicky značeným ritonavirom u ľudí dokázali, že ritonavir sa primárne vylučuje hepatobiliárnym systémom; približne 86 % rádioizotopu sa zachytilo v stolici, z ktorého časť sa považuje za neabsorbovaný ritonavir. V týchto štúdiách sa renálna eliminácia neukázala byť hlavnou cestou vylučovania ritonaviru. Tieto nálezy sú v zhode so štúdiami na zvieratách.
Osobitné skupiny pacientov
Medzi mužmi a ženami sa nezaznamenali klinicky významné rozdiely v hodnotách AUC alebo Cmax. Farmakokinetické parametre ritonaviru neboli štatisticky významne spojené s telesnou hmotnosťou alebo aktívnou telesnou hmotou. U 50 až 70-ročných pacientov, je pri podávaní 100 mg v kombinácii s lopinavirom alebo vyšších dávok bez iných inhibítorov proteáz, plazmatická expozícia ritonaviru podobná, ako u mladších dospelých pacientov.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Po niekoľkonásobnej dávke ritonaviru zdravým dobrovoľníkom (500 mg dvakrát denne) a jedincom
s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childov- Pughov stupeň A a B, 400 mg dvakrát denne) nebola expozícia ritonaviru po normalizovaní dávky signifikantne rozdielna medzi oboma skupinami.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetické parametre sa neštudovali u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný, u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú žiadne zmeny celkového klírensu.
Pediatrickí pacienti
Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave sa hodnotili u detí starších ako dva roky, ktoré boli infikované HIV. Tieto deti dostávali dávky od 250 mg/m² dvakrát denne do 400 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru, dosiahnuté po podávaní 350 až 400 mg/m² dvakrát denne boli u detských pacientov porovnateľné s koncentráciami u dospelých osôb, ktoré dostávali 600 mg ritonaviru (približne
330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) bol približne
1,5 až 1,7 krát rýchlejší u pediatrických pacientov starších ako 2 roky v porovnaní s dospelými jedincami.
Farmakokinetické parametre ritonaviru v rovnovážnom stave sa hodnotili u HIV infikovaných detí mladších ako 2 roky, ktorí dostávali dávky v rozsahu 350 až 450 mg/m² dvakrát denne. Koncentrácie ritonaviru v tejto štúdii boli vysoko variabilné a boli o niečo nižšie v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 600 mg (približne 330 mg/m²) dvakrát denne. Vo všetkých skupinách perorálny klírens ritonaviru (Cl/F/m²) klesal s vekom, s hodnotami mediánu 9,0 l/h/m² u detí mladších ako 3 mesiace,
7,8 l/h/m² u detí vo veku medzi 3 a 6 mesiacmi a 4,4 l/h/m² u detí vo veku medzi 6 a 24 mesiacmi.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity pri opakovanom podávaní ritonaviru u zvierat vymedzili ako hlavné cieľové orgány pečeň, sietnicu, štítnu žľazu a obličky. Pečeňové zmeny zahŕňali hepatocelulárne, biliárne a fagocytárne elementy a boli sprevádzané zvýšením hladiny pečeňových enzýmov. Vo všetkých štúdiách
na hlodavcoch vykonaných s ritonavirom sa zaznamenala hyperplázia pigmentového epitelu sietnice
(RPE) a degenerácia sietnice, tento nález sa však nepozoroval u psov. Ultraštrukturálne vyšetrenie naznačuje, že uvedené zmeny sietnice môžu byť sekundárnym dôsledkom fosfolipidózy. V klinických skúškach u ľudí sa nedokázali zmeny oka vyvolané liekom. Všetky zmeny na štítnej žľaze boli po vysadení ritonaviru reverzibilné. Klinické výskumy u ľudí nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny funkčných testov štítnej žľazy. U potkanov sa zaznamenali zmeny na obličkách, ktoré zahrňovali
degeneráciu obličkových tubulov, chronický zápal a proteinúriu, čo sa však zdá byť druhovo špecifické spontánne ochorenie. V klinických skúškach sa klinicky významné abnormality obličiek nezaznamenali.
Vývojová toxicita pozorovaná u potkanov (embryonálna letalita, znížená hmotnosť plodu a oneskorená osifikácia a viscerálne zmeny vrátane oneskoreného zostupu semenníkov) sa vyskytla hlavne pri dávkovaní toxickom pre matku. Vývojová toxicita u králikov (embryonálna letalita, znížená početnosť vrhu a znížená hmotnosť plodov) sa vyskytla pri dávkovaní toxickom pre matku.
V celej sérii testov in vitro aj in vivo vrátane Amesovho testu reverznej mutácie baktérií za použitia S. typhimurium a E. coli, testu na myšom lymfóme, myšieho mikronukleálneho testu a testu chromozomálnej aberácie ľudských lymfocytov sa nezistil mutagénny alebo klastogénny účinok ritonaviru.
Dlhodobé štúdie karcinogenity ritonaviru na myšiach a potkanoch poukázali na tumorogénny potenciál, špecifický pre tieto druhy. Tieto testy sa však považujú za nerelevantné pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Tableta kopovidón sorbitánlaurát
koloidný oxid kremičitý bezvodý
chlorid sodný
nátrium-stearylfumarát
Filmový obal hypromelóza
oxid titaničitý (E171) makrogoly hydroxypropylcelulóza mastenec
žltý oxid železitý (E172) koloidný oxid kremičitý bezvodý polysorbát 80
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Po prvom otvorení spotrebujte do 100 dní.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) so skrutkovým uzáverom z polypropylénu so vstavaným pohlcovačom vlhkosti.
Veľkosti balenia
- 30, 90, 100 a viacnásobné balenie s obsahom 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMylan S.A.S.
117 Allée des Parcs, Saint-Priest,
69800, Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/17/1242/001
EU/1/17/1242/002
EU/1/17/1242/003
EU/1/17/1242/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 10 November 2017
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.