vkach.
Dávky vyššie ako 10 mg/deň vo všeobecnosti nepreukázali vyššiu účinnosť ako dávky nižšie, a môžu zvyšovať riziko extrapyramídových symptómov. Dávky vyššie ako 10 mg/deň sa majú použiť len v individuálnych prípadoch, ak sa predpokladá, že prospech liečby preváži nad rizikom. Bezpečnosť dávok nad 16 mg/deň nebola rozsiahle zhodnotená, a preto sa dávky nad touto hranicou nemajú užívať.
Starší pacienti
Odporúčaná počiatočná dávka risperidónu je 0,5 mg dvakrát denne. Túto dávku je možné individuálne upravovať zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až na dávky 1 - 2 mg dvakrát denne.
Deti
Používanie risperidónu na liečbu schizofrénie u detí a mladistvých do 15 rokov nebolo formálne zhodnotené.
Poruchy pečene a obličiek
Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 mg dvakrát denne. Túto dávku je možné individuálne upravovať
zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až na dávky 1 - 2 mg dvakrát denne. V tejto skupine pacientov sa má risperidón používať s opatrnosťou, dokiaľ sa nezískajú ďalšie skúsenosti.
Bipolárna mánia
Dospelí
Risperidón sa má podávať jedenkrát denne, a to v úvodnej dávke 2 mg. Ak je indikovaná úprava dávky, je možné tak urobiť v intervale nie kratšom ako 24 hodín a s prírastkom dávky 1 mg na deň. Odporúčaný rozsah dávok je od 1 do 6 mg denne.
Starší pacienti
Odporúčaná počiatočná dávka je 0,5 mg dvakrát denne. Túto dávku je možné individuálne upravovať
zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až na dávky 1 - 2 mg dvakrát denne.
Deti
Používanie risperidónu na liečbu bipolárnej mánie u detí a mladistvých do 18 rokov nebolo formálne zhodnotené.
Poruchy pečene a obličiek
Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 mg dvakrát denne. Túto dávku je možné individuálne upravovať zvyšovaním o 0,5 mg dvakrát denne až na dávky 1 - 2 mg dvakrát denne. V tejto skupine pacientov sa má risperidón používať s opatrnosťou, dokiaľ sa nezískajú ďalšie skúsenosti.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na risperidón alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Starší pacienti s demenciou
Meta-analýzy 17 kontrolovaných štúdií atypických antipsychotík (vrátane risperidónu) preukázali zvýšenie mortality u starších pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotikami v porovnaní s placebom. V placebom kontrolovaných štúdiách v tejto populácii pacientov bola incidencia mortality 4,0% u pacientov liečených risperidónom v porovnaní s 3,1% pacientov, ktorí dostávali placebo. Priemerný vek pacientov, ktorí zomreli bol 86 rokov (v rozsahu 67 – 100 rokov).
V týchto štúdiách sa súčasné užívanie furosemidu a risperidónu dávalo do súvislosti s vyšším výskytom mortality v porovnaní s liečbou risperidónom alebo furosemidom samostatne. Mechanizmus možných interakcií však nie je jasný. Súbežné užívanie risperidónu s inými diuretikami ako furosemid (najmä tiazidovými diuretikami v nízkych dávkach) nesúviselo s podobnými nálezmi.
Model príčiny úmrtia nie je jasne stanovený. Aj napriek tomu sa vyžaduje opatrnosť a zváženie pomeru rizika a prínosov pred liečbou pri kombinácii risperidónu s furosemidom alebo inými silne pôsobiacimi diuretikami. Bez ohľadu na liečbu bola rizikovým faktorom pre mortalitu dehydratácia, a preto je u starších pacientov s demenciou veľmi dôležité jej zabrániť.
V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u skupiny starších pacientov
s demenciou užívajúcich niektoré atypické antipsychotiká sa preukázalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika však nie je známy. Zvýšené riziko sa nedá vylúčiť ani pri používaní iných antipsychotík alebo v iných skupinách pacientov. Pri liečbe pacientov s rizikovými faktormi pre vznik mozgovej príhody sa vyžaduje opatrnosť.
Inhibičná aktivita na alfa-receptoroch
Vzhľadom na inhibičnú aktivitu risperidónu na alfa-receptoroch môže nastať ortostatická hypotenzia najmä na začiatku liečby pri zvyšovaní dávky. Liek sa má podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnym ochorením a dávka lieku sa má zvyšovať postupne. Ak nastane hypotenzia, treba zvážiť zníženie dávky.
Tardívna dyskinéza/extrapyramídové symptómy
Užívanie liekov blokujúcich dopamínové receptory môže spôsobiť tardívnu dyskinézu. Tardívna dyskinéza je charakterizovaná rytmickými mimovoľnými pohybmi svalov, predovšetkým jazyka, úst a tváre. Predpokladá sa, že extrapyramídové symptómy predstavujú zvýšené riziko pre rozvoj tardívnej dyskinézy. Ak sa u pacienta objavia známky tardívnej dyskinézy je potrebné starostlivo zvážiť ukončenie antipsychotickej liečby.
Malígny neuroleptický syndróm (NMS)
U antipsychotík sa môže vyskytnúť malígny neuroleptický syndróm, charakterizovaný hypertermiou, ťažkou svalovou rigiditou, príznakmi autonómnej nestability, poruchou vedomia a zvýšením hladín kreatinínfosfokinázy. Ďalšími príznakmi môže byť myoglobinúria (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa vyskytne malígny neuroleptický syndróm, užívanie všetkých antipsychotík sa musí prerušiť.
Lekári majú pri predpisovaní antipsychotík, vrátane risperidónu, pacientom s demenciou s Lewyho telieskami alebo Parkinsonovou chorobou prehodnotiť pomer prínosu a rizika kvôli riziku malígneho neuroleptického syndrómu alebo zvýšenému riziku zhoršenia parkinsonizmu.
Hyperglykémia
Počas liečby risperidónom bola vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásená hyperglykémia alebo exacerbácia existujúceho diabetu. U diabetických pacientov a pacientov s rizikovými faktormi pre vývoj diabetes mellitus sa odporúča náležité klinické monitorovanie (pozri časť 4.8).
Iné
Špecifické odporúčania pre dávkovanie u geriatrických pacientov a u pacientov s poruchou funkcie obličiek a pečene sú uvedené v časti 4.2.
Antipsychotiká môžu v závislosti na dávke predlžovať QT interval. Boli hlásené prípady torsades de pointe, tachykardie a náhlej smrti (pozri časť 4.8). Pri liečbe pacientov s ochorením srdca, ťažkou
bradykardiou, vrodeným alebo dedičným syndrómom dlhého QT intervalu alebo pri súbežnej liečbe s účinnými látkami, ktoré indukujú predĺženie QT intervalu je nutná opatrnosť (pozri časť 4.5). Porucha rovnováhy elektrolytov (hypokaliémia a hypomagneziémia) zvyšuje riziko vzniku malígnych arytmií a treba ju odstrániť ešte pred začatím liečby risperidónom a tiež počas liečby (pozri časť 4.5,
4.8 a 4.9).
Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu iných antipsychotík.
Je známe, že klasické antipsychotiká znižujú záchvatový prah. Pri liečbe pacientov s epilepsiou je nutná opatrnosť.
Pacientom, ktorí užívajú risperidón sa odporúča vyhýbať sa prejedaniu, aby tak predišli možnému prírastoku telesnej hmotnosti.
Po náhlom prerušení užívania vysokých dávok antipsychotík sa zriedkavo objavili symptómy
z vysadenia, zahŕňajúce nauzeu, vracanie, potenie a nespavosť. Preto sa pri vysadzovaní liečby odporúča postupné znižovanie dávok risperidónu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie risperidónu s inými liekmi neboli systematicky hodnotené. S ohľadom na účinok na CNS sa má podávať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne pôsobiacimi liekmi a alkoholom.
Risperidón môže znižovať účinok levodopy a ďalších agonistov dopamínu.
Preukázalo sa, že karbamazepín znižuje plazmatické koncentrácie risperidónu a jeho aktívneho metabolitu. Obdobný účinok je možné pozorovať aj u iných induktorov pečeňových enzýmov. Pri ukončovaní podávania karbamazepínu alebo iných induktorov pečeňových enzýmov je potrebné dávkovanie risperidónu prehodnotiť a podľa potreby znížiť.
Fenotiazíny, tricyklické antidepresíva (s výnimkou amitryptilínu) a niektoré beta-blokátory môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie risperidónu, ale frakcia aktívneho metabolitu je nižšia. Cimetidín, ranitidín, fluoxetín a paroxetín (inhibítory CYP 2D6) môžu zvyšovať biologickú dostupnosť risperidónu, ale čistý antipsychotický účinok sa nemusí zosilniť proporcionálne so zmenšením frakcie aktívneho metabolitu. Na začiatku a pri ukončení súbežnej liečby fluoxetínom alebo paroxetínom treba dávkovanie risperidónu prehodnotiť. Erytromycín, inhibítor CYP 3A4 neovplyvňuje farmakokinetiku risperidónu ani jeho aktívneho metabolitu. Inhibítory cholinesterázy, galantamín
a donepezil, nevykazujú klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku risperidónu. Pokiaľ sa užíva spolu s inými liekmi, ktoré majú vysokú väzbu na proteíny, nedochádza ku klinicky relevantnému vytesňovaniu účinných látok z väzobných miest.
Risperidón nemá klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lítia, valproátu alebo digoxínu. Treba sa vyhnúť súbežnej terapii liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo spôsobujú poruchu
rovnováhy elektrolytov.
Zvýšená mortalita u geriatrických pacientov s demenciou sa dáva do súvislosti so súbežným užívaním furosemidu, pozri časť 4.4.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita:
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití risperidónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nenaznačili žiadne priame alebo nepriame toxické účinky na graviditu a vývoj embrya a plodu. Zistili
sa farmakologické účinky na pôrod a postnatálny vývoj (pozri časť 5.3), nie je známe potenciálne
riziko tohto pôsobenia u ľudí.
Z údajov získaných u ľudí je známe, že dlhodobé používanie antipsychotík až do pôrodu môže u novorodencov navodiť extrapyramídové poruchy a abstinenčné príznaky. Risperidón sa má používať počas gravidity len ak je jasne indikovaný po starostlivom zvážení klinického rizika/prínosu.
Laktácia:
Údaje o malom množstve žien ukázali, že risperidón a jeho aktívny metabolit sa vylučujú vo veľmi malých množstvách do materského mlieka. Doteraz nie sú známe žiadne nežiaduce účinky na dojča. Risperidón môže z dôvodu zvýšených hladín prolaktínu spôsobiť zvýšenú tvorbu mlieka. Prínos dojčenia sa má zvážiť oproti možnému riziku pre dieťa.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Risperidón môže zhoršiť motorické aktivity vyžadujúce ostražitosť. Preto treba pacientov užívajúcich risperidón upozorniť na možné účinky lieku na schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje, ktorých obsluha si vyžaduje bdelosť, najmä na začiatku liečby.
4.8 Nežiaduce účinky
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000,
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Menej časté: rinitída
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: neutropénia a trombocytopénia
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: zvýšenie hladín prolaktínu v závislosti od dávky
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé: hyperglykémia, zhoršenie už existujúceho diabetu (pozri časť 4.4)
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: nespavosť, agitácia, úzkosť
Menej časté: zhoršená koncentrácia
Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy, sedácia
Menej časté: tremor, bradykinéza, akatízia, závrat
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté: reflexná tachykardia. Tento nežiaduci účinok bol hlásený pri vyšších začiatočných dávkach.
Veľmi zriedkavé: Risperidón môže predĺžiť QT interval pri EKG, nemožno vylúčiť torsades de pointes. V takom prípade sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.4), hypertenzia,
ventrikulárna arytmia (VF, VT), zástava srdca, nevysvetlená náhla smrť.
Cievne poruchy
Menej časté: ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: cerebrovaskulárne nežiaduce účinky vrátane CVA a TIA (pozri časť 4.4).
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: hypersalivácia
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: zápcha, dyspepsia, nauzea, bolesť brucha
Veľmi zriedkavé: vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: vyrážka a iné reakcie precitlivenosti
Veľmi zriedkavé: angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: rigidita, akútna dystónia
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi zriedkavé: enuréza
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: poruchy erekcie, poruchy ejakulácie, impotencia u mužov, ktorí predtým nemali žiadne sexuálne poruchy, poruchy orgazmu.
Zriedkavé: galaktorea, gynekomastia, poruchy menštruačného cyklu u žien a amenorea
Veľmi zriedkavé: priapizmus
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: ospalosť, únava
Zriedkavé: prírastok telesnej hmotnosti (pozri časť 4.4) Veľmi zriedkavé: edém
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Po dlhodobom používaní antipsychotík (mesiace až roky) môže dôjsť k dyskinéze (najmä tarditívnej dyskinéze), počas liečby, ako aj po liečbe (pozri časti 4.4 a 4.5).
Tak ako pri klasických antipsychotikách, vyskytlo sa niekoľko prípadov intoxikácie vodou, spôsobených polydipsiou alebo syndrómom spôsobeným nedostatočnou sekréciou antidiuretického hormónu (SIADH). Okrem toho sa zriedkavo pozorovali: konvulzie, zhoršenie depresie a dysfórie, poruchy telesnej teploty a malígny neuroleptický syndróm (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Príznaky predávkovania sú v podstate podobné známym farmakologickým účinkom risperidónu. Najčastejšími príznakmi sú únava, tachykardia, hypotenzia a extrapyramidálne symptómy. Najvyššie zaznamenané predávkovanie risperidónom bolo až do 360 mg. Na základe súčasných poznatkov sa ukazuje, že risperidón má široký bezpečnostný index. Pri predávkovaní sa zaznamenali jednotlivé prípady predĺženia QT intervalu.
V prípade akútneho predávkovania je nutné zvážiť možnosť požitia viacerých liekov.
Liečba
Udržiavať priechodnosť dýchacích ciest a zabezpečiť prívod kyslíka. Po intubácii, ak je pacient v bezvedomí, treba zvážiť podanie aktívneho uhlia spolu s laxatívom alebo výplach žalúdka. Okamžite'
sa má začať kardiovaskulárne monitorovanie zahŕňajúce trvalé elektrokardiografické monitorovanie kvôli možným arytmiám.
Špecifické antidotum risperidónu nie je známe. Preto je liečba predávkovania risperidónom podporná. Hypotenzia a možný obehový kolaps sa liečia primeranými opatreniami ako sú infúzie a/alebo podanie sympatomimetických látok. V prípade závažných extrapyramídových symptómov, sa má podať anticholinergikum. Intenzívne lekárske sledovanie sa má zabezpečiť až do úpravy stavu pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX08
Risperidón je selektívny monoaminergný antagonista s farmakologickými vlastnosťami odlišnými od klasických antipsychotík. Risperidón má vysokú afinitu k serotonergným 5-HT2 a dopamínergným D2 receptorom. Risperidón sa viaže aj na alfa-1-adrenergné receptory a s nižšou afinitou na H1- histamínové a alfa-2-adrenergné receptory. Risperidón nemá afinitu k cholinergným receptorom. Aj keď je risperidón silný D2 antagonista, a predpokladá sa, že zlepšuje takzvané pozitívne príznaky schizofrénie, katalepsiu a útlm motorickej aktivity však spôsobuje menej než klasické antipsychotiká. Centrálny serotonínový antagonizmus znižuje tendenciu risperidónu spôsobovať extrapyramídové nežiaduce účinky a rozširovať svoju terapeutickú účinnosť aj na negatívne a afektívne symptómy schizofrénie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Risperidón sa úplne absorbuje po perorálnom podaní s maximálnou plazmatickou koncentráciou dosiahnutou v priebehu 1 až 2 hodín. Absorpcia nie je ovplyvnená jedlom. Risperidón sa metabolizuje prostredníctvom enzýmu CYP 2D6 na 9-hydroxy-risperidón, ktorý má podobnú farmakologickú aktivitu ako risperidón. Risperidón spolu s 9-hydroxy-risperidónom vyvolávajú antipsychotický účinok. Po perorálnom podaní psychotickým pacientom je biologický polčas risperidónu 3 hodiny a 9- hydroxy-risperidónu 24 hodín.
Rovnovážna hladina risperidónu sa u väčšiny pacientov dosiahne v priebehu 24 hodín a 9-hydroxy- risperidónu v priebehu 4 – 5 dní. Plazmatická koncentrácia risperidónu je pri terapeutickom dávkovaní priamo úmerná dávke.
Risperidón sa rýchlo distribuuje do tkaniva. Distribučný objem je 1-2 l/kg. V plazme sa risperidón viaže na albumín a kyslý alfa1-glykoproteín. 88% risperidónu a 77% 9-hydroxy-risperidónu sa v krvnom obehu viaže na plazmatické proteíny.
Týždeň po perorálnom podaní risperidónu sa 70% dávky vylúči močom a 14% stolicou. 35-45%
podanej dávky risperidónu sa vylúči močom vo forme aktívneho metabolitu.
Štúdia s jednorazovým podaním potvrdila vyššie plazmatické koncentrácie ako normálne a pomalšiu elimináciu u starších pacientov a pacientov s renálnou insuficienciou. Klírens aktívnej antipsychotickej frakcie sa znížil o 30 % u starších pacientov a o 60 % u pacientov s renálnou insuficienciou. Plazmatické koncentrácie risperidónu boli u pacientov s hepatálnou insuficienciou v normále, ale priemerná voľná frakcia risperidónu v plazme bola zvýšená o asi 35 %.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenity na zvieratách neodhalili žiadne iné riziká pre pacientov ako tie, ktoré sa dali predpokladať na základe farmakologického mechanizmu účinku.
Štúdie in vitro a in vivo na zvieracích modeloch ukazujú, že risperidón môže vo vysokých dávkach spôsobiť predĺženie QT intervalu, čo u pacientov súviselo s teoreticky zvýšeným rizikom torsades de pointes. Reprodukčne štúdie na zvieratách odhalili toxicitu farmakologicky účinných dávok pre
matku, predĺženie pôrodu a zvýšenú incidenciu úmrtí po narodení v súvislosti s farmakodynamickým účinkom. Preukázalo sa, že postnatálny vývoj bol ovplyvnený predovšetkým farmakodynamickým účinkom na matku (napr. sedácia a nedostatočná starostlivosť o mláďa). Tieto účinky však nie sú relevantné pre hodnotenie potenciálneho rizika u ľudí.
Risperidón, v dôsledku jeho antidopaminergného účinku, spôsobuje hyperprolaktinémiu a prolaktínom indukované zmeny funkcií u laboratórnych zvierat.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina vínna (E 334) Kyselina benzoová (E 210)
Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Risperidon Orion perorálny roztok sa nesmie miešať s inými nápojmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6 „Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom“.
6.3 Čas použiteľnosti
Uzatvorená fľaša: 3 roky
Po prvom otvorení fľaše: 4 mesiace
Po zmiešaní s minerálnou vodou, pomarančovým džúsom alebo čiernou kávou je liek stabilný počas 4 hodín, odporúča sa však užiť Risperidon Orion perorálny roztok okamžite po zmiešaní týmto spôsobom, aby sa zabránilo riziku neúmyselného požitia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z jantárovo-žltého skla (typu III) s poistným a bezpečnostným uzáverom (PP/LDPE) a dávkovacia pipeta (polystyrén/LDPE).
Veľkosti fliaš: 30 ml, 60 ml, 100 ml a 120 ml. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Ak je to potrebné, môže sa Risperidon Orion perorálny roztok rozmiešať s minerálnou vodou, pomarančovým džúsom alebo čiernou kávou. Po zmiešaní týmto spôsobom sa odporúča užiť liek okamžite, aby sa zabránilo riziku neúmyselného požitia.
Každé balenie lieku Risperidon Orion perorálny roztok obsahuje špeciálnu dávkovaciu pipetu. Návod na použitie dávkovacej pipety na Risperidon Orion perorálny roztok:
1. Stlačením uzáveru smerom dole a otáčaním proti smeru hodinových ručičiek uvoľnite a oddeľte poistný a bezpečnostný uzáver z fľaše.
2. Fľašu položte na rovnú plochu.
3. Vložte do fľaše dávkovaciu pipetu.
4. Spodný krúžok pipety pridržiavajte a zároveň ťahajte horný krúžok hore po značku, ktorá zodpovedá množstvu mililitrov alebo miligramov, ktoré potrebujete podať.
5. Pridržiavajte spodný krúžok a celú pipetu vyberte z fľaše.
6. Pipetu vyprázdnite tak, že tlačíte horný krúžok dole a zároveň držíte spodný krúžok.
7. Obsah pipety môžete vyprázdniť rovno do úst alebo do minerálnej vody, pomarančového džúsu alebo čiernej kávy.
8. Pipetu opláchnite vodou.
9. Fľašu znova uzavrite stlačením poistného a bezpečnostného uzáveru smerom dole a otáčaním v smere hodinových ručičiek, kým nebude pevne uzatvorená.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
68/0229/08-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU