RISENDROS 35 MG tbl flm 12x35 mg (blis. OPA/Al/PVC/Al)

gastrointestinálneho traktu bol u nátriumrizedronátom liečených pacientov podobný ako u kontrolnej skupiny.


Ak  sa  považuje  za  vhodné,  nátriumrizedronát  sa  môže  podávať  súbežne  so  suplementáciou estrogénov.

Jedlo, nápoje (s výnimkou čistej vody) a lieky obsahujúce polyvalentné katióny (ako vápnik, horčík, železo a hliník) interferujú s absorpciou bisfosfonátov a nemajú sa užívať v tom istom čase ako Risendros (pozri časť 4.5). Na dosiahnutie požadovaného účinku je nevyhnutné dôsledne dodržiavať odporúčania pre dávkovanie (pozri časť 4.2).

Nátriumrizedronát sa systémovo nemetabolizuje, neindukuje enzýmy cytochrómu P450 a má nízku väzbovosť na bielkoviny.

4. 6. Gravidita a laktácia
Nie  sú  k dispozícii  dostatočné  údaje  o použití  nátriumrizedronátu  u gravidných  žien.  Štúdie  na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Nátriumrizedronát sa nesmie užívať počas gravidity alebo dojčenia.

4. 7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nepozoroval sa žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4. 8. Nežiaduce účinky
V  jednoročnej  dvojito  zaslepenej  multicentrickej  štúdii  porovnávajúcej  nátriumrizedronát  5  mg podávaný denne a nátriumrizedronát  35 mg podávaný raz týždenne postmenopauzálnym ženám s
osteoporózou boli celková bezpečnosť a tolerančné profily rovnaké. V deviatich klinických štúdiách
III fázy  trvajúcich až 3 roky boli celková bezpečnosť a tolerančné profily nátriumrizedronátu 5 mg podávaného  raz  denne  a  placeba  podobné.  Väčšina  nežiaducich  účinkov,  ktoré  sa  pozorovali v klinických štúdiách, bola miernej až strednej závažnosti a zvyčajne nevyžadovala ukončenie liečby.

Tabuľka 1
Časté nežiaduce reakcie (≥1/100, <1/10) považované za suspektné alebo pravdepodobne súvisiacea, b s liekom podávaným na liečbu osteoporózy v klinických štúdiách III fázy trvajúcich až 3 roky

Telesná sústava	Štúdia trvajúca jeden rok		Štúdie trvajúce až tri roky
	nátriumrizedronát 35 mg % (N = 485)	nátriumrizedronát 5 mg/deň % (N = 480)	nátriumrizedronát 5 mg/deň % (N = 5020)	placebo % (N=5048)
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Bolesť	1,2	0,8	0,6	0,5
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Dyspepsia Nauzea Bolesť brucha Zápcha Hnačka Gastrointestinálne ťažkosti Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Muskuloskeletárna bolesť
	3,5	4,2	4,5	4,1
	2,9	4,2	4,3	4,0
	2,5	3,5	3,5	3,3
	1,9	2,1	5,0	4,8
	1,6	1,9	3,0	2,7
	1,6	1,0	0,9	0,8
	3,7	3,1	2,1	1,9

Poruchy nervového systému

1,0 1,3 1,8 1,4

Bolesti hlavy



a hodnotenie skúšajúceho lekára.
b  nežiaduce účinky sa uvádzajú, ak sa vyskytli u ≥ 1/100 a < 1/10 pacientok v niektorej z liečených skupín v jednoročnej štúdii, alebo u ≥ 1/100 a <1/10 pacientok liečených nátriumrizedronátom 5 mg užívaným denne v štúdiách trvajúcich až tri roky a ak výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší než u pacientok užívajúcich placebo.

Tabuľka 2
Menej časté nežiaduce účinky (≥1/1000, <1/100) považované za suspektné alebo pravdepodobne súvisiacea s liekom podávaným na liečbu osteoporózy v klinických štúdiách trvajúcich až 3 roky v III. fáze, ktoré sa spájajú s podávaním bisfosfonátov

Telesná sústava	Štúdia trvajúca jeden rok		Štúdie trvajúce až tri roky
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu Ezofagitída Vred pažeráka Gastritída Dysfágia Duodenitída Glositída Zúženie pažeráka	nátriumrizedronát 35 mg % (N = 485)	nátriumrizedronát 5 mg/deň % (N = 480)	nátriumrizedronát 5 mg/deň % (N = 5020)	placebo % (N=5048)
	0,6	0,6	0,9	0,9
	0,2	0,0	0,2	0,2
	0,0	1,0	0,9	0,7
	0,0	0,4	0,4	0,2
	0,0	0,4	0,2	0,1
	0,0	0,2	< 0,1	0,1
	0,0	0,2	< 0,1	0,0

a hodnotenie skúšajúceho lekára.
Okrem toho sa hlásili počas klinických skúšok nasledujúce reakcie: Ochorenia oka:
Menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100): Iritída. Z dostupných údajov neznáma frekvencia: Uveitída.

Vyšetrenia (hepatobiliárne):
Zriedkavé: ( ≥ 1/10 000, < 1/1000): Abnormálne výsledky pečeňových testov.

Laboratórne nálezy: U niektorých pacientov sa pozoroval skorý, prechodný, asymptomatický a mierny pokles hladín kalcia a fosfátu v sére.
Počas postmarketingového používania lieku sa naviac zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky: Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000): precitlivenosť a kožné reakcie, vrátane angioedému, generalizovanej
vyrážky a bulóznych kožných reakcií, v niektorých prípadoch závažných.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi zriedkavé (<1/10 000): prípady osteonekrózy (najmä čeľuste) sa hlásili u pacientov liečených nátriumrizedronátom.

4. 9 Predávkovanie

O  liečbe  akútneho  predávkovania  s  nátriumrizedronátom  nie  sú  dostupné  žiadne  špecifické informácie.

Po veľkom predávkovaní možno očakávať pokles vápnika v sére. U niektorých týchto pacientov sa taktiež môžu prejaviť znaky a príznaky hypokalciémie.

Mlieko  alebo  antacidá  obsahujúce  horčík,  vápnik  alebo  hliník  sa  majú  podávať  na  naviazanie nátriumrizedronátu a  zníženie absorpcie  nátriumrizedronátu. V prípadoch veľkého predávkovania možno zvážiť výplach žalúdka na odstránenie neabsorbovaného nátriumrizedronátu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty. ATC kód: M05BA07

Nátriumrizedronát  je  pyridinylbisfosfonát,  ktorý  sa  viaže  na  kostný  hydroxyapatit  a  inhibuje osteoklastickú resorpciu kostí. Kostný obrat sa znížil, zatiaľ čo osteoblastová aktivita a mineralizácia kostí sú zachované. Predklinické skúšanie ukázalo silný antiosteoklastický a antiresorpčný účinok rizedronátu a nárast kostnej hmoty a biomechanickej skeletálnej sily v závislosti od dávky. Počas farmakodynamického  a  klinického  skúšania  sa  potvrdil  účinok  nátriumrizedronátu  meraním biochemických markerov kostného obratu. Poklesy biochemických markerov kostného metabolizmu sa pozorovali v priebehu 1 mesiaca a dosahovali maximum o  3 - 6 mesiacov. Poklesy biochemických markerov kostného metabolizmu boli pri dennom užívaní nátriumrizedronátu 35 mg a nátriumrizedronátu 5 mg podávanom týždenne boli počas 12 mesiacov podobné.

Liečba postmenopauzálnej osteoporózy:
S osteoporózou po menopauze sa spája množstvo rizikových faktorov vrátane nízkej kostnej hmoty, nízkej kostnej minerálnej hustoty, skorej menopauzy, fajčenie v anamnéze a osteoporózy v rodinnej anamnéze. Klinický následok osteoporózy sú fraktúry. Riziko fraktúr sa zvyšuje s počtom rizikových faktorov.

V jednoročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii, ktorej sa zúčastnili ženy s osteoporózou po menopauze sa ukázalo, že podávanie nátriumrizedronátu 35 mg (n=485) (raz týždenne) malo na priemernú zmenu BMD v lumbálnej chrbtici ekvivalentný účinok ako denné podávanie nátriumrizedronátu 5 mg (n=480).

V klinických štúdiách s nátriumrizedronátom podávaným raz denne sa skúmal účinok na riziko vzniku bedrových a vertebrálnych fraktúr a zúčastnili sa jej ženy vo včasnej aj neskorej menopauze, ktoré prekonali fraktúru pred zaradením do štúdie, aj ženy bez prekonanej fraktúry. Sledovali sa denné dávky 2,5 mg a 5 mg a všetky skupiny, vrátane kontrolných skupín, užívali kalcium a vitamín D (ak boli počiatočné hladiny nízke). Absolútne a relatívne riziko nových vertebrálnych a bedrových fraktúr sa určilo použitím analýzy prvej udalosti.'

- Uskutočnili sa dve placebom kontrolované štúdie (n=3661) so ženami po menopauze s vertebrálnou fraktúrou na  začiatku, ktoré  boli  mladšie ako  85  rokov. Denné dávky  5 mg  nátriumrizedronátu podávané počas troch rokov znížili riziko nových vertebrálnych fraktúr v porovnaní s kontrolnou skupinou. U žien, ktoré mali najmenej dve alebo jednu vertebrálnu fraktúru sa znížilo relatívne riziko o 49%  alebo o 41%  (výskyt  nových  vertebrálnych  fraktúr  u žien  liečených  nátriumrizedronátom o 18,1% alebo 11,3% a u žien užívajúcich placebo o 29,0% alebo 16,3%). Účinok liečby bol zreteľný koncom prvého roka liečby. Úžitok sa prejavil aj u žien s viacnásobnými zlomeninami na začiatku. Nátriumrizedronát 5 mg denne tiež obmedzil ročnú stratu výšky v porovnaní s kontrolnou skupinou.

- V ďalších dvoch placebom kontrolovaných štúdiách sa zúčastnili ženy po menopauze nad 70 rokov s vertebrálnou fraktúrou alebo bez nej na začiatku. Ženy vo veku 70 – 79 mali v krčku stehnovej kosti BMD T- skóre < -3 SD (rozsah uvádzaný výrobcom; t.j. -2,5 SD použitím NHANES III) a najmenej jeden ďalší rizikový faktor. Ženy vo veku  ≥ 80 a staršie mohli byť zaradené na základe najmenej jedného neskeletárneho rizikového faktora bedrovej fraktúry alebo nízkej minerálnej kostnej hustoty v krčku stehennej kosti. Štatisticky významná účinnosť nátriumrizedronátu v porovnaní s placebom sa dosiahla iba zlúčením obidvoch liečených skupín s 2,5 mg a 5 mg. Nasledujúce výsledky sú založené iba  na  dodatočnej  analýze  podskupín  definovaných  klinickou  praxou  a súčasnými  definíciami osteoporózy:
V podskupine pacientov, ktorí mali v krčku stehnovej kosti BMD T-skóre ≤-2,5SD (NHANES III)
a najmenej jednu vertebrálnu fraktúru na začiatku, sa podávaním nátriumrizedronátu po dobu 3 rokov
znížilo riziko bedrových fraktúr o 46% v porovnaní s kontrolnou skupinou (výskyt bedrových fraktúr v kombinovanej skupine s 2,5 a 5 mg nátriumrizedronátu bol 3,8%, placebo 7,4%);
- Získané údaje naznačujú, že u veľmi starých žien (≥80 rokov) môže byť táto ochrana znížená. Môže to  byť spôsobené z dôvodu vzrastajúcej dôležitosti neskeletárnych faktorov pre vznik zlomeniny
bedrového kĺbu so zvyšujúcim sa vekom.

Údaje analyzované ako sekundárne ukazovatele v týchto štúdiách naznačujú pokles rizika nových vertebrálnych fraktúr u pacientov s vertebrálnou fraktúrou alebo bez nej.

Denné dávky 5 mg nátriumrizedronátu podávané počas troch rokov zvýšili BMD v oblasti lumbálnej chrbtice, krčku stehennej kosti, trochanteru a  zápästia  a udržiavali hustotu kostí  v strednej časti vretennej kosti v porovnaní s kontrolnou skupinou.

- V jednoročnom sledovaní po ukončení trojročnej liečby dennou dávkou 5 mg nátriumrizedronátu sa zistila rýchla reverzibilita supresívneho účinku nátriumrizedronátu na kostný metabolizmus.

- Vzorky biopsie kostí, ktoré sa získali od žien po menopauze liečených dennými dávkami 5 mg nátriumrizedronátu počas 2 až 3 rokov preukázali očakávaný mierny pokles kostného obratu. Kosti tvorené počas liečby nátriumrizedronátom mali normálnu lamelárnu štruktúru a  mineralizáciu. Tieto výsledky spolu so zníženým výskytom osteoporózy týkajúcej fraktúr vo vertebrálnej oblasti u žien s osteoporózou svedčia o neškodnom pôsobení liečby na kvalitu kostí.

- Endoskopické nálezy u časti pacientov s početnými miernymi až závažnými gastrointestinálnymi ťažkosťami  nepreukázali  v skupine  pacientov  liečených  nátriumrizedronátom  ani  v skupine kontrolných pacientov žiadny výskyt indukovaných žalúdkových, dvanástnikových alebo pažerákových  vredov,  hoci  v skupine  pacientov  liečených  nátriumrizedronátom  sa  nezvyčajne pozoroval zápal dvanástnika.

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnych dávkach je absorpcia pomerne rýchla (tmax približne 1 hodina) a nezávisí od dávky v skúmanom rozsahu (v štúdii s jednou dávkou: 2,5 až 30 mg; v štúdiách s viacerými dávkami 2,5 až 5 mg denne až do dávky 50 mg týždenne). Priemerná perorálna biologická dostupnosť tablety je 0,63% a pri podaní nátriumrizedronátu spolu s jedlom sa znižuje. Biologická dostupnosť u mužov a žien je podobná.

Distribúcia:  U  ľudí  je  priemerný  distribučný  objem  v rovnovážnom  stave  6,3 l/kg.  Väzba  na bielkoviny plazmy je asi 24%.

Metabolizmus: Neexistuje žiadny dôkaz o systémovom metabolizme nátriumrizedronátu.

Eliminácia: Približne polovica absorbovanej dávky sa vylúči močom v priebehu 24 hodín a 85% intravenóznej dávky sa vylúči močom po 28 dňoch. Priemerný renálny klírens je 105 ml/min a celkový priemerný klírens je 122 ml/min, s rozdielom pravdepodobne spôsobeným adsorbciou na kosti.

Renálny klírens nezávisí od koncentrácie a medzi ním a klírensom kreatinínu existuje lineárny vzťah. Neabsorbovaný nátriumrizedronát sa bez zmeny vylúči v stolici. Po perorálnom podaní časový profil koncentrácie preukázal tri fázy eliminácie s terminálnym polčasom 480 hodín.


5. 3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách vykonaných na potkanoch a psoch sa pozorovali hepatotoxické účinky nátriumrizedronátu v závislosti od dávok, predovšetkým ako zvýšenie enzýmov s histologickými zmenami u potkanov. Klinický význam týchto pozorovaní nie je známy. Testikulárna toxicita sa vyskytla pri potkanoch v perorálnych dávkach 20 mg/kg/deň a pri psoch 8 mg/kg/deň. V závislosti od dávky sa často hlásil výskyt podráždenia horných dýchacích ciest u hlodavcov. Podobné účinky sa pozorovali aj u ostatných bisfosfonátov. Menší účinok na dolné dýchacie cesty sa tiež pozoroval v dlhodobých štúdiach u hlodavcov, hoci klinický význam týchto nálezov nie je jasný. V štúdiách reprodukčnej toxicity  pri  expozíciách blízkych klinickým expozíciám sa  zistili  zmeny  osifikácie hrudnej kosti a/alebo lebky plodu liečených potkanov a hypokalciémia a mortalita u gravidných samíc pri pôrode. Nie sú žiadne dôkazy o teratogenéze v dávkach 3,2 mg/kg/deň u potkanov a 10 mg/kg/deň u králikov, hoci údaje sú získané iba z malého počtu králikov. Testovaniu vyšších dávok predchádzala materská toxicita. Predklinické údaje založené na konvenčných  štúdiách genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne špecifické riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
mikrokryštalická celulóza krospovidón
magnéziumstearát

Obal:
hypromelóza 2910/5
mastenec makrogol 6 000
oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172).

6. 2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6. 3 Čas použiteľnosti
2 roky.

6. 4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6. 5 Druh obalu a obsah balenia
OPA/Al/PVC//Al blister, škatuľka

Veľkosť balenia: 2, 4, 8, 12 filmom obalených tabliet

Veľkosť balenia:
2 filmom obalené tablety (2 tablety v blistri, 1 blister v škatuľke)
4 filmom obalené tablety (4 tablety v blistri, 1 blister v škatuľke)
8 filmom obalených tabliet (4 tablety v blistri, 2 blistre v škatuľke)
12 filmom obalených tabliet (4 tablety v blistri, 3 blistre v škatuľke)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


6. 6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
87/0284/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU