zpečnosti a účinnosti riluzolu u detí a mladistvých s neurodegeneratívnymi ochoreniami.
Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou: neodporúča sa užívať riluzol u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, keďže u týchto pacientov sa skúšania s opakovaným podávaním dávok neuskutočnili (pozri časť 4.4).
Starší pacienti: z farmakokinetických údajov nevyplývajú žiadne zvláštne pokyny pre užívanie riluzolu u starších pacientov.
Pacienti so zhoršenou pečeňovou funkciou: (pozri časť 4.3, časť 4.4 a časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Pečeňové ochorenie alebo východiskové hodnoty pečeňových transamináz vyššie ako 3-násobok hornej hranice normy.
Gravidné a dojčiace pacientky.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zhoršená funkcia pečene:
U pacientov s anamnézou abnormálnej pečeňovej funkcie, alebo pri miernom zvýšení sérových transamináz (ALT/SGPT; AST/SGOT, do 3-násobku hornej hranice normy (ULN)), bilirubínu a/alebo gamaglutamyl transferázy (GMT), sa musí riluzol predpisovať s opatrnosťou. Východiskové zvýšenie niektorých pečeňových testov (najmä zvýšený bilirubín) úplne vylučuje podanie riluzolu (pozri časť 4.8).
Vzhľadom na riziko hepatitídy sa pred zahájením a v priebehu terapie riluzolom musia kontrolovať hladiny sérových transamináz, vrátane ALT. Počas prvých troch mesiacov liečby sa musí mesačne kontrolovať hladina ALT, potom až do konca prvého roku terapie každé 3 mesiace a v ďalšom období periodicky. Častejšie kontroly hladín ALT sú potrebné u pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín ALT.
Pri vzostupe hladín ALT na 5-násobok hornej hranice normy sa má liečba riluzolom prerušiť. Neexistujú skúsenosti so znížením dávky alebo opätovným podaním u pacientov so vzostupom ALT na 5-násobok hornej hranice normy. V takejto situácii sa neodporúča pacientom znovu podávať riluzol.
Neutropénia:
Pacienti musia byť upozornení, aby hlásili akékoľvek febrilné ochorenie svojmu lekárovi. Správa o febrilnom ochorení musí viesť lekára okamžite ku kontrole počtu bielych krviniek a pri neutropénii k prerušeniu podávania riluzolu (pozri časť 4.8).
Intersticiálna choroba pľúc
U pacientov liečených riluzolom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc, niektoré z nich boli závažné (pozri časť 4.8). Ak sa objavia príznaky ako suchý kašeľ a/alebo dyspnoe, je potrebné vykonať snímkovanie hrudníka, a v prípade zistení pripomínajúcich intersticiálnu chorobu pľúc (napr. obojstranné difúzne pľúcne zatienenia) okamžite prerušiť liečbu riluzolom. Po prerušení liečby a nasadení symptomatickej liečby príznaky vo väčšine hlásených prípadov ustúpili.
Porucha funkcie obličiek:
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa štúdie s opakovaným podávaním dávok neuskutočnili (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na vyhodnotenie interakcií riluzolu s inými liekmi.
Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozomálnymi preparátmi ukazujú, že hlavným izoenzýmom, ktorý sa zapája do iniciálneho oxidatívneho metabolizmu riluzolu, je CYP 1A2. Inhibítory CYP 1A2 (napr. kofeín, diklofenak, diazepam, nicergolín, klomipramín, imipramín, fluvoxamín, fenacetín, teofylín, amitriptylín a chinolóny) môžu potenciálne znížiť rýchlosť vylučovania riluzolu, kým látky stimulujúce CYP 1A2 (napr. cigaretový dym, potraviny pripravované na drevenom uhlí, rifampicín a omeprazol) môžu rýchlosť vylučovania zvýšiť.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
U gravidných žien (pozri časť 5.3) je riluzol kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Klinické skúsenosti s podávaním riluzolu gravidným ženám sú nedostatočné.
U dojčiacich žien (pozri časť 5.3) je riluzol kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Nie je známe, či riluzol prechádza aj do ľudského mlieka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacientov treba upozorniť na možnosť závratov alebo vertiga a odporučiť im, aby neviedli vozidlo
a neobsluhovali stroje, v prípade, že sa tieto príznaky vyskytnú.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
V klinických štúdiách vo fáze III u pacientov liečených riluzolom na ALS boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky asténia, nauzea a abnormálne testy pečeňových funkcií. Frekvencia uvedených nežiaducich účinkov je definovaná použitím nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu sa odhadnúť z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: anémia
Neznáme: závažná neutropénia (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému
Menej časté: anafylaktoidné reakcie, angioedém
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závraty, parestézia okolo úst a somnolencia
Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti
Časté: tachykardia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea
Časté: diarea, abdominálna bolesť, vracanie
Menej časté: pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: abnormálne testy pečeňových funkcií*. V rámci 3 mesiacov po začatí liečby s riluzolom sa obvykle objavila zvýšená hladina alanín aminotransferázy. Takéto zvýšenie bolo obvykle dočasné, a ak liečba pokračovala, hladiny po 2 až 6 mesiacoch poklesli na menej ako 2-násobok ULN.
Tieto zvýšenia sa mohli spájať so žltačkou. U pacientov (n=20) z klinických štúdií so zvýšenou hladinou ALT na viac ako 5-násobok ULN sa liečba prerušila a vo väčšine prípadov v priebehu 2 až 4 mesiacov sa hladiny vrátili na menej ako dvojnásobok ULN (pozri časť 4.4).
Neznáme: hepatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia
Časté: bolesť
* údaje zo štúdie naznačujú, že ázijskí pacienti môžu byť náchylnejší na abnormality testov pečeňových funkcií – 3,2 % (194/5995) ázijských pacientov a 1,8 % (100/5641) belochov.
4.9 Predávkovanie
V ojedinelých prípadoch sa pozorovali neurologické a psychické symptómy, akútna toxická encefalopatia so stuporom, kómou a methemoglobinémiou.
Liečba pri predávkovaní je symptomatická a podporná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX02.
Napriek tomu, že patogenéza ALS nie je úplne objasnená, predpokladá sa, že pri tomto ochorení hrá úlohu v bunkovej smrti glutamát (primárny excitačný neurotransmiter v centrálnej nervovej sústave).
Predpokladaným účinkom riluzolu je inhibícia spracovania glutamátu. Presný mechanizmus účinku ale nie je jasný.
Klinické štúdie
V štúdii bolo randomizovaných 155 pacientov do skupiny s riluzolom v dávke 100 mg/deň (50 mg 2-krát denne) alebo do skupiny s placebom a pacienti boli sledovaní počas 12 až 21 mesiacov. Prežívanie, definované rovnako ako je uvedené v druhom odstavci časti 4.1, bolo v skupine liečenej riluzolom signifikantne dlhšie, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Medián doby prežívania dosiahol 17,7 mesiacov pre riluzol oproti 14,9 mesiacov pre placebo.
V štúdii, zameranej na stanovenie dávkovacieho rozsahu, bolo 959 pacientov s ALS, randomizovaných do jednej zo štyroch terapeutických skupín: riluzol 50, 100, 200 mg/deň, alebo placebo a sledovanie trvalo 18 mesiacov. U pacientov liečených riluzolom v dávke 100 mg/deň bolo prežívanie výrazne dlhšie v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Účinok dávky 50 mg/deň sa štatisticky výrazne nelíšil od placeba a účinok 200 mg/deň bol v zásade porovnateľný s dávkou 100 mg/deň. Medián doby prežívania dosiahol 16,5 mesiaca pri riluzole v dávke 100 mg/deň a 13,5 mesiaca pri placebe.
V štúdii s paralelnými skupinami, vytvorenými na stanovenie účinnosti a bezpečnosti riluzolu u pacientov v neskorom štádiu tohto ochorenia, sa doba prežívania a motorické funkcie pri liečbe riluzolom signifikantne nelíšili od placeba. V tejto štúdii bolo percento pľúcnej vitálnej kapacity u väčšiny pacientov menšie ako 60 %.
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii navrhnutej pre hodnotenie účinnosti a bezpečnosti riluzolu u japonských pacientov bolo 204 pacientov randomizovaných do skupiny s riluzolom 100 mg/deň (50 mg 2-krát denne) alebo do skupiny s placebom a boli sledovaní po dobu 18 mesiacov. V tejto štúdii bola účinnosť hodnotená podľa neschopnosti samostatnej chôdze, straty funkcie horných končatín, tracheostómie, potreby umelej ventilácie, vyživovacej trubice alebo smrti. Prežívanie bez tracheostómie u pacientov liečených riluzolom sa od placeba významne nelíšilo. Avšak možnosť tejto štúdie odhaliť rozdiely medzi liečenými skupinami bola nízka. Meta-analýzy zahrňujúce túto štúdiu a vyššie popísané štúdie ukazujú menej významný účinok riluzolu na prežitie v porovnaní s placebom, aj keď rozdiely zostali štatisticky významné.
5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika riluzolu sa sledovala u zdravých dobrovoľníkov (mužov) po jednorazovom perorálnom podaní riluzolu 25 až 300 mg a po opakovanom perorálnom podaní 25 až 100 mg riluzolu 2-krát denne. Plazmatické hladiny stúpajú lineárne s dávkou a farmakokinetický profil nie je závislý od dávky. Pri opakovanom podávaní (10 dní liečby dávkou 50 mg 2-krát denne) sa nezmenený riluzol kumuloval v plazme zhruba na 2-násobok a ustálený stav (steady state) sa dosiahol za menej než 5 dní.
Absorpcia
Riluzol sa po perorálnom podaní rýchle absorbuje, s dosiahnutím maximálnych plazmatických hladín v priebehu 60 až 90 minút (Cmax= 173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbuje sa okolo 90 % podanej dávky s absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti 60 ± 18 %.
Rýchlosť a stupeň absorpcie sa znižuje pri súčasnom podaní jedál s vysokým obsahom tuku (pokles Cmax o 44 % a AUC o 17 %).
Distribúcia
Riluzol sa extenzívne distribuuje do celého tela a potvrdilo sa, že prestupuje hematoencefalickou bariérou. Distribučný objem riluzolu je približne 245± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol sa na 97 % viaže na bielkoviny a to hlavne na sérový albumín a lipoproteíny. '
Metabolizmus
Hlavný plazmatický komponent predstavuje nezmenený riluzol, ktorý je do veľkej miery metabolizovaný cytochrómom P450 s následnou glukuronidáciou. Štúdie in vitro s ľudským pečeňovým extraktom ukázali, že cytochróm P450 1A2 je hlavným izoenzýmom, zúčastňujúcim sa metabolizmu riluzolu. Metabolity zistené v moči sú 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezmenený riluzol.
Primárna metabolická dráha riluzolu je počiatočná oxidácia cytochrómom P450 1A2, pričom vzniká N‑hydroxy-riluzol (RPR112512), hlavný aktívny metabolit riluzolu. Tento metabolit sa rýchlo konjuguje na O-glukuronidy a N-glukuronidy.
Vylučovanie
Polčas vylučovania kolíše od 9 do 15 hodín. Riluzol sa vylučuje hlavne močom. Celková exkrécia močom predstavuje asi 90 % dávky. Glukoronidy tvoria viac než 85 % močových metabolitov. V moči sa zistili len 2 % riluzolu v nezmenenej forme.
Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou: po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg riluzolu nie je vo farmakokinetických parametroch významný rozdiel medzi pacientmi so strednou alebo ťažkou chronickou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu medzi 10 a 50 ml/min) a zdravými dobrovoľníkmi.
Starší pacienti: farmakokinetické parametre riluzolu po niekoľkonásobnom podaní dávky (4,5 dní liečby pri 50 mg riluzolu 2-krát denne) nie sú u starších pacientov (>70 rokov) ovplyvnené.
Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: AUC riluzolu po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg sa zvýši asi 1,7-násobne u pacientov s miernou chronickou pečeňovou insuficienciou a asi 3-násobne u pacientov so strednou chronickou pečeňovou insuficienciou.
Rasa: klinická štúdia vykonaná s cieľom zhodnotiť farmakokinetiku riluzolu a jeho metabolitu N‑hydroxyriluzolu po opakovanom perorálnom podávaní dvakrát denne počas 8 dní 16 zdravým dospelým mužom Japoncom a 16 belochom, preukázala v skupine Japoncov nižšiu expozíciu riluzolu (Cmax 0,85 [90 % CI 0,68-1,08] a AUCinf. 0,88 [90 % CI 0,69-1,13]) a podobnú expozíciu metabolitu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Riluzol nevykazuje žiadny karcinogénny potenciál v pokusoch na potkanoch alebo na myšiach.
Konvenčné genotoxické testy uskutočnené s riluzolom boli negatívne. Testy s hlavným aktívnym metabolitom riluzolu vykázali pozitívne výsledky dvoch testov in vitro. Intenzívne testovanie siedmych ďalších štandardov in vitro a in vivo nepreukázalo žiadny genotoxický potenciál metabolitu. Na základe týchto údajov a berúc do úvahy negatívne štúdie karcinogenézy riluzolu u myší a potkanov, genotoxický účinok tohto metabolitu sa nepovažuje u ľudí za relevantný.
Redukcia parametrov červených krviniek, prípadne zhoršenie pečeňových parametrov, sa nezávisle zaznamenali v štúdiách subakútnej a chronickej pečeňovej toxicity u potkanov a opíc. U psov sa pozorovala hemolytická anémia. V štúdii jednorazovej toxicity sa zistila absencia corpora lutea na ováriách liečených potkaních samíc vo vyššej incidencii než u kontrolných potkaních samíc. Tieto ojedinelé nálezy sa nezistili v žiadnej inej štúdii, alebo u iného druhu.
Všetky uvedené nálezy sa zistili pri dávkach, ktoré boli 2 - 10-krát vyššie než dávky používané u ľudí (100 mg/deň).
Sledovanie fertility potkanov ukázalo pri podávaní dávky 15 mg/kg/deň (dávka vyššia než terapeutická) mierne narušenie reprodukčného chovania a fertility, pravdepodobne v dôsledku sedácie a letargie.
U gravidných potkaních samíc sa zistilo, že 14C-riluzol prechádza placentou do plodu. U potkanov riluzol znížil pravdepodobnosť gravidity a počtu nidácií pri expozícii najmenej dvakrát ako je systémová expozícia u ľudí podstupujúcich klinickú liečbu. V reprodukčných štúdiach u zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.
U laktajúcich potkaních samíc sa zistila prítomnosť 14C -riluzolu v mlieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
fosforečnan vápenatý, bezvodý
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
magnéziumstearát
Filmová vrstva:
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400
6.2 Inkompability
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
OPA/Al/PVC a Al/Al blister, škatuľa.
Veľkosť balenia: 10, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet.
(1x10, 3x10, 5x10, 4x14 alebo 8x7, 6x10, 9x10 a 10x10 filmom obalených tabliet).
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
PRO.MED.CS Praha a.s.,
Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
06/0664/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU