RIARIFY 87 MIKROGRAMOV/5 MIKROGRAMOV/9 MIKROGRAMOV, INHALAČNÝ ROZTOK V TLAKOVOM OBALE sol inh 1x60 dávok (inh.Al)

H y pokaliémia

Pri liečbe beta2-agonistami môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. To má vplyv na
vyvolanie nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov. V prípade závažnej CHOCHP sa odporúča osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémia sa môže tiež zosilniť súbežnou liečbou inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).
Opatrnosť sa odporúča aj v prípade, že sa používa niekoľko úľavových bronchodilatancií. V takýchto
situáciách sa odporúča sledovať hladiny draslíka v sére.

Hyperglykémia

Inhalácia formoterolu môže spôsobiť zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Preto sa má počas liečby
u pacientov s diabetom sledovať hladina glukózy v krvi podľa stanovených postupov.

Anticholinergný účinok

U pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo retenciou moču sa má
glykopyrónium používať opatrne. Pacientov je potrebné informovať o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom a o tom, aby v prípade výskytu týchto prejavov alebo príznakov prestali používať liek Riarify a okamžite sa obrátili na svojho lekára.
Okrem toho sa kvôli anticholinegnému účinku glykopyrónia neodporúča dlhodobé súbežné podávanie
lieku Riarify s inými anticholinergnými liekmi (pozri časť 4.5).

Pacienti so závažnou poruchou funkcieobličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov v konečnom štádiu ochorenia
obličiek vyžadujúcich dialýzu, najmä ak sa spája so značným znížením telesnej hmotnosti, sa má liek
Riarify používať len v prípade, že očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

Pacienti so závažnouporuchoufunkciepečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má liek Riarify používať len v prípade, že
očakávaný prínos preváži potenciálne riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov sa má sledovať
výskyt možných nežiaducich reakcií.

Použitie lieku s nadstavcom

Farmakokinetické údaje po podaní jednej dávky (pozri časť 5.2) preukázali, že liek Riarify
s nadstavcom AeroChamber Plus v porovnaní s bežným použitím bez nadstavca, zvýšil celkovú systémovú expozíciu (AUC0-t) pre glykopyrónium. Dostupné údaje o bezpečnosti získané
z dlhodobých klinických štúdií však nepreukázali žiadne významné bezpečnostné riziko (pozri
časť 5.1).

Prevencia orofaryngeálnych infekcií

Aby sa znížilo riziko orofaryngeálnej kandidózy, pacientov treba upozorniť, aby si po inhalácii
predpísanej dávky vypláchli alebo vykloktali ústa vodou bez toho, aby ju prehltli, alebo si umyli zuby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Vzhľadom na to, že glykopyrónium sa vylučuje prevažne obličkami, k liekovým interakciám by
mohlo dôjsť v prípade liekov ovplyvňujúcich mechanizmy renálneho vylučovania (pozri časť 5.2).
Účinok inhibície transportu organických katiónov (s použitím cimetidínu ako skúšobného inhibítora

transportérov OCT2 a MATE1) v obličkách preukázal vplyv na dispozíciu inhalovaného glykopyrónia v dôsledku súbežného podania cimetidínu a to malé zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC0-t) pre glykopyrónium o 16 % a mierne zníženie obličkového klírensu o 20 %.

Beklometazón je menej závislý od metabolizmu CYP3A než niektoré iné kortikosteroidy a interakcie zvyčajne nie sú pravdepodobné; možnosť systémových účinkov pri súbežnom použití silných inhibítorov CYP3A (napr. ritonavir, kobicistát) sa však nemôže vylúčiť, a preto sa pri použití takýchto liekov odporúča obozretnosť a príslušné sledovanie.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie súvisiace s formoterolom
U pacientov užívajúcich inhalačný formoterol sa treba vyhnúť podávaniu nekardioselektívnych
beta-blokátorov (vrátane očných kvapiek). Ak je ich podávanie nevyhnutné, účinok formoterolu sa
zníži alebo zruší.

Súbežné podávanie iných beta-adrenergných liekov môže mať potenciálne aditívne účinky, preto ak sú
súbežne s formoterolom predpísané aj iné beta-adrenergné lieky, je potrebná opatrnosť.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže dôjsť k predĺženiu intervalu QT a zvýšeniu rizika vzniku ventrikulárnych arytmií. L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu okrem toho zhoršiť toleranciu srdca voči beta2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je
furazolidon a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko
vzniku arytmií.

Pri súbežnej liečbe s derivátmi xantínu, so steroidmi alebo s diuretikami sa môže zosilniť možný hypokaliemický účinok beta2-agonistov (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže u pacientov liečených digitalisovými glykozidmi zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií.

Interakcie súvisiace s glykopyróniom
Dlhodobé súbežné podávanie lieku Riarify s inými anticholinergnými liekmi sa neskúmalo, a preto sa
neodporúča (pozri časť 4.4).

Pomocné látky

Liek Riarify obsahuje malé množstvo etanolu. U obzvlášť citlivých pacientov užívajúcich disulfiram
alebo metronidazol existuje teoreticky možnosť interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Neexistujú žiadne skúsenosti alebo dôkazy o otázkach bezpečnosti pri používaní hnacieho plynu HFA134a počas gravidity alebo laktácie u ľudí. Štúdie o účinku HFA134a na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývoj však u zvierat neodhalili žiadne klinicky významné nežiaduce účinky.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je dostupné iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Riarify
u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). O glukokortikoidoch je známe,
že majú účinky v skorej fáze tehotenstva, zatiaľ čo beta2-sympatomimetiká ako formoterol majú tokolytické účinky. Preto ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu lieku Riarify počas gravidity a počas pôrodu.

Liek Riarify sa má používať počas gravidity len v prípade, že očakávaný prínos pre pacientku prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Dojčatá a novorodenci matiek, ktoré užívali vysoké dávky lieku Riarify, sa májú sledovať pre možný výskyt adrenálnej supresie.

Dojčenie

O použití lieku Riarify počas dojčenia u ľudí neexistujú žiadne relevantné klinické údaje.

Glukokortikoidy sa vylučujú do ľudského mlieka. Možno predpokladať, že beklometazóndipropionát a jeho metabolity sa tiež vylučujú do materského mlieka.
Nie je známe, či formoterol alebo glykopyrónium (vrátane jeho metabolitov) prechádzajú do ľudského
mlieka, ale boli zaznamenané v mlieku dojčiacich zvierat. Anticholinergiká ako glykopyrónium môžu
potlačiť laktáciu.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Riarify sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

S liekom Riarify neboli vykonané žiadne špecifické štúdie týkajúce sa bezpečnosti vo vzťahu
k ľudskej plodnosti. Štúdie na zvieratách preukázali zhoršenie fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Riarify nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek Riarify boli orálna kandidóza (vyskytla sa
u 0,5 % liečených pacientov), ktorá zvyčajne súvisí s inhalačnými kortikosteroidmi, svalové kŕče
(0,5 %), ktoré možno pripísať zložke dlhodobo pôsobiacich beta2-agonistov, sucho v ústach (0,5 %),
čo je typickým anticholinergným účinkom.

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

Program klinického vývoja lieku Riarify sa vykonával u pacientov so stredne závažnou, závažnou
alebo s veľmi závažnou CHOCHP. Celkovo bolo v štúdiách liečených 2 004 pacientov s opakovanými dávkami beklometazóndipropionátu/dihydrát formoteroliumfumarátu/glykopyrónia
87 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov v cieľovom dávkovacom režime (dve inhalácie
dvakrát denne).
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

T rieda orgánových
s ystémov podľa databázy
MedDRA



Infekcie a nákazy


Nežiaduca reakcia Frekvencia


pneumónia (u CHOCHP pacientov)1, faryngitída1, orálna kandidóza, infekcia močových ciest1, nazofaryngitída1 časté
influenza1, orálna plesňová infekcia, orofaryngeálna

kandidóza, ezofageálna kandidóza1, sinusitída1, rinitída1,
gastroenteritída1, vulvovaginálna kandidóza1

menej časté

infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová) zriedkavé

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA

Poruchy krvi





granulocytopénia1



Nežiaduca reakcia Frekvencia

menej časté

a lymfatického systému

trombocytopénia1 veľmi
zriedkavé

Poruchy imunitného systému

alergická dermatitída1
reakcie z precitlivenosti vrátane erytému, opuchu pier,

menej časté

Poruchy endokrinného

tváre, očí a hltana zriedkavé
1 veľmi

systému adrenálna supresia

zriedkavé

Poruchy metabolizmu a výživy

hypokaliémia1, hyperglykémia1 menej časté znížená chuť do jedla zriedkavé nepokoj1 menej časté
psychomotorická hyperaktivita1, poruchy spánku1,

Psychické poruchy

úzkosť1, depresia1, agresivita1, zmeny v správaní (najmä u detí)1

frekvencia
neznáma

Poruchy nervového

insomnia zriedkavé
bolesť hlavy časté

1 1 1 1

systému

tremor , závrat , dysgeúzia , hypoestézia

menej časté

hypersomnia zriedkavé
Poruchy oka glaukóm1, katarakta1 veľmi
zriedkavé
Poruchy ucha a labyrintu zápal Eustachovej trubice1 menej časté fibrilácia predsiení, predĺženie intervalu QT na EKG,

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti

tachykardia, tachyarytmia1, palpitácie
angina pectoris (stabilizovaná1 a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly1, nodálny rytmus, sínusová bradykardia

menej časté


zriedkavé

1

1

Poruchy ciev hyperémia , nával krvi

menej časté

extravazácia krvi, hypertenzia zriedkavé
dysfónia časté
1 1

Poruchy dýchacej sústavy,

kašeľ, produktívny kašeľ , podráždenie hrdla, epistaxa

menej časté

hrudníka a mediastína

paradoxný bronchospazmus1, orofaryngeálna bolesť zriedkavé
dyspnoe1 veľmi
zriedkavé

Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy kože
a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej

hnačka1, sucho v ústach, dysfágia1, nauzea1,dyspepsia1,
pálenie pier1, zubný kaz1 menej časté
vyrážka1, urtikária1, pruritus1, hyperhidróza1 menej časté
angioedém1 zriedkavé
svalové kŕče, myalgia, bolesť končatín1,
1 menej časté

a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek
a močových ciest

muskuloskeletálna bolesť hrudníka
spomalenie rastu1 veľmi
zriedkavé
dyzúria1, retencia moču1 menej časté
nefritída1 zriedkavé

Celkové poruchy a reakcie

únava1, asténia1

menej časté

v mieste podania

periférny edém1 veľmi
zriedkavé

T rieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA



N ežiaduca reakcia Frekvencia

zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu1, zvýšený počet
trombocytov1, zvýšená hladina voľných mastných

Laboratórne a funkčné
vyšetrenia

kyselín1, zvýšená hladina inzulínu v krvi1, zvýšená hladina ketolátok v krvi1, znížená hladina kortizolu v krvi1

menej časté

zvýšený krvný tlak1, znížený krvný tlak1 zriedkavé
znížená hustota kostí1 veľmi
zriedkavé
1 Nežiaduce reakcie uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre aspoň jednu zo zložiek lieku, ktoré sa však nepozorovali ako nežiaduce reakcie pri klinickom vývoji lieku Riarify.

V rámci pozorovaných nežiaducich reakcií sa nasledovné nežiaduce reakcie zvyčajne spájajú
s nasledovnými zložkami:

Beklometazóndipropionát: pneumónia, orálne plesňové infekcie, infekcia dolných dýchacích ciest (plesňová), dysfónia, podráždenie hrdla, hyperglykémia, psychické poruchy, znížená hladina kortizolu v krvi.

Formoterol: hypokaliémia, hyperglykémia, tremor, palpitácie, svalové kŕče, predĺženie intervalu QT na EKG, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, fibrilácia predsiení, tachykardia, tachyarytmia, angina pectoris (stabilizovaná a nestabilizovaná), ventrikulárne extrasystoly, nodálny rytmus.

Glykopyrónium: glaukóm, fibrilácia predsiení, tachykardia, palpitácie, sucho v ústach, zubný kaz,
dyzúria, retencia moču, infekcia močových ciest.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Riarify môže vyvolať prejavy a príznaky v dôsledku účinkov jednotlivých zložiek, vrátane prejavov a príznakov pozorovaných pri predávkovaní inými beta2-agonistmi alebo anticholinergikami a totožnými so známymi účinkami skupiny inhalačných kortikosteroidov (pozri časť 4.4). V prípade, že dôjde k predávkovaniu, pacientove príznaky sa majú podporne liečiť a podľa potreby náležite sledovať.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky na obštrukčné ochorenia pľúc, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL09.

Mechanizmus účinku afarmakodynamickéúčinky

Liek Riarify obsahuje beklometazóndipropionát, formoterol a glykopyrónium vo forme roztoku,
výsledkom čoho je extra jemný aerosól so strednou hodnotou aerodynamického priemeru častíc (mass median aerodynamic diameter, MMAD) približne 1,1 mikrometrov a spoločnou depozíciou troch
zložiek. Aerosólové častice lieku Riarify sú v priemere oveľa menšie ako častice podávané
prípravkami, ktoré nie sú označené ako extra jemné. V prípade beklometazóndipropionátu to má za
následok silnejší účinok ako v prípade prípravkov s distribúciou častíc, ktoré nie sú extra jemné

(100 mikrogramov extra jemného beklometazóndipropionátu v lieku Riarify klinicky zodpovedá
250 mikrogramom beklometazóndipropionátu v prípravku s časticami, ktoré nie sú extra jemné).

Beklometazóndipropionát
Beklometazóndipropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má v pľúcach
glukokortikoidový protizápalový účinok. Glukokortikoidy sa používajú na potlačenie zápalu pri chronických zápalových ochoreniach dýchacích ciest, ako je CHOCHP. Ich účinok je sprostredkovaný väzbou na glukokortikoidové receptory v cytoplazme, čo vedie k zvýšenej transkripcii génov kódujúcich pre protizápalové proteíny.

Formoterol
Formoterol je selektívny beta2-adrenergný agonista, ktorý u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest vyvoláva relaxáciu hladkých svalov priedušiek. Bronchodilatačný účinok nastupuje
rýchlo, do 1 - 3 minút po inhalácii, a po podaní jednej dávky trvá 12 hodín.

Glykopyrónium
Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (anticholinergikum)
s vysokou afinitou, používaný na inhaláciu ako bronchodilatačná liečba pri CHOCHP. Glykopyrónium
pôsobí tak, že blokuje bronchokonstrikčný účinok acetylcholínu na bunky hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou, pri ktorom bola preukázaná viac než 4-násobná selektivita pre ľudské receptory M3 v porovnaní s ľudskými receptormi M2.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Program klinického vývoja pre CHOCHP fázy III zahŕňal dve 52-týždňové štúdie s aktívnou
kontrolou. Štúdia TRILOGY porovnávala liek Riarify s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne
(1 368 randomizovaných pacientov). Štúdia TRINITY porovnávala liek Riarify s tiotrópiom
18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne. Účinky boli
okrem toho porovnávané s voľnou trojkombináciou pozostávajúcou z fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne, a tiotrópia
18 mikrogramov inhalačného prášku v tvrdej kapsule, jedna inhalácia jedenkrát denne
(2 691 randomizovaných pacientov). Obe štúdie sa vykonávali u pacientov s klinickou diagnózou
CHOCHP so závažným až veľmi závažným obmedzením prietoku vzduchu (FEV1 menej ako 50 %
predpokladanej hodnoty) s príznakmi zhodnotenými ako skóre 10 alebo vyššie v teste na hodnotenie
CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) a s najmenej jednou exacerbáciou CHOCHP
v predchádzajúcom roku. Tieto dve štúdie zhŕňali približne 20 % pacientov, ktorí používali nadstavec
AeroChamber Plus.

Zníženie počtu exacerbácií CHOCHP
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu liek Riarify znížil mieru výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov o 23 % (miera výskytu: 0,41
oproti 0,53 prípadu na pacienta/rok, p = 0,005). V porovnaní s tiotrópiom liek Riarify znížil mieru
výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií v priebehu 52 týždňov o 20 % (miera výskytu: 0,46
oproti 0,57 prípadu na pacienta/rok, p = 0,003). V porovnaní s tiotrópiom liek Riarify tiež znížil mieru výskytu závažných exacerbácií (t. j. nepočítajúc stredne závažné exacerbácie) o 32 % (miera výskytu:
0,067 oproti 0,098 prípadu na pacienta/rok, p = 0,017). Pri porovnávaní lieku Riarify s voľnou trojkombináciou (miera výskytu stredne závažných/závažných exacerbácií: 0,46 oproti 0,45 prípadu na pacienta/rok) neboli pozorované žiadne rozdiely.
Okrem toho v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu aj
v porovnaní s tiotrópiom liek Riarify značne predĺžil čas do prvej exacerbácie (pomer rizík 0,80
a 0,84, v uvedenom poradí, p = 0,020 a 0,015, v uvedenom poradí), pričom medzi liekom Riarify a voľnou trojkombináciou nebol žiadny rozdiel (pomer rizík 1,06).

Ú činky na funkciu pľúc

H odnota FEV 1 p r ed podaním dávky
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu Riarify zlepšil po
26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 81 ml a po 52 týždňoch liečby o 63 ml. V porovnaní s tiotrópiom liek Riarify zlepšil po 26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 pred podaním dávky o 51 ml a po 52 týždňoch liečby o 61 ml. Tieto zlepšenia boli štatisticky významné (p < 0,001).
Pri porovnaní lieku Riarify s voľnou trojkombináciou neboli pozorované žiadne rozdiely (rozdiel 3 ml
v hodnote FEV1 pred podaním dávky po 52 týždňoch liečby).

Hodnota FEV1 2 hodiny po podaní dávky
V porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu, liek Riarify významne
zlepšil po 26 týždňoch liečby hodnotu FEV1 2 hodiny po podaní dávky o 117 ml a po 52 týždňoch liečby o 103 ml (p < 0,001). Tento koncový ukazovateľ sa meral len v štúdii TRILOGY.

Inspiračnákapacita(IC)
V porovnaní s tiotrópiom liek Riarify významne zlepšil po 26 týždňoch liečby hodnotu IC o 39 ml
(p = 0,025) a po 52 týždňoch liečby o 60 ml (p = 0,001). Podobné účinky sa pozorovali pri porovnaní
lieku Riarify s voľnou trojkombináciou. Tento koncový ukazovateľ sa meral len v štúdii TRINITY.

Symptomatické výsledky
Liek Riarify významne zlepšil dyspnoe (merané ako prechodný index dyspnoe (Transition Dyspnoea
Index, TDI) – ústredné skóre) po 26 týždňoch liečby v porovnaní s počiatočným stavom
(o 1,71 jednotky, p < 0,001), ale upravený priemerný rozdiel v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu nebol štatisticky významný (0,21 jednotky, p = 0,160). Analýza pacientov odpovedajúcich na liečbu ukázala, že po 26 týždňoch liečby liekom Riarify došlo ku klinicky významnému zlepšeniu (ústredné skóre viac ako alebo rovné 1) u značne vyššieho percenta pacientov ako v prípade fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu (57,4 % oproti 51,8 %, p = 0,027). TDI sa meral len v štúdii TRILOGY.
Postavenie lieku Riarify bolo štatisticky významnejšie v porovnaní s fixnou kombináciou beklometazóndipropionátu a formoterolu aj ako s tiotrópiom, čo sa týka zlepšenia kvality života
(hodnotenej pomocou respiračného dotazníka Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ –
celkové skóre). Analýza pacientov odpovedajúcich na liečbu ukázala, že po 26 týždňoch
a 52 týždňoch liečby liekom Riarify došlo ku klinicky významnému zlepšeniu (zníženie oproti
počiatočnému stavu o viac ako alebo rovné 4) u značne vyššieho percenta pacientov ako v prípade fixnej kombinácie beklometazóndipropionátu a formoterolu a v prípade tiotrópia.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Riarify
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej
populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Riarify

Systémová expozícia beklometazóndipropionátu, formoterolu a glykopyróniu bola skúmaná vo
farmakokinetickej štúdii vykonávanej u zdravých dobrovoľníkov. Štúdia porovnávala údaje získané po liečbe jednorazovou dávkou lieku Riarify (4 inhalácie 100/6/25 mikrogramov, forma neuvedená na
trhu obsahujúca dvojnásobok schválenej sily glykopyrónia) alebo jednou dávkou voľnej kombinácie
beklometazóndipropionátu/formoterolu (4 inhalácie 100/6 mikrogramov) a glykopyrónia (4 inhalácie
25 mikrogramov). Maximálna koncentrácia v plazme a systémová expozícia hlavnému aktívnemu metabolitu beklometazóndipropionátu (beklometazón-17-monopropionát) a formoterolu boli podobné po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie. V prípade glykopyrónia bola maximálna koncentrácia v plazme podobná po podaní fixnej kombinácie aj voľnej kombinácie, zatiaľ čo systémová expozícia bola mierne vyššia po podaní lieku Riarify v porovnaní s voľnou kombináciou.

V tejto štúdii sa tiež skúmala potenciálna farmakokinetická interakcia medzi účinnými zložkami lieku Riarify a to porovnaním farmakokinetických údajov získaných po podaní jednorazovej dávky voľnej kombinácie alebo po jednorazovej dávke jednotlivých zložiek beklometazóndipropionátu/formoterolu alebo glykopyrónia. Aj keď sa nenašli žiadne jasné dôkazy farmakokinetickej interakcie, preukázala voľná kombinácia v porovnaní s jednotlivými zložkami bezprostredne po podaní prechodne mierne vyššie hladiny formoterolu a glykopyrónia. Je potrebné poznamenať, že jednozložkové glykopyrónium vo forme dávkovacieho inhalátora v tlakovom obale, ktoré sa používalo vo FK štúdiách, nie je na trhu dostupné.

Porovnanie v rámci všetkých štúdií ukázalo, že farmakokinetické vlastnosti
beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia sú u pacientov s CHOCHP a zdravých
dobrovoľníkov podobné.

Vplyv nadstavca
Použitie lieku Riarify u pacientov s CHOCHP s pomocou nadstavca AeroChamber Plus zvýšilo množstvo beklometazón-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrónia podaného do pľúc
(maximálna koncentrácia v plazme sa zvýšila o 15 %, 58 % a 60 %, v uvedenom poradí). Celková
systémová expozícia (meraná pomocou AUC0-t) bola mierne znížená v prípade
beklometazón-17-monopropionátu (o 37 %) a formoterolu (o 24 %), zatiaľ čo v prípade glykopyrónia bola zvýšená (o 45 %). Pozri tiež časť 4.4.

Vplyv poruchy funkcie obličiek
Systémová expozícia (AUC0-t) beklometazóndipropionátu, jeho metabolitu
beklometazón-17-monopropionátu a formoterolu nebola miernou až závažnou poruchou funkcie
obličiek ovplyvnená. V prípade glykopyrónia nebola systémová expozícia u pacientov s miernou
a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 30 ml/min/1,73 m2) bolo však následkom značného zníženia množstva glykopyrónia vylúčeného močom (približne 90 % zníženie renálneho klírensu glykopyrónia) pozorované až 2,5-násobné zvýšenie celkovej systémovej expozície. Simulácie vykonané s farmakokinetickým modelom ukázali, že aj pri extrémnych hodnotách kovariátov (telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg a sprievodná rýchlosť glomerulárnej filtrácie pod 27 ml/min/1,73 m²) zostáva expozícia liečivám lieku Riarify približne v 2,5-násobnom rozsahu v porovnaní s expozíciou
u typického pacienta so strednými hodnotami kovariátov.

Beklometazóndipropionát

Beklometazóndipropionát je prekurzor so slabou väzbovou afinitou ku glukokortikoidovým
receptorom, ktorý sa hydrolyzuje prostredníctvom enzýmov esteráz na aktívny metabolit beklometazón-17-monopropionát, ktorý má v porovnaní s prekurzorom beklometazóndipropionátom silnejší lokálny protizápalový účinok.

Absorpcia, distribúcia a biotransformácia
Inhalačný beklometazóndipropionát sa rýchlo absorbuje cez pľúca. Pred absorpciou podlieha rozsiahlej premene na beklometazón-17-monopropionát prostredníctvom enzýmov esteráz, ktoré sa nachádzajú vo väčšine tkanív. Systémová dostupnosť aktívneho metabolitu pochádza z absorpcie pľúcami (36 %) a z gastrointestinálnej absorpcie prehltnutej dávky. Biologická dostupnosť prehltnutého beklometazóndipropionátu je zanedbateľná, avšak predsystémová premena na beklometazón-17-monopropionát vedie k absorpcii 41 % dávky vo forme aktívneho metabolitu. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa približne lineárne zvyšuje aj systémová expozícia. Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii je približne 2 % nominálnej dávky nezmeneného beklometazóndipropionátu a 62 % nominálnej dávky beklometazón-17-monopropionátu. Po intravenóznom podaní sa dispozícia beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu vyznačuje vysokým plazmatickým klírensom (150 a 120 l/h, v uvedenom poradí), malým distribučným objemom v rovnovážnom stave pre beklometazóndipropionát (20 l) a rozsiahlejšou distribúciou aktívneho metabolitu v tkanivách (424 l). Väzba na plazmatické proteíny je stredne vysoká.'

E li mi nácia
Hlavnou cestou eliminácie beklometazóndipropionátu je vylučovanie stolicou, najmä vo forme polárnych metabolitov. Vylučovanie beklometazóndipropionátu a jeho metabolitov obličkami je zanedbateľné. Konečný polčas eliminácie beklometazóndipropionátu je 0,5 hodiny a konečný polčas eliminácie beklometazón-17-monopropionátu je 2,7 hodiny.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti beklometazóndipropionátu u pacientov s poruchou funkcie
pečene neskúmali, keďže beklometazóndipropionát sa veľmi rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov esteráz prítomných v črevnej tekutine, sére, pľúcach a pečeni za vzniku polárnejších produktov – beklometazón-21-monopropionátu, beklometazón-17-monopropionátu a beklometazónu, neočakáva sa, že by porucha funkcie pečene zmenila farmakokinetické vlastnosti a bezpečnostný profil beklometazóndipropionátu.

Formoterol

Absorpcia a distribúcia
Po inhalácii sa formoterol absorbuje z pľúc a gastrointestinálneho traktu. Časť inhalovanej dávky,
ktorá sa po podaní dávkovacím inhalátorom prehltne, môže byť v rozmedzí 60 % až 90 %. Najmenej
65 % prehltnutého množstva sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Maximálne plazmatické
koncentrácie dosahuje nezmenené liečivo do 0,5 až 1 hodiny po perorálnom podaní. Väzba formoterolu na plazmatické proteíny je 61 – 64 %, pričom 34 % sa viaže na albumín. V rozsahu koncentrácií dosiahnutých pri liečebných dávkach nedošlo k žiadnemu nasýteniu väzieb. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je 2 - 3 hodiny. Absorpcia formoterolu po inhalácii 12 až
96 mikrogramov formoterolu je lineárna.

Biotransformácia
Formoterol sa výrazne metabolizuje, a to hlavne cestou priamej konjugácie na fenolovej hydroxylovej skupine. Konjugát kyseliny glukorónovej je inaktívny. Druhou hlavnou cestou je O-demetylácia, po ktorej nasleduje konjugácia na fenolovej 2'-hydroxylovej skupine. Na O-demetylácii formoterolu sa zúčastňujú izoenzýmy cytochrómu P450 - CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9. Pečeň sa zdá byť primárnym miestom metabolizmu. Formoterol neinhibuje enzýmy CYP450 pri terapeuticky relevantných koncentráciách.

Eliminácia
Kumulatívne vylučovanie formoterolu močom po jednorazovej inhalácii z inhalátora so suchým práškom sa v rozsahu dávok 12 - 96 mikrogramov zvyšovalo lineárne. V priemere 8 % dávky sa vylúčilo ako nezmenený formoterol a 25 % ako celkový formoterol. Vychádzajúc z meraní plazmatických koncentrácií po inhalácii jednorazovej dávky 120 mikrogramov u 12 zdravých dobrovoľníkov bol priemerný konečný polčas eliminácie stanovený na 10 hodín. (R,R)-enantioméry predstavujú približne 40 % a (S,S)-enantioméry približne 60 % nezmeneného liečiva vylúčeného močom. Relatívny pomer oboch enantiomérov zostával v skúmanom rozsahu dávok konštantný a po opakovanom podávaní dávok sa nezistila žiadna relatívna kumulácia jedného enantioméra oproti druhému. Po perorálnom podaní (40 až 80 mikrogramov) zdravým dobrovoľníkom sa 6 % až 10 % dávky vylúčilo močom ako nezmenené liečivo a až 8 % dávky sa vylúčilo vo forme glukuronidu. Celkovo 67 % z perorálnej dávky formoterolu sa vylúči močom (hlavne vo forme metabolitov)
a zvyšok stolicou. Renálny klírens formoterolu je 150 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Aj keď sa farmakokinetické vlastnosti formoterolu u pacientov s poruchou funkcie pečene neskúmali, keďže formoterol sa primárne vylučuje hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou
funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu.

G l yk opyrónium

A bsorpcia a distribúcia
Glykopyrónium má kvartérnu amónnu štruktúru, ktorá obmedzuje jeho prechod cez biologické membrány a spôsobuje pomalú, premenlivú a neúplnú gastrointestinálnu absorpciu. Po inhalácii glykopyrónia bola biologická dostupnosť v pľúcach 10,5 % (s požitím aktívneho uhlia), zatiaľ čo absolútna biologická dostupnosť bola 12,8 % (bez požitia aktívneho uhlia), čo potvrdzuje obmedzenú gastrointestinálnu absorpciu a svedčí o tom, že viac ako 80 % systémovej expozície glykopyróniu pochádza z absorpcie pľúcami. Po opakovanej inhalácii dávok dvakrát denne v rozsahu od 12,5 do
50 mikrogramov pomocou tlakového dávkovacieho inhalátora u pacientov s CHOCHP, glykopyrónium vykazovalo lineárne farmakokinetické vlastnosti s malou systémovou akumuláciou
v rovnovážnom stave (stredná miera akumulácie 2,2 - 2,5).
Zdanlivý distribučný objem (Vz) inhalovaného glykopyrónia bol v porovnaní s intravenóznou (i.v.)
infúziou zvýšený (6 420 l oproti 323 l), čo odráža pomalšiu elimináciu po inhalácii.

Biotransformácia
Schéma metabolizmu glykopyrónia in vitro (mikrozómy pečene a hepatocyty ľudí, psov, potkanov, myší a králikov) bola podobná u všetkých druhov a hlavnou metabolickou reakciou je hydroxylácia na
fenylových alebo cyklopentylových kruhoch. Zistilo sa, že CYP2D6 je jediným enzýmom zodpovedným za metabolizmus glykopyrónia.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie glykopyrónia u zdravých dobrovoľníkov bol v rovnovážnom stave približne 6 hodín po podaní i.v. injekcie, zatiaľ čo po inhalácii u pacientov s CHOCHP bol v rozmedzí
5 až 12 hodín. Po podaní jednorazovej i.v. injekcie glykopyrónia sa 40 % dávky vylúčilo močom do
24 hodín. U pacientov s CHOCHP liečených opakovaným podávaním inhalovaného glykopyrónia dvakrát denne bola časť dávky vylúčená močom v rovnovážnom stave v rozmedzí 13,0 až 14,5 %. Priemerný renálny klírens bol v celom rozsahu testovaných dávok a po jednorazovej a opakovanej inhalácii podobný (rozsah 281 - 396 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podávaní a reprodukčnej a vývinovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Farmakologická bezpečnosť
V inhalačnej štúdii na telemetrický sledovaných psoch bol kardiovaskulárny systém hlavným cieľovým systémom akútnych účinkov lieku Riarify (zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie krvného
tlaku, pri vyšších dávkach zmeny na EKG). Tieto účinky sú pravdepodobne spojené hlavne
s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia. Nezistil sa
žiadny dôkaz dodatočných aditívnych účinkov trojkombinácie v porovnaní s jednotlivými zložkami.

Toxicita po opakovanom podávaní
V inhalačných štúdiách po opakovanom podávaním lieku Riarify potkanom a psom trvajúcich až
13 týždňov boli hlavné pozorované zmeny spojené s účinkami na imunitný systém (pravdepodobne
kvôli systémovým kortikosteroidovým účinkom beklometazóndipropionátu a jeho aktívneho metabolitu beklometazón-17-monopropionátu) a na kardiovaskulárny systém (pravdepodobne súvisiace s beta2-adrenergnou aktivitou formoterolu a antimuskarínovou aktivitou glykopyrónia). Toxikologický profil trojkombinácie odzrkadľoval toxikologický profil jednotlivých zložiek bez významného zvýšenia toxicity a bez neočakávaných nálezov.

Reprodukčná a vývinová toxicita
Beklometazóndipropionát/beklometazón-17-monopropionát sa považoval za zodpovedný za účinky reprodukčnej toxicity u potkanov, ako sú zníženie percenta oplodnenia, indexu plodnosti, parametrov skorého embryonálneho vývoja (implantačné straty), oneskorenie osifikácie a zvýšený výskyt viscerálnych variácií, zatiaľ čo tokolytické a antimuskarínové účinky prisudzované beta2-adrenergnej

aktivite formoterolu a antimuskarínovej aktivite glykopyyrónia postihovali gravidné samice potkanov v neskorej fáze gravidity a/alebo skorej fáze laktácie, čo viedlo k úmrtiu mláďat.

Genotoxicita
Genotoxicita lieku Riarify sa nevyhodnocovala, avšak pri konvenčných testovacích systémoch jeho
jednotlivé aktívne zložky nepreukazovali genotoxickú aktivitu.

Karcinogenita
Štúdie karcinogenity sa s liekom Riarify neuskutočnili. V 104-týždňovej inhalačnej štúdii karcinogenity u potkanov a 26-týždňovej perorálnej štúdii karcinogenity u transgénnych myší Tg.rasH2 sa v prípade glykopyróniumbromidu nepreukázal žiadny karcinogénny potenciál
a publikovavané údaje týkajúce sa dlhodobých štúdií vykonané s beklometazóndipropionátom
a formoteroliumfumarátom u potkanov nenaznačujú klinicky významný karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

bezvodý etanol
kyselina chlorovodíková norflurán (hnací plyn)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Tlakový obal so 60 dávkami: 21 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku a bola preukázaná 2 mesiace pri teplote 25 °C.
Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 2 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas
a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

Tlakový obal so 120 a 180 dávkami: 22 mesiacov.

Chemická a fyzikálna stabilita používaného roztoku bola preukázaná 4 mesiace pri teplote 25 °C. Po výdaji lieku sa môže liek uchovávať maximálne 4 mesiace pri teplote do 25 °C. Za odlišný čas a podmienky uchovávania používaného roztoku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred výdajom lieku:
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte.

Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tlakový obal (poťahovaný hliníkom) s dávkovacím ventilom. Tlakový obal je vsadený do polypropylénového inhalátora, do ktorého je vstavaný náustok a počítadlo dávok (60 dávok alebo

120 dávok na tlakový obal) alebo indikátor dávok (180 dávok na tlakový obal) a je opatrený polypropylénovým krytom náustka.

Veľkosti balenia: 1 obal obsahujúci 60, 120 alebo 180 dávok a multibalenie s 2 alebo 3 obalmi, každý obsahujúci 120 dávok.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pre lekárnikov:

Uveďte dátum výdaja lieku pacientovi na obal.



Návod na použitie

Príprava inhalátora na prvé použitie
Pred prvým použitím inhalátora má pacient vystreknúť jeden krát do vzduchu, aby sa zabezpečilo, že
inhalátor správne funguje (príprava). Pred prípravou tlakových obalov so 60, 120 alebo 180 dávkami
na prvé použitie má počítadlo/indikátor ukazovať číslo 61, 121 alebo 180. Po príprave na prvé použitie má počítadlo/indikátor ukazovať číslo 60, 120 alebo 180.

Používanie inhalátora
Pri inhalácii z inhalátora majú pacienti stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe. Má sa postupovať podľa týchto krokov. DÔLEŽITÉ UPOZORNENIE: Kroky 2 až 5 sa nemajú vykonávať príliš rýchlo:
1. Pacienti majú z náustka odstrániť ochranný kryt a skontrolovať, či je náustok čistý, bez prachu
a nečistôt alebo iných cudzích častíc.
2. Pacienti majú pomaly a bez námahy zhlboka vydýchnuť, tak, aby vydýchli všetok vzduch z
pľúc.
3. Pacienti majú držať inhalátor vo zvislej polohe tak, aby jeho hlavná časť smerovala nahor
a vložiť si náustok medzi zuby bez zahryznutia. Pacienti majú potom náustok zovrieť perami
a mať pod ním vystretý jazyk.
4. Pacienti sa majú zároveň pomaly a zhlboka začať nadychovať ústami, kým sa im pľúca nenaplnia vzduchom (má to trvať približne 4 - 5 sekúnd). Hneď po začatí nádychu, majú
pacienti pevne stlačiť vrch tlakového obalu, aby uvoľnil dávku.
5. Pacienti majú potom čo najdlhšie zadržať dych, vybrať inhalátor z úst a pomaly vydýchnuť.
Pacienti nemajú vydýchnuť do inhalátora.
6. Pacienti majú potom skontrolovať počítadlo dávok alebo indikátor dávok, aby sa presvedčili, či
sa náležite posunuli.

Na inhaláciu druhej dávky majú pacienti držať inhalátor vo zvislej polohe približne 30 sekúnd a zopakovať kroky 2 - 6.

Ak sa po inhalácii objaví hmla vychádzajúca z inhalátora alebo zo strán úst, postup sa má od kroku 2
zopakovať.

Po použití majú pacienti uzavrieť inhalátor ochranným krytom náustka a skontrolovať počítadlo dávok alebo indikátor dávok.

Po inhalácii si majú pacienti vypláchnuť alebo vykloktať ústa vodou bez toho, aby ju prehltli alebo si umyť zuby (pozri časti 4.2 a 4.4).

K edy je potrebný nový inhalátor
Pacientov treba poučiť, aby si zaobstarali nový inhalátor, keď sa na počítadle dávok alebo indikátore dávok zobrazí číslo 20. Pacienti majú prestať používať inhalátor, keď sa na počítadle alebo indikátore zobrazí číslo 0, pretože množstvo, ktoré zostalo v tlakovom obale, nemusí stačiť na podanie celej dávky.

Dodatočnépokynyprekonkrétneskupinypacientov
Pre pacientov, ktorí majú slabé ruky, môže byť jednoduchšie držať inhalátor oboma rukami. Ukazováky sa preto majú položiť na vrch tlakového obalu a obidva palce na spodok inhalátora.

Pacienti, pre ktorých je ťažké zosynchronizovať uvoľnenie dávky aerosólu s nádychom, môžu použiť ako pomôcku nadstavec AeroChamber Plus, ktorý má byť správne vyčistený podľa popisu v príslušnej písomnej informácii. Lekár alebo lekárnik ich má poučiť o tom, ako správne používať a starať sa
o inhalátor a nadstavec a kontrolovať ich techniku, aby sa zabezpečilo optimálne dodanie
inhalovaného liečiva do pľúc. To môže pacienti dosiahnuť použitím pomôcky AeroChamber Plus, a to jedným plynulým pomalým a hlbokým nadýchnutím cez nadstavec a bez časového odstupu medzi
vystreknutím a inhaláciou. Prípadne sa pacienti môžu podľa pokynov v písomnej informácii po
vystreknutí jednoducho (ústami) nadýchnuť a vydýchnuť, a tak prijať liečivo. Pozri časť 4.4
a časť 5.2.

Čistenie
Pre pravidelné čistenie inhalátora majú pacienti raz do týždňa odstrániť z náustka kryt a suchou
handričkou utrieť vnútornú aj vonkajšiu časť náustka. Tlakový obal nemajú vyberať z dávkovača a na
čistenie násadca nemajú použiť vodu ani iné kvapaliny.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>

EU/1/18/1275/001
EU/1/18/1275/002
EU/1/18/1275/003
EU/1/18/1275/004
EU/1/18/1275/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{DD. mesiac RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk.