REPAGLINIDE KRKA tbl 270x0,5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient
musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako

4 .6 Gravidita a laktácia

Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.

Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).

Poruchypečeneažlčovýchciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.

4.9 Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02. Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom.
Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri
klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).

Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.

Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1 . NÁZOV LIEKU

Repaglinide Krka 1 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozrite časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta
Tablety sú svetlo hnedo-žlté, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými tmavšími škvrnami.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Repaglinid je určený pre pacientov s diabetom 2. typu (non inzulín-dependentný diabetes mellitus
(NIDDM)), u ktorých sa hyperglykémiu dlhodobo nedarí liečiť diétou, znižovaním váhy a cvičením. Liečba má byť zahájená ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a titruje sa individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) alebo na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly
u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre regulovaných diétou. Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (tzv. preprandiálne).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred alebo po jedle, ale čas sa môže meniť od doby tesne pred nadchádzajúcim jedlom až do 30 minút pred jedlom (napr. tesne pred jedlami 2, 3 alebo 4 denne). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyše) musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.
V prípade súčasného použitia iných liečiv, pozrite časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky. Počiatočnádávka
Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.
Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).
Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho hypoglykemického lieku, odporúčaná počiatočná
dávka je 1 mg.

Udržovanie
Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom.
Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.

Špeciálne skupiny pacientov
Repaglinid je primárne vylučovaný žlčou a preto jeho vylučovanie nie je ovplyvnené ochorením obličiek.
Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je
znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Neboli robené klinické štúdie u pacientov starších ako 75 rokov alebo u pacientov s pečeňovo nedostatočnosťou (pozrite časť 4.4).

U zoslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržovacia dávka musí byť opatrne
titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacientiliečeníinýmiperorálnymihypoglykemickýmiliekmi(OHAs)
Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych hypoglykemických liekov na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi
hypoglykemickými liekmi. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku Repaglinide Krka
- Diabetes 1. typu (inzulín-dependentný diabetes mellitus: IDDM), negatívny C- peptid
- Diabetická ketoacidóza, s alebo bez kómy
- Vážne poruchy funkcie pečene
- Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozrite časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne
Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.
Repaglinid je podobný iným, sekréciu inzulínu stimulujúcim látkam a je schopný vyvolať
hypoglykémiu.

Pokles glukózy v krvi pri liečbe perorálnymi hypoglykemickými liekmi u pacientov časom slabne. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy s vyhľadávaním kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a akarbózou neboli robené.

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s neutrálnym protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil výhody rizika ostáva platný v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Ak je pacient, ktorý je stabilizovaný na nejaký perorálny hypoglykemický liek vystavený stresom, ako sú horúčka, úraz, infekcia alebo operačný zákrok, môže prísť ku strate glykemickej kontroly. V takýchto prípadoch môže byť nutné liečbu repaglinidom prerušiť a dočasne nariadiť liečbu inzulínom.

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom náhleho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozrite časti 4.8 a 5.1).

Súčasnépodávanie
Repaglinid musí byť užívaný s opatrnosťou alebo sa užitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozrite časť 4.5). Ak je nevyhnutné spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.

V prípade, keď hladina glukózy v krvi nie je dostatočne kontrolovaná užívaním samotného metformínu, dávka metformínu by mala byť udržaná a užívaná súčasne s repaglinidom. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg užívaná pred jedlom; titrácia prebieha podľa odpovede hladiny glukózy ako pri monoterapii.

Špeciálne skupiny pacientov
Neboli robené žiadne klinické štúdie u pacientov s porušenou funkciou pečene. Neboli robené žiadne klinické štúdie u detí a dorastu pod 18 rokov alebo u pacientov starších ako 75 rokov. Preto sa u týchto skupín pacientov liečba repaglinidom neodporúča.

Opatrná titrácia dávky sa odporúča u oslabených alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozrite časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do úvahy
možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak je CYP2C8 inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens
repaglinidu, môže byť zmenený liekmi, ktoré ovplyvňujú cytochróm P-450 enzýmy inhibíciou alebo
indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov
CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozrite nižšie).

Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetické látky, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvýšilo AUC repaglinid 8,1 násobne a Cmax 2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo pravdepodobne viedlo k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v
plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a
repaglinidu je kontraindikované (pozrite časť 4.3).

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako

4 .6 Gravidita a laktácia

Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.

Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).

Poruchypečeneažlčovýchciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.

4.9 Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02.

Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením
do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).

Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.

Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér
Žltý oxid železitý (E172)

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1 . NÁZOV LIEKU

Repaglinide Krka 2 mg tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozrite časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta
Tablety sú ružové, s mramorovým vzhľadom, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými
tmavšími škvrnami.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Repaglinid je určený pre pacientov s diabetom 2. typu (non inzulín-dependentný diabetes mellitus
(NIDDM)), u ktorých sa hyperglykémiu dlhodobo nedarí liečiť diétou, znižovaním váhy a cvičením. Liečba má byť zahájená ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a titruje sa individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) alebo na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).

Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly
u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre regulovaných diétou. Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (tzv. preprandiálne).

Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred alebo po jedle, ale čas sa môže meniť od doby tesne pred nadchádzajúcim jedlom až do 30 minút pred jedlom (napr. tesne pred jedlami 2, 3 alebo 4 denne). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyše) musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.
V prípade súčasného použitia iných liečiv, pozrite časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky. Počiatočnádávka
Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.
Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).
Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho hypoglykemického lieku, odporúčaná počiatočná'
dávka je 1 mg.

Udržovanie
Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom.
Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.

Špeciálne skupiny pacientov
Repaglinid je primárne vylučovaný žlčou a preto jeho vylučovanie nie je ovplyvnené ochorením obličiek.
Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je
znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.

Neboli robené klinické štúdie u pacientov starších ako 75 rokov alebo u pacientov s pečeňovo nedostatočnosťou (pozrite časť 4.4).

U zoslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržovacia dávka musí byť opatrne
titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.

Pacientiliečeníinýmiperorálnymihypoglykemickýmiliekmi(OHAs)
Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych hypoglykemických liekov na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi
hypoglykemickými liekmi. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku Repaglinide Krka
- Diabetes 1. typu (inzulín-dependentný diabetes mellitus: IDDM), negatívny C- peptid
- Diabetická ketoacidóza, s alebo bez kómy
- Vážne poruchy funkcie pečene
- Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozrite časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne
Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.
Repaglinid je podobný iným, sekréciu inzulínu stimulujúcim látkam a je schopný vyvolať
hypoglykémiu.

Pokles glukózy v krvi pri liečbe perorálnymi hypoglykemickými liekmi u pacientov časom slabne. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.

Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy s vyhľadávaním kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a akarbózou neboli robené.

Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s neutrálnym protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil výhody rizika ostáva platný v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.

Ak je pacient, ktorý je stabilizovaný na nejaký perorálny hypoglykemický liek vystavený stresom, ako sú horúčka, úraz, infekcia alebo operačný zákrok, môže prísť ku strate glykemickej kontroly. V takýchto prípadoch môže byť nutné liečbu repaglinidom prerušiť a dočasne nariadiť liečbu inzulínom.

Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom náhleho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozrite časti 4.8 a 5.1).

Súčasnépodávanie
Repaglinid musí byť užívaný s opatrnosťou alebo sa užitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozrite časť 4.5). Ak je nevyhnutné spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.

V prípade, keď hladina glukózy v krvi nie je dostatočne kontrolovaná užívaním samotného metformínu, dávka metformínu by mala byť udržaná a užívaná súčasne s repaglinidom. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg užívaná pred jedlom; titrácia prebieha podľa odpovede hladiny glukózy ako pri monoterapii.

Špeciálne skupiny pacientov
Neboli robené žiadne klinické štúdie u pacientov s porušenou funkciou pečene. Neboli robené žiadne klinické štúdie u detí a dorastu pod 18 rokov alebo u pacientov starších ako 75 rokov. Preto sa u týchto skupín pacientov liečba repaglinidom neodporúča.

Opatrná titrácia dávky sa odporúča u oslabených alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozrite časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do úvahy
možné interakcie:

In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak je CYP2C8 inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens
repaglinidu, môže byť zmenený liekmi, ktoré ovplyvňujú cytochróm P-450 enzýmy inhibíciou alebo
indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov
CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.

Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozrite nižšie).

Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetické látky, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvýšilo AUC repaglinid 8,1 násobne a Cmax 2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo pravdepodobne viedlo k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v
plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a
repaglinidu je kontraindikované (pozrite časť 4.3).

Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).

Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.

Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.

V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).

ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.

Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.

Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient
musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.

Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako

4 .6 Gravidita a laktácia

Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.

Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).

Poruchypečeneažlčovýchciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.

4.9 Predávkovanie

Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02.

Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.

U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.

Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením
do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.

Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).

Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.

Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér
Červený oxid železitý (E172)

6 .2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.