krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).
Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.
Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).
ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.
Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient
musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.
Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako
4.6 Gravidita a laktácia
Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.
Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02. Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom.
Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri
klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.
Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).
Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.
Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 1 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Tablety sú svetlo hnedo-žlté, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými tmavšími škvrnami.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Repaglinid je určený pre pacientov s diabetom 2. typu (non inzulín-dependentný diabetes mellitus
(NIDDM)), u ktorých sa hyperglykémiu dlhodobo nedarí liečiť diétou, znižovaním váhy a cvičením. Liečba má byť zahájená ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a titruje sa individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) alebo na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).
Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly
u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre regulovaných diétou. Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (tzv. preprandiálne).
Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred alebo po jedle, ale čas sa môže meniť od doby tesne pred nadchádzajúcim jedlom až do 30 minút pred jedlom (napr. tesne pred jedlami 2, 3 alebo 4 denne). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyše) musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.
V prípade súčasného použitia iných liečiv, pozrite časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky. Počiatočná dávka
Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.
Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).
Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho hypoglykemického lieku, odporúčaná počiatočná
dávka je 1 mg.
Udržovanie
Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom.
Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.
Špeciálne skupiny pacientov
Repaglinid je primárne vylučovaný žlčou a preto jeho vylučovanie nie je ovplyvnené ochorením obličiek.
Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je
znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.
Neboli robené klinické štúdie u pacientov starších ako 75 rokov alebo u pacientov s pečeňovo nedostatočnosťou (pozrite časť 4.4).
U zoslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržovacia dávka musí byť opatrne
titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.
Pacienti liečení inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi (OHAs)
Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych hypoglykemických liekov na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi
hypoglykemickými liekmi. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku Repaglinide Krka
- Diabetes 1. typu (inzulín-dependentný diabetes mellitus: IDDM), negatívny C- peptid
- Diabetická ketoacidóza, s alebo bez kómy
- Vážne poruchy funkcie pečene
- Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozrite časť 4.5)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecne
Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.
Repaglinid je podobný iným, sekréciu inzulínu stimulujúcim látkam a je schopný vyvolať
hypoglykémiu.
Pokles glukózy v krvi pri liečbe perorálnymi hypoglykemickými liekmi u pacientov časom slabne. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.
Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy s vyhľadávaním kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a akarbózou neboli robené.
Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s neutrálnym protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil výhody rizika ostáva platný v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.
Ak je pacient, ktorý je stabilizovaný na nejaký perorálny hypoglykemický liek vystavený stresom, ako sú horúčka, úraz, infekcia alebo operačný zákrok, môže prísť ku strate glykemickej kontroly. V takýchto prípadoch môže byť nutné liečbu repaglinidom prerušiť a dočasne nariadiť liečbu inzulínom.
Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom náhleho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozrite časti 4.8 a 5.1).
Súčasné podávanie
Repaglinid musí byť užívaný s opatrnosťou alebo sa užitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozrite časť 4.5). Ak je nevyhnutné spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.
V prípade, keď hladina glukózy v krvi nie je dostatočne kontrolovaná užívaním samotného metformínu, dávka metformínu by mala byť udržaná a užívaná súčasne s repaglinidom. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg užívaná pred jedlom; titrácia prebieha podľa odpovede hladiny glukózy ako pri monoterapii.
Špeciálne skupiny pacientov
Neboli robené žiadne klinické štúdie u pacientov s porušenou funkciou pečene. Neboli robené žiadne klinické štúdie u detí a dorastu pod 18 rokov alebo u pacientov starších ako 75 rokov. Preto sa u týchto skupín pacientov liečba repaglinidom neodporúča.
Opatrná titrácia dávky sa odporúča u oslabených alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozrite časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do úvahy
možné interakcie:
In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak je CYP2C8 inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens
repaglinidu, môže byť zmenený liekmi, ktoré ovplyvňujú cytochróm P-450 enzýmy inhibíciou alebo
indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov
CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.
Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozrite nižšie).
Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetické látky, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvýšilo AUC repaglinid 8,1 násobne a Cmax 2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo pravdepodobne viedlo k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v
plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a
repaglinidu je kontraindikované (pozrite časť 4.3).
Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).
Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.
Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).
ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.
Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.
Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako
4.6 Gravidita a laktácia
Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.
Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02.
Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením
do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.
Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).
Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.
Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 2 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozrite časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Tablety sú ružové, s mramorovým vzhľadom, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými
tmavšími škvrnami.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Repaglinid je určený pre pacientov s diabetom 2. typu (non inzulín-dependentný diabetes mellitus
(NIDDM)), u ktorých sa hyperglykémiu dlhodobo nedarí liečiť diétou, znižovaním váhy a cvičením. Liečba má byť zahájená ako doplnok diéty a cvičení na zníženie glukózy v krvi v závislosti od jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Repaglinid je podávaný tesne pred jedlom a titruje sa individuálne aby sa optimalizovala kontrola glykémie. Okrem toho obvykle pacient sám sleduje hladinu glukózy v krvi a/alebo v moči. Hladina glukózy v krvi pacienta musí byť pravidelne sledovaná lekárom, aby mohol určiť minimálnu účinnú dávku. Ako odpoveď na liečbu sa u pacienta sleduje hladina glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je potrebné na odhalenie neprimeraného zníženia glukózy v krvi pri odporúčanej maximálnej dávke (napr. primárne zlyhanie) alebo na detekciu straty adekvátnej odpovede zníženia glukózy v krvi po počiatočnom období účinnosti (napr. sekundárne zlyhanie).
Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť dostatočné počas obdobia prechodného poklesu kontroly
u pacientov s diabetom 2. typu, obvykle dobre regulovaných diétou. Repaglinid sa užíva pred hlavným jedlom (tzv. preprandiálne).
Dávky sa obyčajne užívajú 15 minút pred alebo po jedle, ale čas sa môže meniť od doby tesne pred nadchádzajúcim jedlom až do 30 minút pred jedlom (napr. tesne pred jedlami 2, 3 alebo 4 denne). Pacienti, ktorí vynechali jedlo (alebo pridali jedlo navyše) musia byť poučení o vynechaní (alebo pridaní) dávky pri tomto jedle.
V prípade súčasného použitia iných liečiv, pozrite časti 4.4 a 4.5 na stanovenie dávky. Počiatočná dávka
Dávka má byť určená lekárom podľa potreby pacienta.
Odporučená počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi titračnými krokmi musia byť jeden až dva týždne (čo je podmienené odpoveďou glukózy v krvi).
Ak sú pacienti prestavovaní z iného perorálneho hypoglykemického lieku, odporúčaná počiatočná
dávka je 1 mg.
Udržovanie
Odporučená jednorazová maximálna dávka je 4 mg užitá s hlavným jedlom.
Celková maximálna denná dávka nesmie prekročiť 16 mg.
Špeciálne skupiny pacientov
Repaglinid je primárne vylučovaný žlčou a preto jeho vylučovanie nie je ovplyvnené ochorením obličiek.
Osem percent jednej dávky repaglinidu je vylučovaných obličkami a celkový klírens lieku v plazme je
znížený u pacientov s poškodením funkcie obličiek. U diabetických pacientov s poškodením funkcie obličiek je zvýšená citlivosť na inzulín, preto je potrebná opatrnosť pri titrovaní dávky u týchto pacientov.
Neboli robené klinické štúdie u pacientov starších ako 75 rokov alebo u pacientov s pečeňovo nedostatočnosťou (pozrite časť 4.4).
U zoslabených alebo podvyživených pacientov počiatočná a udržovacia dávka musí byť opatrne
titrovaná a požadovanú dávku treba starostlivo voliť tak, aby nedochádzalo ku hypoglykémiám.
Pacienti liečení inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi (OHAs)
Pacienti môžu byť priamo prestavení z iných perorálnych hypoglykemických liekov na repaglinid. Nie je stanovený presný vzťah medzi dávkovaním repaglinidu a ostatnými perorálnymi
hypoglykemickými liekmi. Odporučená maximálna počiatočná dávka u týchto pacientov je 1 mg užitá pred hlavným jedlom.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku Repaglinide Krka
- Diabetes 1. typu (inzulín-dependentný diabetes mellitus: IDDM), negatívny C- peptid
- Diabetická ketoacidóza, s alebo bez kómy
- Vážne poruchy funkcie pečene
- Súčasné užívanie gemfibrozilu (pozrite časť 4.5)
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecne
Repaglinid má byť predpísaný ak je slabá kontrola glukózy v krvi a symptómy diabetu trvajú aj napriek primeraným snahám s diétou, cvičením a redukciou hmotnosti.
Repaglinid je podobný iným, sekréciu inzulínu stimulujúcim látkam a je schopný vyvolať
hypoglykémiu.
Pokles glukózy v krvi pri liečbe perorálnymi hypoglykemickými liekmi u pacientov časom slabne. Tento fakt môže byť zapríčinený postupujúcou závažnosťou cukrovky alebo zníženou odpoveďou na liek. Tento fenomén je známy ako sekundárne zlyhanie, na rozdiel od primárneho zlyhania liečby, kedy liek je neefektívny u pacientov, ktorým je podávaný prvý raz. Odhadnúť, či ide o pacienta so sekundárnym zlyhaním liečby je možné až po úprave dávky a pri dodržaní diéty a cvičení.
Repaglinid sa viaže na určité miesta s krátkodobým pôsobením na ß-bunky. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania látok stimulujúcich sekréciu inzulínu nebolo klinicky sledované. Klinické testy s vyhľadávaním kombinácie s inými látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu a akarbózou neboli robené.
Boli uskutočnené štúdie s kombinovanou liečbou s neutrálnym protamínom Hagedorn (NPH) inzulínom alebo tiazolidendiónmi. Avšak profil výhody rizika ostáva platný v porovnaní s inými kombinovanými liečbami.
Ak je pacient, ktorý je stabilizovaný na nejaký perorálny hypoglykemický liek vystavený stresom, ako sú horúčka, úraz, infekcia alebo operačný zákrok, môže prísť ku strate glykemickej kontroly. V takýchto prípadoch môže byť nutné liečbu repaglinidom prerušiť a dočasne nariadiť liečbu inzulínom.
Použitie repaglinidu môže byť spojené so zvýšeným výskytom náhleho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozrite časti 4.8 a 5.1).
Súčasné podávanie
Repaglinid musí byť užívaný s opatrnosťou alebo sa užitiu treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú lieky s účinkom na metabolizmus repaglinidu (pozrite časť 4.5). Ak je nevyhnutné spoločné podávanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie.
V prípade, keď hladina glukózy v krvi nie je dostatočne kontrolovaná užívaním samotného metformínu, dávka metformínu by mala byť udržaná a užívaná súčasne s repaglinidom. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg užívaná pred jedlom; titrácia prebieha podľa odpovede hladiny glukózy ako pri monoterapii.
Špeciálne skupiny pacientov
Neboli robené žiadne klinické štúdie u pacientov s porušenou funkciou pečene. Neboli robené žiadne klinické štúdie u detí a dorastu pod 18 rokov alebo u pacientov starších ako 75 rokov. Preto sa u týchto skupín pacientov liečba repaglinidom neodporúča.
Opatrná titrácia dávky sa odporúča u oslabených alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozrite časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
O mnohých liekoch je známe, že, ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Preto má lekár brať do úvahy
možné interakcie:
In vitro údaje ukazujú, že repaglinid je prednostne metabolizovaný CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovoľníkov podporujú predpoklad, že CYP2C8 je najdôležitejším enzýmom zahrnutým v metabolizme repaglinidu s CYP3A4, ktorý zohráva menšiu úlohu, ale relatívny prínos CYP3A4 môže byť zvýšený, ak je CYP2C8 inhibovaný. Teda metabolizmus, a tým klírens
repaglinidu, môže byť zmenený liekmi, ktoré ovplyvňujú cytochróm P-450 enzýmy inhibíciou alebo
indukciou. Mimoriadna opatrnosť musí byť zabezpečená pri súčasnom podávaní oboch inhibítorov
CYP2C8 a 3A4 spolu s repaglinidom.
Na základe in vitro údajov, repaglinid sa zdá byť substrátom pre účinnú pečeňovú absorpciu (organický anión transportujúci proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež schopnosť zvýšiť plazmové koncentrácie repaglinidu, ako to bolo ukázané pre cyklosporín (pozrite nižšie).
Nasledujúce látky môžu zvyšovať a/alebo predlžovať hypoglykemický vplyv repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetické látky, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), salicyláty, NSAIDs, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg), zvýšilo AUC repaglinid 8,1 násobne a Cmax 2,4 násobne. Biologický polčas sa predĺžil z 1,3 na 3,7 hodiny, čo pravdepodobne viedlo k zosilneniu a predĺženiu repaglinidového efektu zníženia hladiny glukózy v krvi a koncentrácia repaglinidu v
plazme po 7. hodine sa účinkom gemfibrozilu zvýšila 28,6 násobne. Súčasné podávanie gemfibrozilu a
repaglinidu je kontraindikované (pozrite časť 4.3).
Súčasné podávanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), slabého inhibítora CYP2C8 a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) spôsobila zvýšenie AUC, Cmax and t½ (1,6 násobne, 1,4 násobne a 1,2 násobne) repaglinidu so štatisticky nevýznamným efektom na hladiny glukózy v krvi. Tento nedostatok farmakodynamického efektu bol pozorovaný pri nižšej než terapeutickej dávke repaglinidu. Pretože bezpečnostný profil tejto kombinácie nebol stanovený pre dávky repaglinidu vyššie ako 0,25 mg a 320 mg pre trimetoprim, súčasnému používaniu trimetoprimu s repaglinidom by sa malo vyhnúť. Ak je nevyhnutné spoločné používanie, musí sa starostlivo sledovať hladina glukózy v krvi a musí byť vykonávané dôsledné klinické sledovanie (pozrite časť 4.4).
Rifampicín, možný induktor CYP3A4 ale tiež CYP2C8 účinkuje aj ako induktor a aj inhibítor metabolizmu repaglinidu. Sedemdňová prípravná liečba s rifampicínom (600 mg), nasledovaná spoločným podávaním s repaglinidom (jednotlivá dávka 4 mg), mala na 7. deň za následok 50% zníženie AUC (kombinovaný účinok indukcie aj inhibície). Ak bol repaglinid podaný 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, bola pozorovaná 80% redukcia AUC repaglinidu (účinok samotnej indukcie). Súčasné podávanie rifampicínu a repaglinidu by si preto mohlo vyžiadať úpravu dávky repaglinidu, ktorá musí byť založená na starostlivom sledovaní koncentrácií glukózy v krvi pri oboch iniciáciách liečby rifampicínom (akútna inhibícia), pri nasledujúcom dávkovaní (zmiešaná inhibícia a indukcia) a pri ukončení liečby (indukcia samotná). Približne dva týždne po ukončení liečby rifampicínom, sa už induktívny efekt rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný, môžu mať podobný účinok.
Účinok ketokonazolu, prototypu účinného a kompetitívneho inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu bol sledovaný u zdravých jedincov. Súčasné podávanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2 násobne s profilmi koncentrácií glukózy v krvi zmenené o menej ako
8%, keď je podávaný súčasne (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu). Tiež bolo sledované súčasné
podávanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4 u zdravých dobrovoľníkov, pričom AUC vzrástla
1,4 násobne. Nepreukázal sa významný efekt na hladinu glukózy u zdravých dobrovoľníkov. V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch, spolu podávanie 250 mg klaritromicínu, silného inhibítora mechanizmu CYP3A4 nepatrne zvýšilo AUC repaglinidu 1,4 násobne a Cmax 1,7 násobne a zvýšilo stredný prírastok AUC sérového inzulínu 1,5 násobne a maximálnu koncentráciu 1,6 násobne. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch, súčasné podávanie repaglinidu (jednotlivá dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) zvyšovalo AUC repaglinidu 2,5 násobne a Cmax repaglinidu 1,8 násobne. Pretože nebola stanovená interakcia pre dávky vyššie ako 0,25 mg pre repaglinid, musí byť zamedzené súčasnému použitiu cyklosporínu s repaglinidom. Ak sa javí kombinácia ako nevyhnutná, musí byť vykonávaný starostlivý klinický monitoring a monitoring hladiny glukózy v krvi (pozrite časť 4.4).
ß- blokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súčasné podávanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, všetky
substráty CYP3A4 nezmenili signifikantne farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid nemal klinicky relevantný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v ustálenom stave, keď bol podávaný zdravým dobrovoľníkom. Preto nie je potrebná úprava dávkovania týchto látok, keď sú podávané spolu s repaglinidom.
Nasledujúce látky môžu znižovať hypoglykemický vplyv repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyroidné hormóny a sympatikomimetiká.
Ak sú pacientovi užívajúcemu repaglinid tieto lieky predpísané alebo ich užívanie je zrušené, pacient
musí byť dôkladne sledovaný kvôli zmenám hladiny cukru v krvi.
Keď je repaglinid užívaný spolu s inými liekmi ktoré sú prevažne vylučované žlčou, tak ako
4.6 Gravidita a laktácia
Nesledoval sa vplyv repaglinidu u gravidných alebo dojčiacich žien. Preto bezpečnosť podávania repaglinidu nemohla byť stanovená. V štúdiách na zvieratách nebol zistený teratogénny vplyv repaglinidu. Embryotoxicita, abnormálny vývoj končatín u plodu a mláďat bol zistený u potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky repaglinidu v pokročilom štádiu gravidity a počas dojčenia. Repaglinid bol zistený v mlieku experimentálnych zvierat. Z tohto dôvodu by sa repaglinid nemal predpisovať gravidným a dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti majú posúdiť predbežné opatrenia, aby sa vyvarovali hypoglykémii pri vedení vozidla. Toto je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo im chýba schopnosť uvedomiť si výstražné signály hypoglykémie alebo sa hypoglykémia u nich často opakuje. Za týchto okolností má byť zvážená schopnosť viesť vozidlo.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi je možné nasledovné
nežiaduce účinky zhrnúť: frekvencie výskytu sú definované ako:
- časté (≥1/100 až <1/10)
- menej časté (≥1/1,000 až <1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: alergia.
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie také ako vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hypoglykémia.
Neznáme: hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie.
Tak ako u ostatných hypoglykemických liekov sa môžu aj pri podávaní repaglinidu objaviť hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú prevažne mierne a ľahko sa zvládnu podaním uhľohydrátov. V ťažších prípadoch, vyžadujúcich si pomoc tretej strany, je potrebná infúzia glukózy. Výskyt
takýchto reakcií pri liečbe diabetu závisí na individuálnych faktoroch, ako sú diétne návyky,
dávkovanie, cvičenie a stres (pozrite časť 4.4). Interakcie s inými liekmi môžu zvyšovať riziko hypoglykémie (pozrite časť 4.5). Postmarketingové skúsenosti hovoria o výskyte hypoglykémie pri kombinácii s metformínom alebo thiazolidínediónom.
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesti brucha a hnačka. Veľmi zriedkavé: vracanie a zápcha. Neznáme: ťažoba.
V klinických skúškach boli popísané tráviace ťažkosti, ako sú bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť,
vracanie a zápcha. Stupeň a závažnosť týchto príznakov sa neodlišovali od tých, ktoré boli popísané
pri užívaní iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: precitlivenosť.
Môže sa objaviť reakcia precitlivenosti na koži, ako je sčervenanie kože, svrbenie, vyrážky a žihľavka.
Nie je dôvod na podozrenie na skríženú alergiu s liekmi obsahujúcimi sulfonylureu v dôsledku rozdielu v ich chemickej štruktúre.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.
Pri zmenách hladín glukózy v krvi môže dochádzať ku prechodným zrakovým poruchám, ktoré sa objavujú najmä na začiatku liečby. Vo veľmi málo prípadoch boli popísané takéto poruchy po zahájení liečby repaglinidom. V klinických štúdiách takéto prípady neviedli k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: srdcovocievne ochorenia.
Diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom srdcovocievnych ochorení. V jednej epidemiologickej štúdii sa popísal vyšší výskyt náhleho koronárneho syndrómu v repaglinidovej skupine. Avšak kauzálna súvislosť zosáva neistá (pozrite časti 4.4 a 5.1).
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli popísané ťažké poruchy funkcie pečene. Avšak, príčinný vzťah
s repaglinidom nebol potvrdený.
Veľmi zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
V ojedinelých prípadoch bolo popísané zvýšenie pečeňových enzýmov počas liečby repaglinidom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie mierne a prechodné a len v ojedinelých prípadoch bolo treba prerušiť liečbu v dôsledku zvýšenia pečeňových enzýmov.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid bol podávaný so zvyšujúcou sa týždennou dávkou 4 - 20 mg štyrikrát denne, po dobu 6 týždňov. Neobjavili sa obavy ohľadom bezpečnosti. Výskyt hypoglykémie v tejto štúdii bol eliminovaný zvýšeným energetickým príjmom, relatívne predávkovanie môže mať za následok prehnané zníženie glukózy spojené so sprievodnými hypoglykemickými príznakmi (závrat, potenie, tremor, bolesť hlavy a pod.). Keď sa objavia tieto príznaky, adekvátnou reakciou na ne je zvýšenie nízkej hladiny glukózy v krvi (perorálne uhľohydrátmi).Ťažká hypoglykémia spojená so záchvatmi, stratou vedomia alebo kómou musí byť liečená i.v. glukózou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina:derivát kyseliny karbamoylmetyl benzoovej, ATC kód: A10B X02.
Repaglinid je nová perorálna látka stimulujúca vylučovanie inzulínu, s krátkodobým účinkom. Repaglinid znižuje hladinu glukózy v krvi náhlym uvoľnením inzulínu z pankreasu. Účinok je závislý na funkčnosti ß-buniek v ostrovčekoch pankreasu.'
Na rozdiel od iných látok stimulujúcich sekréciu, repaglinid zatvára na ATP závislé draslíkové kanály cez cieľovú bielkovinu v ß-bunkách. Táto depolarizácia ß-buniek vedie k otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledkom je zvýšenie prílevu vápnika, ktorý indukuje vylučovanie inzulínu z ß-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu sa inzulinotropná odpoveď na jedlo objavuje počas 30 minút po podaní perorálnej dávky repaglinidu. Výsledkom je zníženie glukózy počas jedla. Zvýšená hladina inzulínu nepretrváva v dobe medzi jedlami. Hladina repaglinidu v plazme sa rýchlo znižuje a u pacientov s diabetom 2. typu boli zistené nízke koncentrácie liečiva v plazme po 4 hodinách od užitia.
Na dávke závislé zníženie glukózy v krvi bolo dokázané u diabetikov 2. typu, ktorí dostávali
repaglinid v dávkach 0,5 až 4 mg.
Výsledky klinických štúdií dokázali, že repaglinid je vhodné dávkovať v závislosti na hlavnom jedle
(preprandiálne dávkovanie).
Dávky sú obvykle podávané 15 minút pred jedlom, ale čas sa môže meniť od doby bezprostredne pred
jedlom až po 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia naznačila zvýšené riziko výskytu náhleho koronárneho syndrómu u pacientov liečených repaglinidom, v porovnaní s pacientami liečenými sulfonylureou (pozrite časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid je rýchlo vstrebávaný tráviacim traktom a rýchlo sa zvyšuje jeho koncentrácia v plazme. Vrchol jeho hladiny v plazme sa dosahuje za hodinu po podaní. Po dosiahnutí maxima, hladina v plazme rýchlo klesá a repaglinid je vylúčený v priebehu 4 – 6 hodín. Eliminačný polčas v plazme je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou,
ktorá je 63% (koeficient variácie (CV) 11%), nízkym objemom rozdelenia 30 l (v zhode s rozložením
do medzibunkových tekutín) a rýchlym vylučovaním z krvi.
Vysoká interindividuálna variabilita (60%) koncentrácie repaglinidu v plazme bola stanovená pri klinických pokusoch. Intraindividuálna variabilita je nižšia (35%) a preto musí byť jeho dávka individuálne prispôsobená, účinnosť nie je ovplyvnená interindividuálnou variabilitou.
Expozícia repaglinidom je zvýšená u diabetikov 2. typu s pečeňovou nedostatočnosťou a aj u starších pacientov. AUC (SD) po 2 mg jednorazovej dávke (4 mg u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou) bol 31,4 ng/ml x hodina (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hodina (228,0) u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou a 117,9 ng/ml x hodina (83,8) u starších pacientov s diabetom 2. typu.
Po piatich dňoch liečby repaglinidom (2 mg x 3/deň) u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20-39 ml/minútu), výsledky ukazujú dvojnásobné signifikantné zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí je repaglinid viazaný na plazmatické bielkoviny vo vysokom stupni (viac ako 98%).
Neboli zistené klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, ak bol podávaný v čase 0,
15 alebo 30 minút pred jedlom alebo na lačno.
Repaglinid je skoro úplne metabolizovaný a klinicky relevantné metabolity s hypoglykemickým
účinkom neboli zistené.
Repaglinid a jeho metabolity sú primárne vylučované žlčou. Malá časť (menej ako 8%) užitej dávky je vylučovaná močom, prevažne ako metabolity. Menej ako 1% pôvodného liečiva je vylučované stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K25
Glycerol Magnéziumstearát Meglumín Poloxamér
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blisterové balenie (OPA/Al/PVC-Al): 30, 60, 90, 120, 270 a 360 tabliet v škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA(OVIA) A DRŽITEĽ(LIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ(Í) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Nemecko
Vytlačená písomná informácia pre používateľa musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zaručiť, že systém dohľadu nad liekmi je zavedený a funkčný
pred obdobím a počas obdobia, kým je liek na trhu, tak ako je to popísané v DescPhSys, verzia
000001/17 (z 29. januára 2009) a uvedené žiadosti o registráciu lieku, Modul 1.8.1.
Plán manažmentu rizika
Plán manažmentu rizika sa nepredkladal. Žiadosť sa odvoláva na referenčný liek, pre ktorý neboli určené žiadne ďalšie aktivity týkajúce sa skúmania bezpečnosti na minimalizáciu rizika.
PSURy
Program predkladania PSURov pre Repaglinide Krka tablety bude sledovať program predkladania
PSURov referenčného lieku (NovoNorm tablety).
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 0,5 mg tablety
Repaglinid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 0,5 mg repaglinidu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet
60 tabliet
90 tabliet
120 tabliet
270 tabliet
360 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A
DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Repaglinide Krka 0,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
Blister/OPA/Al/PVC-Al
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 0,5 mg tablety
Repaglinid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM
OBALE
ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 1 mg tablety
Repaglinid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet
60 tabliet
90 tabliet
120 tabliet
270 tabliet
360 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A
DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Repaglinide Krka 1 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
Blister/OPA/Al/PVC-Al
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 1 mg tablety
Repaglinid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM
OBALE
ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 2 mg tablety
Repaglinid
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet
60 tabliet
90 tabliet
120 tabliet
270 tabliet
360 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na perorálne použitie
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12. REGISTRAČNÉ <ČÍSLO> <ČÍSLA>
EU/0/00/000/000
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Repaglinide Krka 2 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
Blister/OPA/Al/PVC-Al
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Krka 2 mg tablety
Repaglinid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Repaglinide Krka 0,5 mg tablety Repaglinide Krka 1 mg tablety Repaglinide Krka 2 mg tablety Repaglinid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Repaglinide Krka a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Repaglinide Krka
3. Ako užívať Repaglinide Krka
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Repaglinide Krka
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE REPAGLINIDE KRKA A NA ČO SA POUŽÍVA
Repaglinide Krka je perorálne antidiabetikum obahujúce repaglinid, ktoré pomáha Vášmu pankreasu produkovať viac inzulínu a týmto znižuje Vašu hladinu cukru v krvi (glukózu).
Diabetes 2. typu je ochorenie, pri ktorom Váš pankreas nevytvára dostatok inzulínu potrebného na udržiavanie hladiny cukru v krvi alebo kde Vaše telo normálne nereaguje na inzulín, ktorý produkuje (tiež známy ako non-inzulín-dependentný diabetes mellitus alebo diabetes dospelosti).
Repaglinide Krka sa používa na liečbu cukrovky 2. typu ako doplnok diéty a cvičenia: liečba sa obvykle začína vtedy, keď diéta, cvičenie a znižovanie váhy samé nemôžu kontrolovať (alebo znižovať) Vašu hladinu cukru v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE REPAGLINIDE KRKA Neužívajte Repaglinide Krka:
• keď ste precitlivený (alergický) na repaglinid alebo ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku
Repaglinide Krka,
• keď máte diabetes 1. typu (inzulín-dependentný diabetes mellitus),
• keď máte zvýšený obsah kyslých látok v krvi (diabetická ketoacidóza),
• keď trpíte ťažkým ochorením pečene,
• keď užívate gemfibrozil (liek používaný na zníženie vysokých hladín tukov v krvi).
Ak sa niečo z tohto týka Vás, oznámte to svojmu lekárovi a neužívajte Repaglinide Krka.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Repaglinide Krka
• ak máte problémy s pečeňou. Repaglinide Krka sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene. Repaglinide Krka sa nesmie použiť pri ťažkom ochorení pečene (pozrite Neužívajte Repaglinide Krka).
• ak máte problémy s obličkami. Repaglinide Krka má byť použitý s opatrnosťou.
• ak ste pred veľkým chirurickým zákrokom alebo ste nedávno prekonali závažné ochorenie alebo infekciu. V takomto období diabetická kontrola môže byť oneskorená.
• ak máte menej ako 18 rokov alebo viacej ako 75 rokov, Repaglinide Krka sa neodporúča
používať. U týchto vekových skupín nebola liečba sledovaná.
Povedzte svojmu lekárovi, keď máte niektorú z uvedených ťažkostí. Užívanie lieku Repaglinide Krka nie je pre Vás vhodné. Váš lekár Vám poradí.
Keď dostanete hypo
Môžete dostať hypo (skratka pre hypoglykemickú reakciu a príznaky nízkej hladiny cukru v krvi), ak
Vaša hladina cukru v krvi je veľmi nízka. Môže sa to stať:
• ak ste užili veľké množstvo lieku Repaglinide Krka,
• ak ste mali väčšiu fyzickú námahu ako obvykle,
• ak ste užili iný liek alebo keď trpíte ochoreniami pečene alebo obličiek (pozrite inú časť sekcie
2 Skôr ako užijete Repaglinide Krka).
Varovné príznaky hypo, ktoré sa môžu náhle objaviť a môžu zahŕňať: studený pot; studenú a bledú pokožku; bolesť hlavy; zrýchlený pulz; pocit choroby; nadmerný hlad; dočasné poruchy videnia; ospalosť; neobvyklú slabosť a únavu; nervozitu alebo triašku; pocit úzkosti; zmätenosť; poruchy koncentrácie.
Ak je Vaša hladina cukru v krvi nízka alebo cítite, že nastáva hypo: užite glukózové tablety alebo
občerstvenie s vysokým obsahom cukru alebo nápoj a potom odpočívajte.
Keď sa príznaky hypoglykémie stratili alebo keď sa ustálila Vaša hladina cukru v krvi,
pokračujte v liečbe repaglinidom.
Povedzte ľuďom, že máte cukrovku a keď omdliete (upadnete do bezvedomia) v dôsledku hypo, že Vás musia uložiť do polohy na bok a okamžite privolať lekársku pomoc. Nesmú Vám podávať jedlo alebo nápoje. Mohlo by Vás to zadusiť.
Ak sa ťažká hypoglykémia nelieči, môže spôsobiť (prechodné alebo trvalé) poškodenie mozgu a
prípadne smrť
Ak máte hypo pri ktorej upadnete do bezvedomia alebo máte časté hypo, povedzte to svojmu lekárovi. Môže byť potrebná úprava množstva lieku Repaglinide Krka, jedla alebo cvičenia.
Ak je hladina Vášho cukru v krvi veľmi vysoká
Vaša hladina cukru v krvi môže byť veľmi vysoká (hyperglykémia). To sa môže stať:
• ak ste si podali veľmi malú dávku lieku Repaglinide Krka,
• ak máte infekciu alebo horúčku,
• ak ste zjedli viac ako obvykle,
• ak ste mali menšiu fyzickú námahu ako obvykle.
Varovné príznaky sa objavujú postupne. Zahŕňajú: časté močenie; smäd; suchú kožu a sucho v ústach. Povedzte to svojmu lekárovi. Môže byť potrebná úprava množstva lieku Repaglinide Krka, jedla alebo cvičenia.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Keď užívate gemfibrozil (liek používaný na zníženie vysokých hladín tukov v krvi), nesmiete užívať
Repaglinide Krka.
Vaša odpoveď na liečbu liekom Repaglinide Krka sa môže meniť ak používate iné lieky, hlavne tieto:
• Metformín, iný antidiabetický liek vedúci k vyššej pravdepodobnosti na zníženie cukrov v krvi.
• Inhibítory monoaminooxidázy (používané na liečbu depresie).
• Neselektívne betablokátory (používajú sa na liečbu vysokého krvného tlaku alebo iných
srdcových chorôb).
• Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) (používajú sa na liečbu srdcových
chorôb).
• Salicyláty (napr. Acylpyrín, Aspirín).
• Oktreotid (používaný na liečbu rakoviny).
• Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDS, lieky proti bolesti).
• Steroidy (anabolické steroidy a kortikosteroidy – používané na liečbu anémie alebo zápalu).
• Perorálne kontraceptíva (používajú sa na zabránenie počatia).
• Tiazidy (močopudné lieky alebo lieky na odvodňovanie).
• Danazol (používaný na liečbu cýst v prsníkoch a endometriózy).
• Tyreoidné lieky (používajú sa na liečbu nízkych hladín hormónov štítnej žľazy).
• Sympatikomimetiká (používajú sa na liečbu astmy).
• Klaritromycín, trimetoprim, rifampicín (antibiotiká).
• Itrakonazol, ketokonazol (fungicídne lieky).
• Gemfibrozil (používaný na liečbu vysokých hladín tukov v krvi).
• Cyklosporín (používaný na potlačenie imunitného systému).
• Fenitoín, karbamazepín, fenobarbital (používané na liečbu epilepsie).
• Ľubovník bodkovaný (rastlinný liek).
Užívanie Repaglinidu Krka s jedlom a nápojmi
Užívajte liek Repaglinide Kkra pred hlavnými jedlami. Alkohol môže meniť schopnosť lieku
Repaglinide Krka znižovať hladinu cukru v krvi. Dávajte si pozor na príznaky hypo.
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Nesmiete užívať Repaglinide Krka ak ste tehotná alebo keď tehotenstvo plánujete. Navštívte svojho lekára tak rýchlo ako je to možné, keď otehotniete alebo keď počas liečby začnete plánovať tehotenstvo.
Repaglinide Krka nesmiete užívať počas dojčenia.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Vaša schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje môže byť ovplyvnená Vašou nízkou alebo vysokou hladinou cukru v krvi. Prosím, uvedomte si, že môžete ohroziť seba alebo iných. Opýtajte sa svojho lekára, či môžete viesť vozidlo ak:
• máte časté hypoglykémie,
• máte málo príznakov alebo Vám chýbajú príznaky hypoglykémie.
3. AKO UŽÍVAŤ REPAGLINIDE KRKA
Váš lekár Vám určí Vašu dávku.
• Zvyčajná počiatočná dávka je 0,5 mg, ktorá sa užije pred každým hlavným jedlom. Zapite tablety pohárom vody bezprostredne pred jedlom alebo do 30 minút pred každým hlavným jedlom.
• Táto dávka môže byť upravená lekárom až na 4 mg, ktoré sa užijú bezprostredne pred jedlom
alebo do 30 minút pred každým hlavným jedlom. Najvyššia odporúčaná dávka je 16 mg denne.
Neužívajte viac lieku Repaglinide Krka ako Vám odporučil lekár. Vždy užívajte Repaglinide Krka presne tak, ako Vám Váš lekár povedal. Ak si nie ste istý, skontrolujte si použitie lieku so svojim lekárom.
Ak užijete viac Repaglinide Krka, ako máte
Ak ste užili priveľa tabliet, Vaša hladina cukru v krvi sa veľmi zníži, čo môže viesť k hypo. Pre viac informácií o hypo a ako sa lieči si,prosím, pozrite Keď dostanete hypo.
Ak zabudnete užiť Repaglinide Krka
Ak ste zabudli užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle - nezdvojnásobujte dávku.
Ak prestanete užívať Repaglinide Krka
Uvedomte si, že požadovaný účinok sa nedosiahne, ak ukončíte užívanie lieku Repaglinide Krka. Vaša cukrovka sa môže zhoršiť. Ak sú potrebné nejaké zmeny vo Vašej liečbe, prosím, kontaktujte najskôr svojho lekára.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia lieku Repaglinide Krka, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Repaglinide Krka môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Možné vedľajšie účinky
Časté (postihuje od 1 do 10 pacientov zo 100):
• Hypoglykémia (pozrite Keď dostanete hypo)
Riziko hypoglykémie sa môže zvýšiť, ak používate iné lieky.
• Bolesti žalúdka
• Hnačka
Zriedkavé (postihuje od 1 do 10 pacientov z 10 000 pacientov)
• Náhly koronárny syndróm (náhla bolesť srdca), ale ten nemusí byť spôsobený liekom.
Veľmi zriedkavé (postihuje menej ako 1pacienta z 10 000)
• Alergia (ako je opuch, sťažené dýchanie, zrýchlený tep, pocit závratu, potenie, ktoré by mohli
byť príznakmi anafylaktickej reakcie).
Okamžite kontaktujte lekára.
• Vracanie
• Zápcha
• Poruchy videnia
• Ťažké ochorenia pečene (nepravidelná funkcia pečene, zvýšené pečeňové enzými vo Vašej krvi)
Neznáme (frekvencia sa nedá určiť z dostupných dát)
• Hypoglykemická kóma alebo bezvedomie (veľmi ťažké hypoglykemické príhody). Okamžite kontaktujte lekára. Pozrite si časť Buďte obvzvlášť opatrný a Keď dostanete hypo alebo Ak je Vaš hladina cukru v krvi nízka.
• Precitlivenosť (ako je vyrážka, svrbenie kože, sčervenanie kože, opuch kože; keď sa Vám objavia tieto symptómi čo najskôr to povedzte svojmu lekárovi)
• Pocit choroby (nevoľnosť)
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ REPAGLINIDE KRKA
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Repaglinide Krka po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a blistrovej fólii. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do
lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE Čo Repaglinide Krka obsahuje
• Liečivo je repaglinid. Každá tableta obsahuje 0,5 mg, 1 mg alebo 2 mg repaglinidu.
• Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza (E460); bezvodný hydrogénfosforečnan vápenatý; sodná soľ kroskarmelózy; povidón K25; glycerol; magnéziumstearát; meglumín; poloxamér; žltý oxid železitý (E172) len v 1 mg tabletách a červený kysličník železitý (E172) len v 2 mg tabletách.
Ako vyzerá Repaglinide Krka a obsah balenia
0,5 mg tablety Repaglinidu Krka sú biele, okrúhle a bikonvexné so zrezanými okrajmi.
1 mg tablety sú svetlo hnedo-žlté, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými tmavšími škvrnami.
2 mg tablety sú ružové, s mramorovým vzhľadom, okrúhle, bikonvexné so zrezanými okrajmi a možnými tmavšími škvrnami.
Dodávajú sa v škatuľkách, ktoré obsahujú 30, 60, 90, 120, 270 alebo 360 tabliet v blistroch. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobca
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa
rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
Luxembourg/Luxemburg
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52
България
Представителство на KRKA в България
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 361 (0) 355 8490
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Malta
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Nederland
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 32 3 321 63 52 (BE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 6060
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0)6 597 365
Österreich
ALTERNOVA Arzneimittel GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Ελλάδα
KRKA, d.d., Novo mesto
Τηλ: + 30 210 9581143
Polska
KRKA Polska Sp.z.o.o
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
España
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 34 (0)61 5089 809
Portugal
KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
France
KRKA, d.d., Novo mesto
Tél: + 32 3 321 63 52 (BE)
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 402 (0)1 310 66 05
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0)1 47 51 100
Ísland
KRKA Sverige AB
Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o., Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 39 069448827
Suomi/Finland
KRKA Sverige AB
Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Κύπρος
KRKA, d.d., Novo mesto
Τηλ: + 30 (0)210 9581143 (EL)
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 371 (0)733 8610
United Kingdom
KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 46 8 643 67 66
Lietuva
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 370 5 236 27 40
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.