REMSIMA 100 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 4x100 mg (liek.inj.skl.)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

tnými

odpoveďami nezávislými na T-bunkách. Štúdie z publikovanej literatúry pri rôznych indikáciách (napr. reumatoidná artritída, psoriáza, Crohnova choroba) však naznačujú, že neživé vakcíny podané počas liečby anti-TNF, vrátane infliximabu, môžu vyvolať nižšiu imunitnú odpoveď v porovnaní
s pacientmi, ktorí nedostávali anti-TNF liečbu.

Živé vakcíny/infekčné látky na terapeutické účely

U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa odpovede na
vakcináciu živými vakcínami alebo sekundárneho prenosu infekcie živými vakcínami. Použitie živých vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Súbežné podávanie živých vakcín infliximabom sa neodporúča.

U dojčiat vystavených infliximabu in utero sa po podaní BCG vakcíny po narodení hlásilo úmrtie v dôsledku diseminovanej infekcie Bacillus Calmette Guérin (BCG). S podaním živých vakcín dojčatám vystaveným infliximabu in utero sa odporúča počkať minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri
časť 4.6).

Iné použitia infekčných látok na terapeutické účely, ako sú napr. atenuované baktérie (napr. BCG na instiláciu do močového mechúra na liečbu rakoviny) môžu viesť ku vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom.

Autoimunitné procesy

Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNFα môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. Ak sa u pacienta po liečbe infliximabom vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak
má pacient pozitívne protilátky proti dvojvláknovej DNA, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať
(pozri časť 4.8).

Neurologické udalosti

Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie
klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby infliximabom starostlivo zvážiť prínosy a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby infliximabom.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s blokátormi TNF sa medzi pacientmi, ktorí dostávali
blokátor TNF, pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, ako u pacientov v kontrolnej skupine. Počas klinických štúdií s infliximabom vo všetkých schválených indikáciách bola incidencia
lymfómov u pacientov liečených infliximabom vyššia, ako sa očakáva v bežnej populácii; výskyt
lymfómov bol však zriedkavý. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady leukémie u pacientov
liečených antagonistami TNF. U pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad rizika.

V prieskumnej klinickej štúdii hodnotiacej používanie infliximabu u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) bolo u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine hlásených viac malignít. Všetci pacienti mali v anamnéze intenzívne fajčenie. Pri zvažovaní liečby u pacientov so zvýšeným rizikom vývoja malignity z dôvodu silného fajčenia je potrebná zvýšená opatrnosť.

Podľa dnešných vedomostí nemožno u pacientov liečených blokátorom TNF vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít (pozri časť 4.8). Keď sa zvažuje liečba s blokátorom TNF u pacientov

s malignitou v anamnéze alebo pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov so psoriázou a extenzívnou imunosupresívnou liečbou alebo
predĺženou PUVA liečbou v anamnéze.

Malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov)
liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku
na trh. Približne polovica týchto prípadov boli lymfómy. Ďalšie prípady predstavovali rôzne druhy iných malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne súvisiace s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u pacientov liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh ochorenia a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažná väčšina prípadov s infliximabom sa vyskytla u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina sa hlásila u dospievajúcich a mladých dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vývoja hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu sa hlásil výskyt melanómu
a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonávať pravidelné vyšetrenie kože, najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii s údajmi zo Švédskych národných zdravotných registrov sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov. U žien liečených infliximabom vrátane tých vo veku nad 60 rokov sa má pokračovať v pravidelných vyšetreniach.

Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou a so zvýšeným rizikom dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (napríklad pacienti s dlhoročnou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou) alebo s dyspláziou alebo karcinómom hrubého čreva v anamnéze musia byť
v pravidelných intervaloch vyšetrovaní, či u nich nie je prítomná dysplázia a to pred začatím liečby
a v priebehu choroby. Toto vyšetrenie má zahŕňať kolonoskopiu a biopsie v súlade s miestnymi
odporúčaniami. Súčasné údaje nenaznačujú, že liečba infliximabom ovplyvňuje riziko vývoja dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (pozri časť 4.8).

Pretože možnosť zvýšeného rizika vývoja rakoviny u pacientov s novodiagnostikovanou dyspláziou liečených infliximabom nebola preukázaná, lekár má starostlivo zhodnotiť riziko a prínosy pokračovania v liečbe pre individuálneho pacienta.

Zlyhávanie srdca

Infliximab sa má použiť s opatrnosťou u pacientov s miernym zlyhávaním srdca (NYHA trieda I/II).
Pacienti, u ktorých sa rozvinú nové alebo zhoršené príznaky zlyhávania srdca, majú byť dôkladne sledovaní a podávanie infliximabu nesmie pokračovať (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov, ktorí dostávali blokátory TNF, vrátane infliximabu, sa hlásili pancytopénia, leukopénia,
neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať
lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú prejavy a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby infliximabom sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami.

I né

Skúsenosti ohľadom bezpečnosti liečby infliximabom u pacientov, ktorí podstúpili chirurgické
zákroky vrátane artroplastiky, sú obmedzené. Ak sa plánuje chirurgický zákrok, má sa zvážiť dlhý
polčas infliximabu. Pacient, ktorý počas liečby infliximabom potrebuje chirurgický zákrok, má byť
pozorne sledovaný kvôli infekciám a majú sa vykonať náležité opatrenia.

Neodpovedanie na liečbu pri Crohnovej chorobe môže poukazovať na prítomnosť fixných fibrotických striktúr, ktoré si môžu vyžadovať chirurgickú liečbu. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že infliximab zhoršuje alebo nespôsobuje fibrotické striktúry.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených infliximabom bol vyšší výskyt závažných infekcií
ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Niektoré z nich mali fatálny koniec. Pri liečbe starších pacientov je potrebná mimoriadna pozornosť v súvislosti s rizikom infekcie (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Infekcie
V klinických štúdiách boli infekcie hlásené vo väčšej miere u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými pacientmi (pozri časť 4.8).

Očkovania
Ak je to možné, odporúča sa, aby boli u pediatrických pacientov načas vykonané všetky očkovania
v súlade s platnými nariadeniami týkajúcimi sa očkovaní, a to ešte pred začatím liečby infliximabom. Pediatrickí pacienti liečení infliximabom môžu dostať súbežné očkovania s výnimkou živých vakcín
(pozri časti 4.5 a 4.6).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy
Po uvedení lieku na trh sa u detí, dospievajúcich a mladších dospelých (do 22 rokov veku) liečených blokátormi TNF (iniciačná liečba ≤ 18 rokov veku), vrátane infliximabu hlásili malignity, niektoré
fatálne. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ostatné prípady predstavovali množstvo rozdielnych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne spojené s imunosupresiou. Riziko
rozvoja malignít u detí a dospievajúcich liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažná väčšina prípadov s infliximabom sa objavila u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina bola hlásená
u dospievajúcich alebo mladších dospelých mužov. Potenciálne riziko kombinácie AZA alebo 6-MP
a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vzniku hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Remsima obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka. Remsima sa však riedi infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). To sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súbežné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére.

Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Kombinácia infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab, vrátane anakinry a abataceptu, sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa živé vakcíny nepodávali súbežne s infliximabom. Tiež sa odporúča nepodávať živé vakcíny dojčatám vystaveným infliximabu in utero počas minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom (pozri
časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas používania infliximabu zvážiť používanie primeranej
antikoncepcie, aby zabránili počatiu a majú pokračovať v jej používaní najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní infliximabu.

Gravidita

Mierny počet prospektívne zachytených gravidít vystavených infliximabu so známymi výsledkami
končiacich pôrodom živého plodu, vrátane približne 1 100 gravidít vystavených v priebehu prvého trimestra, nenaznačuje zvýšenie miery malformácií u novorodencov.

Na základe observačnej štúdie zo Severnej Európy sa u žien vystavených počas gravidity infliximabu
(s imunomodulátormi/kortikosteroidmi alebo bez nich, 270 gravidít) pozorovalo zvýšené riziko
(OR, 95% IS; p-hodnota) cisárskeho rezu (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), predčasného pôrodu (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), menšieho dieťaťa na svoj gestačný vek (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) a nízkej pôrodnej hmotnosti (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) v porovnaní so ženami vystavenými len imunomodulátorom a/alebo kortikosteroidom (6 460 gravidít). Možný príspevok expozície infliximabu a/alebo závažnosti základného ochorenia k týmto výsledkom ostáva nejasný.

Pretože infliximab inhibuje TNFα, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analógnej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu (pozri časť 5.3).

Dostupná klinická skúsenosť je obmedzená. Infliximab sa má počas gravidity používať len ak je to opodstatnené.

Infliximab prechádza placentou a bol zistený v sére dojčiat až 6 mesiacov po narodení. Po vystavení infliximabu in utero môže byť u týchto dojčiat zvýšené riziko infekcie vrátane závažnej diseminovanej infekcie, ktorá môže byť fatálna. Podanie živých vakcín (napr. BCG vakcíny) dojčatám vystaveným infliximabu in utero, sa neodporúča počas minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri časti 4.4 a 4.5). Hlásili sa tiež prípady agranulocytózy (pozri časť 4.8).

D ojčenie

Nie je známe, či sa infliximab vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po užití systémovo absorbuje.
Pretože ľudské imunoglobulíny sa vylučujú do mlieka, ženy nesmú dojčiť ešte najmenej 6 mesiacov po liečbe infliximabom.

Fertilita

Nie sú dostatočné predklinické údaje na vytvorenie záverov o účinkoch infliximabu na fertilitu
a celkovú reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Remsima môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní infliximabu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) hlásenou v klinických
skúškach bola infekcia horných dýchacích ciest vyskytujúca sa u 25,3 % pacientov liečených
infliximabom v porovnaní so 16,5 % pacientov v kontrolnej skupine. Najzávažnejšie ADR spojené s používaním blokátorov TNF, ktoré boli hlásené pri infliximabe, zahŕňajú reaktiváciu HBV,
kongestívne srdcové zlyhávanie (congestive heart failure, CHF), závažné infekcie (vrátane sepsy,
oportúnnych infekcií a TBC), sérovú chorobu (oneskorené reakcie z precitlivenosti), hematologické reakcie, systémový lupus erythematosus/ lupusu podobný syndróm, demyelinizačné ochorenia, hepatobiliárne udalosti, lymfóm, HSTCL, leukémiu, karcinóm z Merkelových buniek, melanóm, malignity v pediatrickej populácii, sarkoidózu/reakciu podobnú sarkoidu, intestinálny alebo perianálny absces (pri Crohnovej chorobe) a závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza ADR podľa skúseností z klinických štúdií ako aj nežiaduce reakcie, niektoré s
fatálnymi následkami, hlásenými po uvedení na trh. V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie vymenované pod hlavičkami frekvencií výskytu s použitím nasledovných kategórií: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1
Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh
Infekcie a nákazy
Veľmi časté: vírusová infekcia (napr. chrípka, herpesová infekcia).
Časté: bakteriálne infekcie (napr. sepsa, celulitída, absces).
Menej časté: tuberkulóza, mykotické infekcie (napr. kandidóza, onychomykóza). Zriedkavé: meningitída, oportúnne infekcie (ako sú invazívne mykotické infekcie
[pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza,
kryptokokóza, blastomykóza], bakteriálne infekcie [atypické mykobakteriálne, listerióza, salmonelóza] a vírusové infekcie
[cytomegalovírus]), parazitické infekcie, reaktivácia hepatitídy B

Neznáme: prielomová infekcia spôsobená vakcínou (po vystavení infliximabu in utero)*.

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé: lymfóm, non-Hodgkinov lymfóm, Hodgkinova choroba, leukémia, melanóm, rakovina krčka maternice.
Neznáme: hepatosplenický T-bunkový lymfóm (predovšetkým u dospievajúcich a mladých dospelých mužov s Crohnovou chorobou a ulceróznou
kolitídou), karcinóm z Merkelových buniek.

P oruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, leukopénia, anémia, lymfadenopatia.
Menej časté: trombocytopénia, lymfopénia, lymfocytóza (vrátane dojčiat
vystavených infliximabu in utero).
Zriedkavé: agranulocytóza (vrátane agranulocytózy u dojčiat vystavených infiximabu in utero), trombotická trombocytopenická purpura ,
pancytopénia, hemolytická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura.

P oruchy imunitného systému
Časté: symptóm respiračnej alergie.
Menej časté: anafylaktická reakcia, lupusu podobný syndróm, sérová choroba alebo sérovej chorobe podobná reakcia.
Zriedkavé: anafylaktický šok, vaskulitída, reakcia podobná sarkoidu.

P sychické poruchy
Časté: depresia, nespavosť.
Menej časté: amnézia, agitácia, zmätenosť, somnolencia, nervozita. Zriedkavé: apatia.

P oruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy.
Časté: vertigo, závrat, hypestézia, parestézia. Menej časté: záchvat kŕčov, neuropatia.
Zriedkavé: transverzná myelitída, demyelinizačné ochorenia centrálneho nervového systému (ochorenie podobné roztrúsenej skleróze
a neuritída optického nervu), periferálne demyelinizačné poruchy (ako
sú Guillainov-Barrého syndróm, chronická zápalová demyelinizačná
polyneuropatia a multifokálna motorická neuropatia).
Neznáme: cerebrovaskulárne príhody v úzkej časovej spojitosti s infúziou

P oruchy oka
Časté: konjunktivitída.
Menej časté: keratitída, periorbitálny edém, hordeolum. Zriedkavé: endoftalmitída.
Neznáme: prechodná strata videnia vyskytujúca sa počas infúzie alebo do 2 hodín po nej.

P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: tachykardia, palpitácie.
Menej časté: zlyhávanie srdca (nový nástup alebo zhoršenie), arytmia, synkopa, bradykardia.
Zriedkavé: cyanóza, perikardiálny výpotok.
Neznáme: ischémia myokardu/infarkt myokardu.

P oruchy ciev
Časté: hypotenzia, hypertenzia, ekchymóza, návaly horúčavy, sčervenanie.
Menej časté: periférna ischémia, tromboflebitída, hematóm. Zriedkavé: zlyhanie cirkulácie, petéchia, vazospazmus.

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: infekcia horných dýchacích ciest, sinusitída.
Časté: infekcia dolných dýchacích ciest (napr. bronchitída, pneumónia),
dýchavičnosť, epistaxa.
Menej časté: edém pľúc, bronchospazmus, pleuritída, pleurálny výpotok. Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane náhleho progresívneho
ochorenia, fibrózy pľúc a pneumonitídy).

P oruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: bolesť brucha, nauzea.
Časté: gastrointestinálne krvácanie, hnačka, dyspepsia, gastroezofagálny reflux, zápcha.
Menej časté: intestinálna perforácia, intestinálna stenóza, divertikulitída,
pankreatitída, cheilitída.

P oruchy pečene a žlčových ciest
Časté: abnormálna funkcia pečene, zvýšené transaminázy. Menej časté: hepatitída, hepatocelulárne poškodenie, cholecystitída. Zriedkavé: autoimunitná hepatitída, žltačka.
Neznáme: zlyhanie pečene.

P oruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: nová alebo zhoršená psoriáza vrátane pustulárnej psoriázy (najmä palmárna/plantárna), žihľavka, vyrážka, svrbenie, hyperhidróza, suchá
koža, mykotická dermatitída, ekzém, alopécia.
Menej časté: bulózna erupcia, seborea, rozacea, kožný papilóm, hyperkeratóza, abnormálna pigmentácia kože.
Zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, furunkulóza, lineárna IgA bulózna dermatóza (linear IgA bullous dermatosis, LABD), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), lichenoidné reakcie.
Neznáme: zhoršenie príznakov dermatomyozitídy.

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: artralgia, myalgia, bolesť chrbta.

P oruchy obličiek a močových ciest
Časté: infekcia močových ciest. Menej časté: pyelonefritída.

P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: vaginitída.

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: reakcia súvisiaca s infúziou, bolesť.
Časté: bolesť na hrudníku, únava, horúčka, reakcia v mieste injekcie, triaška, edém.
Menej časté: zhoršené hojenie rán.
Zriedkavé: granulomatózna lézia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: pozitívne autoprotilátky. Zriedkavé: abnormálny faktor komplementu.

* vrátane bovinnej tuberkulózy (diseminovaná BCG infekcia), pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

R eakcie súvisiace s infúziou

Reakcia súvisiaca s infúziou bola v klinických štúdiách definovaná ako akákoľvek nežiaduca udalosť,
ktorá sa objaví počas infúzie alebo v priebehu 1 hodiny po infúzii. V klinických štúdiách fázy III sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u 18 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 5 % pacientov liečených placebom. Celkovo sa reakcia súvisiaca s infúziou vyskytla u väčšieho percenta pacientov dostávajúcich infliximab v monoterapii v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi infliximab súbežne s imunomodulátormi. Približne 3 % pacientov ukončili liečbu kvôli reakciám súvisiacim
s infúziou a všetci pacienti sa uzdravili s použitím liekov alebo bez nich. Zo skupiny pacientov
liečených infliximabom, ktorí mali reakciu na infúziu počas obdobia od indukčnej fázy po 6. týždeň,
sa u 27 % vyskytla reakcia na infúziu počas udržiavacej fázy v 7. až 54. týždni. Zo skupiny pacientov, ktorí nemali reakciu na infúziu počas indukčnej fázy, sa u 9 % vyskytla reakcia na infúziu počas udržiavacej fázy.

V klinickej štúdii s pacientmi s reumatoidnou artritídou (ASPIRE) boli prvé 3 infúzie podávané v priebehu 2 hodín. U pacientov, u ktorých sa nevyskytli závažné reakcie na infúziu, mohlo byť trvanie ďalších infúzií skrátené na nie menej ako 40 minút. V tejto štúdii dostalo šesťdesiatšesť
percent pacientov (686 z 1 040) najmenej jednu skrátenú infúziu v trvaní 90 minút alebo menej a 44 % pacientov (454 z 1 040) najmenej jednu skrátenú infúziu v trvaní 60 minút alebo menej. U pacientov liečených infliximabom, ktorí dostali aspoň jednu skrátenú infúziu, sa reakcie súvisiace s infúziou objavili u 15 % a závažné reakcie na infúziu u 0,4 % pacientov.

V klinickej štúdii pacientov s Crohnovou chorobou (SONIC) sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou u 16,6 % (27/163) pacientov dostávajúcich infliximab v monoterapii, 5 % (9/179) pacientov dostávajúcich infliximab v kombinácii s AZA a 5,6 % (9/161) pacientov dostávajúcich AZA
v monoterapii. U pacienta s infliximabom v monoterapii sa vyskytla jedna závažná reakcia na infúziu
(< 1 %).

S podaním infliximabu sa spájali, podľa skúseností po uvedení lieku na trh, prípady reakcií podobných anafylaktickým, vrátane laryngeálneho/faryngeálneho edému a závažného bronchospazmu, a záchvat kŕčov (pozri časť 4.4).
Hlásili sa prípady prechodnej straty videnia vyskytujúce sa počas infúzie infliximabu alebo do 2 hodín po nej. Hlásili sa prípady (niektoré fatálne) ischémie/infarktu myokardu a arytmie, niektoré v úzkej
časovej spojitosti s infúziou infliximabu; tiež sa hlásili cerebrovaskulárne príhody v úzkej časovej
spojitosti s infúziou infliximabu.

Reakcie na infúziu po opakovanom podaní infliximabu

Klinická štúdia s pacientmi so stredne závažnou až závažnou psoriázou bola navrhnutá tak, aby
zhodnotila účinnosť a bezpečnosť dlhodobej udržiavacej liečby oproti opakovanej liečbe s indukčným režimom infliximabu (maximálne štyri infúzie v 0., 2., 6. a 14. týždni) po vzplanutí ochorenia. Pacienti neužívali žiadnu súbežnú imunosupresívnu liečbu. V skupine s opakovanou liečbou sa u 4 % (8/219) pacientov objavili závažné reakcie na infúziu voči < 1 % (1/222) v skupine s udržiavacou liečbou. Väčšina závažných reakcií na infúziu sa vyskytla v priebehu druhej infúzie v 2. týždni. Interval medzi poslednou udržiavacou dávkou a prvou opakovanou indukčnou dávkou bol v rozmedzí 35 - 231 dní. Symptómy zahŕňali dyspnoe, urtikáriu, edém tváre a hypotenziu, no neobmedzovali sa len na ne. Vo všetkých prípadoch bola liečba infliximabom prerušená a/alebo sa začala iná liečba s úplným ústupom znakov a symptómov.

Oneskorená precitlivenosť

V klinických skúšaniach boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po
obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok. V štúdiách s psoriázou sa reakcie oneskorenej precitlivenosti objavovali včasne v priebehu liečby. Prejavy a príznaky zahŕňali myalgiu a/alebo

artralgiu s horúčkou a/alebo vyrážkou, pričom u niektorých pacientov sa vyskytlo svrbenie, opuch tváre, ruky alebo pery, dysfágia, urtikária, bolesť hrdla a bolesť hlavy.

Údaje o výskyte oneskorených reakcií z precitlivenosti po obdobiach bez infliximabu dlhších ako 1 rok sú nedostatočné, ale obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú zvýšené riziko oneskorenej precitlivenosti s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu (pozri časť 4.4).

V 1-ročnej klinickej štúdii s opakovanými infúziami u pacientov s Crohnovou chorobou (štúdia
ACCENT I) bola incidencia reakcií podobných sérovej chorobe 2,4 %.

Imunogenita

Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky proti infliximabu, mali vyššiu pravdepodobnosť (približne 2-
až 3-násobnú), že sa u nich objavia reakcie súvisiace s infúziou. Zdá sa, že súbežné použitie imunosupresívnych látok redukuje frekvenciu reakcií súvisiacich s infúziou.
V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali jednorazové a viacnásobné dávky infliximabu v rozsahu od 1 do 20 mg/kg, sa protilátky proti infliximabu detegovali u 14 % pacientov s akoukoľvek imunosupresívnou liečbou a u 24 % pacientov bez imunosupresívnej liečby. U pacientov
s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali odporúčanú opakovanú liečbu dávkovacími režimami
s metotrexátom, si 8 % pacientov vytvorilo protilátky proti infliximabu. U pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali 5 mg/kg infliximabu s a bez metotrexátu, sa protilátky objavili celkovo
u 15 % pacientov (protilátky sa objavili u 4 % pacientov užívajúcich metotrexát a u 26 % pacientov
bez metotrexátu na začiatku liečby). U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu
liečbu, sa protilátky proti infliximabu vyskytli celkovo u 3,3 % pacientov dostávajúcich imunosupresíva a u 13,3 % pacientov, ktorí nedostávali imunosupresíva. Výskyt protilátok bol 2- až 3-násobne vyšší u pacientov liečených epizodicky. Kvôli metodologickým obmedzeniam,
negatívny test nevylučuje prítomnosť protilátok proti infliximabu. U niektorých pacientov, u ktorých sa vyvinuli vysoké titre protilátok proti infliximabu, boli viditeľné znaky zníženej účinnosti.
Približne 28 % pacientov s psoriázou, liečených infliximabom v udržiavacom režime
a nedostávajúcich súbežne imunomodulátory, si vytvorilo protilátky proti infliximabu (pozri časť 4.4:
„Reakcie na infúziu a precitlivenosť“).

Infekcie

U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy
a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s mierou mortality > 5 % zahŕňali pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách sa na infekciu liečilo 36 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 25 % pacientov liečenými placebom.

V klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou bola incidencia závažných infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených infliximabom plus metotrexátom v porovnaní s metotrexátom samotným, a to zvlášť v dávkach 6 mg/kg alebo vyšších (pozri časť 4.4).

Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú infekcie. Niektoré z týchto prípadov mali fatálne následky. Takmer 50 % hlásených úmrtí bolo
v súvislosti s infekciou. Hlásili sa boli prípady tuberkulózy, niekedy fatálne, vrátane miliárnej tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou (pozri časť 4.4).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V klinických štúdiách s infliximabom, v ktorých bolo liečených 5 780 pacientov, čo
predstavovalo 5 494 pacientskych rokov, sa zistilo 5 prípadov lymfómov a 26 nelymfómových malignít, v porovnaní so žiadnymi lymfómami a 1 nelymfómovou malignitou u 1 600 pacientov liečených placebom, reprezentujúcich 941 pacientskych rokov.

Počas dlhodobého následného sledovania v rámci klinických štúdií s infliximabom až počas 5 rokov,
čo predstavovalo 6 234 pacientskych rokov (3 210 pacientov), sa hlásilo 5 prípadov lymfómov a 38 prípadov nelymfómových malignít.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady malignít vrátane lymfómov (pozri časť 4.4).

V prieskumnej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou až závažnou CHOCHP, ktorí boli buď v čase štúdie fajčiarmi, alebo fajčili v minulosti, bolo 157 dospelých pacientov
liečených infliximabom v dávkach podobných, ako sa používajú pri reumatoidnej artritíde a Crohnovej
chorobe. U deviatich z týchto pacientov sa objavili malignity, vrátane jedného lymfómu. Medián trvania sledovania bol 0,8 roka (incidencia 5,7 % [95 % IS 2,65 % - 10,6 %]). V kontrolnej
skupine 77 pacientov sa hlásila jedna malignita (medián trvania sledovania 0,8 roka; incidencia 1,3 %
[95 % IS 0,03 % - 7,0 %]). Väčšina malignít sa vytvorila v pľúcach alebo na hlave a krku.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).

Navyše po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov
liečených infliximabom, z ktorých sa prevažná väčšina prípadov vyskytuje pri Crohnovej chorobe
a ulceróznej kolitíde a väčšina z pacientov boli dospievajúci alebo mladí dospelí muži (pozri časť 4.4).

Zlyhávanie srdca

V štúdii II. fázy zameranej na vyhodnotenie účinku infliximabu pri CHF sa pozorovala vyššia
incidencia mortality spôsobenej zhoršením zlyhávania srdca u pacientov liečených infliximabom, zvlášť u tých, ktorí boli liečení vyššou dávkou, 10 mg/kg (t. j. dvojnásobkom maximálnej schválenej dávky). V tejto štúdii bolo 150 pacientov s CHF triedy NYHA III - IV (ejekčná frakcia ľavej komory
≤ 35 %) liečených 3 infúziami infliximabu v dávke 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo placebom
počas 6 týždňov. V 38. týždni zomrelo 9 zo 101 pacientov liečených infliximabom (2 pri dávke 5 mg/kg a 7 pri dávke 10 mg/kg) oproti jednému úmrtiu medzi 49 pacientmi liečenými
placebom.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov používajúcich infliximab zaznamenali hlásenia zhoršenia srdcového zlyhávania, s identifikovateľnými precipitačnými faktormi a bez nich. Po uvedení lieku na trh sa tiež hlásilo novo vzniknuté zlyhávanie srdca, vrátane zlyhávania srdca u pacientov bez známeho už existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí pacienti mali menej ako 50 rokov.

Hepatobiliárne udalosti

V klinických štúdiách sa pozorovali mierne až stredné zvýšenia ALT a AST u pacientov, ktorí
dostávali infliximab, bez progresie do závažného poškodenia pečene. Pozorovali sa zvýšené hladiny
ALT ≥ 5 x horná hranica normálu (HHN) (pozri tabuľku 2). Zvýšenia aminotransferáz sa pozorovali
(ALT častejšie ako AST) častejšie u pacientov, ktorí dostávali infliximab, ako v kontrolnej skupine, keď sa infliximab podával v monoterapii, ako aj keď sa použil v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami. Väčšina abnormalít aminotransferáz bola prechodná, ale u malého počtu pacientov trvalo zvýšenie dlhšie. Vo všeobecnosti boli pacienti, u ktorých sa objavili zvýšenia ALT
a AST, asymptomatickí a tieto abnormality sa zmiernili alebo vymizli tak pri pokračovaní alebo po prerušení podávania infliximabu, ako aj po modifikácii súbežnej liečby. Počas sledovania po uvedení
na trh sa u pacientov dostávajúcich infliximab hlásili prípady žltačky a hepatitídy, niektoré s črtami
autoimunitnej hepatitídy (pozri časť 4.4).

T abuľka 2

Indikácia	3		Medián trvania sledovania (týždne)4		≥ 3 x HHN		≥ 5 x HHN
Indikácia	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Reumatoidn á artritída1	375	1087	58,1	58,3	3,2 %	3,9 %	0,8 %	0,9 %
Crohnova choroba2	324	1034	53,7	54,0	2,2 %	4,9 %	0,0 %	1,5 %
Crohnova choroba v pediatrickej populácii	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4 %	N/A	1,5 %
Ulcerózna kolitída	242	482	30,1	30,8	1,2 %	2,5 %	0,4 %	0,6 %
Ulcerózna kolitída v pediatrickej populácii	N/A	60	N/A	49,4	N/A	6,7 %	N/A	1,7 %
Ankylozujú ca spondylitíd a	76	275	24,1	101,9	0,0 %	9,5 %	0,0 %	3,6 %
Psoriatická artritída	98	191	18,1	39,1	0,0 %	6,8 %	0,0 %	2,1 %
Plaková psoriáza	281	1175	16,1	50,1	0,4 %	7,7 %	0,0 %	3,4 %

P odiel pacientov v klinických štúdiách so zvýšenou aktivitou ALT

Počet pacientov

1 Pacienti liečení placebom dostávali metotrexát, zatiaľ čo pacienti liečení infliximabom dostávali
oba lieky, infliximab aj metotrexát.
2 Pacienti liečení placebom v 2 štúdiách Crohnovej choroby fázy III, ACCENT I a ACCENT II, dostali na začiatku štúdie úvodnú dávku 5 mg/kg infliximabu a počas udržiavacej fázy boli
nastavení na placebo. Pacienti randomizovaní na udržiavaciu liečbu placebom s následným
prechodom na infliximab sú v rámci analýzy ALT zaradení do skupiny liečenej infliximabom. V štúdii Crohnovej choroby fázy IIIb, SONIC, dostali pacienti liečení placebom
AZA 2,5 mg/kg/deň ako aktívnu kontrolu navyše k placebovým infúziám infliximabu.
3 Počet pacientov, u ktorých sa hodnotili hladiny ALT.
4 Medián trvania sledovania liečených pacientov.

Antinukleárne protilátky (antinuclear antibodies = ANA)/Protilátky proti dvojvláknovej DNA(anti-double-stranded DNA = dsDNA)

V klinických štúdiách sa približne u polovice pacientov liečených infliximabom, ktorí mali pred
začatím liečby negatívne ANA, vyvinula pozitivita ANA počas štúdie, v porovnaní s približne pätinou
pacientov liečených placebom. Protilátky anti-dsDNA sa novo detegovali u približne 17 % pacientov
liečených infliximabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených placebom. Pri poslednom
hodnotení 57 % pacientov liečených infliximabom zostalo anti-dsDNA pozitívnych. Hlásenia lupusu a lupusu podobných syndrómov však zostávajú menej časté (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pacienti s juvenilnou reumatoidnou artritídou

Infliximab sa skúmal v klinickej štúdii u 120 pacientov (vek v rozmedzí 4 - 17 rokov) s aktívnou
juvenilnou reumatoidnou artritídou napriek liečbe metotrexátom. Pacienti dostávali 3 mg/kg infliximabu v 3-dávkovom indukčnom režime (týždne 0, 2, 6) alebo 6 mg/kg infliximabu
v 3-dávkovom indukčnom režime (týždne 14, 16, 20) s následnou udržiavacou liečbou
každých 8 týždňov v kombinácii s metotrexátom.

R eakcie na infúziu
Reakcie na infúziu sa objavili u 35 % pacientov s juvenilnou reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali 3 mg/kg, oproti 17,5 % u pacientov, ktorí dostávali 6 mg/kg. V skupine s infliximabom
v dávke 3 mg/kg sa závažná reakcia na infúziu zaznamenala u 4 zo 60 pacientov a 3 pacienti hlásili
možnú anafylaktickú reakciu (z toho 2 boli medzi závažnými reakciami na infúziu). V skupine
s dávkou 6 mg/kg sa závažná reakcia na infúziu zaznamenala u 2 z 57 pacientov, jedna z toho bola
možná anafylaktická reakcia (pozri časť 4.4).

Imunogenita
Protilátky proti infliximabu sa vytvorili u 38 % pacientov liečených dávkou 3 mg/kg v porovnaní
s 12 % pacientov s dávkou 6 mg/kg. Titre protilátok boli nápadne vyššie v skupine s dávkou 3 mg/kg oproti skupine so 6 mg/kg.

Infekcie
Infekcie sa objavili u 68 % (41/60) detí, ktoré dostávali 3 mg/kg počas 52 týždňov, u 65 % (37/57) detí, ktoré dostávali 6 mg/kg počas 38 týždňov, a u 47 % (28/60) detí, ktoré dostávali placebo počas 14 týždňov (pozri časť 4.4).

Pediatrickí pacienti s Crohnovou chorobou

V štúdii REACH (pozri časť 5.1) sa nasledujúce nežiaduce reakcie hlásili častejšie u pediatrických
pacientov s Crohnovou chorobou ako u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou: anémia (10,7 %), krv v stolici (9,7 %), leukopénia (8,7 %), sčervenanie (8,7 %), vírusová infekcia (7,8 %), neutropénia
(6,8 %), bakteriálna infekcia (5,8 %) a alergická reakcia v dýchacej sústave (5,8 %). Navyše sa hlásila
zlomenina kosti (6,8 %), avšak príčinná súvislosť nebola dokázaná. Ďalšie špecifické oblasti sú
rozvedené nižšie.

Reakcie súvisiace s infúziou
V skúšaní REACH zaznamenalo 1 alebo viac reakcií na infúziu 17,5 % randomizovaných pacientov. Nezaznamenali sa závažné reakcie na infúziu a u 2 osôb sa v skúšaní REACH objavili nezávažné
anafylaktické reakcie.

Imunogenita
U 3 (2,9 %) pediatrických pacientov sa objavili protilátky proti infliximabu.

Infekcie
V štúdii REACH sa infekcie hlásili u 56,3 % randomizovaných osôb liečených infliximabom. Infekcie
sa hlásili častejšie u osôb, ktoré dostávali infúzie každých 8 týždňov, ako u tých, ktoré dostávali infúzie každých 12 týždňov (73,6 % oproti 38,0 %); závažné infekcie sa pritom hlásili u 3 osôb, ktoré
dostávali v rámci udržiavacej liečby infúzie každých 8 týždňov, a u 4 osôb, ktoré dostávali infúzie každých 12 týždňov. Najčastejšie hlásené infekcie boli infekcia horných dýchacích ciest a faryngitída
a najčastejšie hlásená závažná infekcia bol absces. Hlásili sa tri prípady zápalu pľúc (1 závažný)
a 2 prípady herpesu zoster (obidva nezávažné).

Pediatrickí pacienti s ulceróznou kolitídou

Celkovo boli nežiaduce reakcie hlásené v skúšaní ulceróznej kolitídy v pediatrickej populácii
(C0168T72) a v štúdiách ulceróznej kolitídy u dospelých (ACT 1 a ACT 2) vo všeobecnosti zhodné. V štúdii C0168T72 boli najčastejšími nežiaducimi reakciami infekcia horných dýchacích ciest,
faryngitída, bolesť brucha, horúčka a bolesť hlavy. Najčastejšou nežiaducou udalosťou bolo zhoršenie
ulceróznej kolitídy, ktorého výskyt bol vyšší u pacientov s režimom dávkovania každých 12 týždňov
oproti pacientom s režimom dávkovania každých 8 týždňov.

Reakcie súvisiace s infúziou
Celkovo 8 (13,3 %) zo 60 liečených pacientov zaznamenalo jednu alebo viac reakcií na infúziu,
z toho 4 z 22 (18,2 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov a 3 z 23 (13,0 %) v skupine

s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. Nehlásili sa žiadne závažné reakcie na infúziu. Všetky reakcie na infúziu boli miernej až stredne závažnej intenzity.

Imunogenita
U 4 (7,7 %) pacientov sa počas 54. týždňa zistili protilátky proti infliximabu.

Infekcie
V štúdii C0168T72 sa hlásili infekcie u 31 (51,7 %) zo 60 liečených pacientov a 22 (36,7 %)
vyžadovalo perorálnu alebo parenterálnu antimikrobiálnu liečbu. V štúdii C0168T72 bol podiel pacientov s infekciami podobný ako v pediatrickej štúdii Crohnovej choroby (REACH), ale vyšší ako podiel pacientov v štúdiách ulceróznej kolitídy u dospelých (ACT 1 a ACT 2). Celkový výskyt infekcií v štúdii C0168T72 bol 13/22 (59 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov
a 14/23 (60,9 %) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. Najčastejšie hlásenými
infekciami dýchacej sústavy boli infekcia horných dýchacích ciest (7/60 [12 %]) a faryngitída
(5/60 [8 %]). Závažné infekcie sa hlásili u 12 % (7/60) zo všetkých liečených pacientov.

V tejto štúdii bolo viac pacientov vo vekovej skupine 12 až 17 rokov (45/60 [75,0 %]) ako v skupine vo veku 6 až 11 rokov (15/60 [25,0 %]). I keď je počet pacientov v každej podskupine veľmi malý na vyvodenie definitívnych záverov o vplyve veku na výskyt nežiaducich udalostí, v mladšej vekovej skupine bol vyšší podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami a prerušením liečby kvôli nežiaducim udalostiam ako v staršej vekovej skupine. Aj keď podiel pacientov s infekciami bol tiež vyšší v mladšej vekovej skupine, podiely pacientov so závažnými infekciami boli podobné v oboch vekových skupinách. Celkové podiely nežiaducich udalostí a reakcií na infúziu boli pre vekové skupiny 6 až 11 ročných a 12 až 17 ročných podobné.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Závažné nežiaduce reakcie hlásené spontánne po uvedení infliximabu na trh v pediatrickej populácii
zahŕňali malignity vrátane hepatosplenického T-bunkového lymfómu, prechodné abnormality
pečeňových enzýmov, lupusu podobný syndróm a pozitívne autoprotilátky (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ďalšie osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol výskyt závažných infekcií u pacientov liečených
infliximabom a metotrexátom vyšší u pacientov vo veku 65 rokov a starších (11,3 %) ako u pacientov vo veku menej ako 65 rokov (4,6 %). U pacientov liečených samotným metotrexátom bol výskyt
závažných infekcií 5,2 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s 2,7 % u pacientov
mladších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania. Boli podané jednorazové dávky až do 20 mg/kg bez toxických účinkov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNFα), ATC kód: L04AB02.

Remsima je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže
rovnako na rozpustnú, ako aj na transmembránovú formu TNFα. neviaže sa však na lymfotoxín α
(TNFβ).

Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkčnú aktivitu TNFα v mnohých typoch in vitro biologických testov. Infliximab zabránil ochoreniu u transgénnych myší, u ktorých sa rozvíja polyartritída ako výsledok konštitučnej
expresie ľudského TNFα, a ak sa im podal po vzniku ochorenia, umožnil hojenie erodovaných kĺbov. In vivo infliximab rýchlo tvorí stabilné komplexy s ľudským TNFα, čo je proces paralelný so stratou biologickej aktivity TNFα.

V kĺboch pacientov s reumatoidnou artritídou sa našli zvýšené koncentrácie TNFα, ktoré korelovali so zvýšenou aktivitou ochorenia. Pri reumatoidnej artritíde liečba infliximabom redukovala infiltráciu zápalových buniek do zapálených oblastí kĺbu, ako aj expresiu molekúl sprostredkujúcich bunkovú adhéziu, chemoatrakciu a degradáciu tkaniva. Po liečbe infliximabom pacienti vykazovali, oproti stavu pred liečbou, znížené hladiny sérového interleukínu 6 (IL-6), C-reaktívneho proteínu (CRP) a zvýšenie hladín hemoglobínu u pacientov s reumatoidnou artritídou so zníženou hladinou hemoglobínu. Navyše lymfocyty periférnej krvi nevykazovali, oproti bunkám od neliečených pacientov, významný pokles
ich počtu alebo zníženie proliferatívnych odpovedí na in vitro mitogénnu stimuláciu. U pacientov
s psoriázou viedla liečba infliximabom k zníženiu epidermálneho zápalu a normalizácii diferenciácie keratinocytov v psoriatických plakoch. V prípade psoriatickej artritídy redukovala krátka liečba
infliximabom počet T-buniek a krvných ciev v synovii a psoriatickej koži.

Histologické vyhodnotenie biopsií hrubého čreva, získaných pred liečbou a 4 týždne po podaní infliximabu, ukázali podstatnú redukciu detegovateľného TNFα. Liečba pacientov s Crohnovou chorobou infliximabom bola tiež spojená s podstatným znížením bežne zvýšeného sérového zápalového markera, CRP. U pacientov liečených infliximabom boli celkové počty periférnych bielych krviniek len málo ovplyvnené, i keď zmeny počtov lymfocytov, monocytov a neutrofilov
vykazovali posuny smerom k normálnym hodnotám. Mononukleárne bunky periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells = PBMC) pacientov liečených infliximabom vykazovali v porovnaní
s neliečenými pacientmi nezmenšenú proliferatívnu odpoveď na podnety a po liečbe infliximabom sa nepozorovali podstatné zmeny v produkcii cytokínov stimulovanými PBMC. Analýza
mononukleárnych buniek z lamina propria, získaných biopsiou črevnej sliznice, ukázala, že liečba
infliximabom zapríčinila redukciu počtu buniek schopných exprimovať TNFα a interferón γ. Ďalšie
histologické štúdie priniesli dôkaz, že liečba infliximabom redukuje infiltráciu postihnutých oblastí
čreva zápalovými bunkami a prítomnosť zápalových markerov na týchto miestach. U pacientov liečených infliximabom sa v endoskopických štúdiách črevnej sliznice potvrdili prejavy hojenia sliznice.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída u dospelých

Účinnosť infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených,
pivotných klinických štúdiách: ATTRACT a ASPIRE. V oboch štúdiách bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok kyseliny listovej, perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo
nesteroidných protizápalových liekov (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAID).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli redukcia prejavov a príznakov, hodnotené kritériami Amerického kolégia reumatológie (American College of Reumatology, ACR20 pre ATTRACT, medzné ACR-N pre ASPIRE), prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzickej funkcie. Redukcia prejavov a príznakov bola definovaná ako najmenej 20 % zlepšenie (ACR20) počtu tak citlivých, ako aj opuchnutých kĺbov, a zlepšenie v 3 z nasledujúcich 5 kritérií: (1) celkové vyhodnotenie hodnotiacim, (2) celkové vyhodnotenie pacientom, (3) miera funkčnosti/zneschopnenia, (4) vizuálna analógová stupnica bolesti a (5) rýchlosť sedimentácie erytrocytov alebo C-reaktívny proteín. ACR-N používa rovnaké kritériá ako ACR20, počítané tak, že sa zoberie vždy najnižšie percentuálne zlepšenie počtu opuchnutých kĺbov, počtu citlivých kĺbov a medián
zostávajúcich 5 zložiek ACR odpovede. Štrukturálne poškodenie kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) na rukách aj na chodidlách, bolo merané zmenou celkového skóre (0 - 440) podľa Sharpa modifikovaného van der Heijdeovou oproti stavu pred liečbou. Na meranie priemernej zmeny skóre fyzických funkcií pacienta v čase oproti stavu pred liečbou sa používal dotazník na posudzovanie zdravia (Health Assessment Questionnaire – HAQ; stupnica 0 - 3).

Štúdia ATTRACT hodnotila odpovede v placebom kontrolovanej štúdii po 30, 54 a 102 týždňoch u 428 pacientov s reumatoidnou artritídou aktívnou napriek liečbe metotrexátom. Približne 50 % pacientov bolo vo funkčnej triede III. Pacienti dostávali placebo, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každé 4 alebo každých 8 týždňov. Všetci pacienti boli na stálych dávkach metotrexátu (medián 15 mg/týždeň) počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie a zostali na stabilných dávkach počas celej štúdie.

Výsledky z 54. týždňa (ACR20, celkové skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou
a HAQ) sú uvedené v tabuľke 3. Vyššie stupne klinickej odpovede (ACR50 a ACR70) sa pozorovali u všetkých skupín s infliximabom v 30. a 54. týždni oproti samotnému metotrexátu.

Redukcia stupňa progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) sa pozorovala vo všetkých skupinách s infliximabom po 54 týždňoch (tabuľka 3).

Účinky pozorované v 54. týždni sa udržali počas 102 týždňov. Vzhľadom na počet vyradení z liečby, nie je možné definovať veľkosť rozdielu účinku medzi skupinami s infliximabom a samotným metotrexátom.

Tabuľka 3
Účinkyna ACR20, štrukturálne poškodenie kĺbua fyzickú funkciu v 54. týždni, ATTRACT
Infliximabb

	Kontrolaa	3 mg/kg každých 8 týždňov	3 mg/kg každé 4 týždne	10 mg/kg každých 8 týždňov	10 mg/kg každé 4 týždne	Infliximab celkovob
Pacienti	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
s ACR20 od	(17 %)	(42 %)	(48 %)	(59 %)	(59 %)	(52 %)
poveďou/
vyhodnotení
pacienti (%)c

Celkové skóred (skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou)

Zmena oproti stavu pred liečbou (priemer ± SDc)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 –0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Medián (medzikvartil ný rozsah) Pacienti bez poškodenia/ vyhodnotení

4.0 (0,5;9,7)

13/64 (20 %)

0,5 (–1,5;3,0)

34/71 (48 %)

0,1 (–2,5;3,0)

35/71 (49 %)

0,5 (–1,5;2,0)

37/77 (48 %)

–0,5 (–3,0;1,5)

44/66 (67 %)

0,0 (–1,8;2,0)

150/285 (53 %)

	Kontrolaa	3 mg/kg každých 8 týždňov	3 mg/kg každé 4 týždne	10 mg/kg každých 8 týždňov	Infliximabb 10 mg/kg každé 4 týždne	Infliximab celkovob
pacienti (%)c
HAQ zmena	87	86	85	87	81	339
oproti stavu
pred liečbou
v časee
(vyhodnoten
é pacientmi)
Priemer ±	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	04 ± 0,4	0,4 ± 0,4
SDc

a Kontrola = všetci pacienti mali aktívnu reumatoidnú artritídu napriek stálym dávkam
metotrexátu počas 6 mesiacov pred zaradením a zostali na stálych dávkach počas celej štúdie. Povolené bolo súbežné používanie perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo NSAID a bol suplementovaný folát.
b Všetky podávané dávky infliximabu v kombinácii s metotrexátom a folátom, niektorí s kortikosteroidmi a/alebo NSAID.
c p < 0,001; pre každú skupinu s infliximabom oproti kontrole. d Väčšie hodnoty indikujú väčšie poškodenie kĺbu.
e HAQ - dotazník na posudzovanie zdravia; väčšie hodnoty indikujú menšie zneschopnenie.

Štúdia ASPIRE hodnotila odpovede po 54 týždňoch u 1 004 predtým metotrexátom neliečených
pacientov s včasne (trvanie ochorenia ≤ 3 roky, medián 0,6 roka) aktívnou reumatoidnou artritídou (medián počtu opuchnutých kĺbov 19 a citlivých kĺbov 31). Všetci pacienti dostávali metotrexát (optimalizovaný na 20 mg/týždeň v 8. týždni) a buď placebo, 3 mg/kg, alebo 6 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každých 8 týždňov. Výsledky z 54. týždňa sú uvedené v tabuľke 4.

Po 54 týždňoch liečby, stanovené podľa podielu pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR20, 50 a 70, viedli obidve dávky infliximabu + metotrexát k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu prejavov a príznakov, v porovnaní s metotrexátom samotným.

V skúšaní ASPIRE sa u viac ako 90 % pacientov robili aspoň 2 hodnotiteľné RTG vyšetrenia.
Po 30 a 54 týždňoch sa v skupinách s infliximabom + metotrexátom pozorovala redukcia stupňa
progresie štrukturálneho poškodenia, v porovnaní so samotným metotrexátom.

Tabuľka 4
Účinky na ACR-N, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni ASPIRE

Infliximab + MTX

	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinovane
Randomizovaní pacienti	282	359	363	722
Percento ACR zlepšenia
Priemer ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1

Zmena celkového skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou oproti stavu pred liečboub

Priemer ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medián	0,43	0,00	0,00	0,00

Priemerné zlepšenie HAQ oproti stavu pred liečbou v čase od 30. do 54. týždňac
Priemer ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

Údaje podporujúce titrovanie dávky pri reumatoidnej artritíde pochádzajú zo štúdií ATTRACT, ASPIRE a START. Štúdia START bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia bezpečnosti s 3 paralelnými skupinami. V jednej zo skupín štúdie (skupina 2, n = 329) bolo
u pacientov, u ktorých sa nedosiahla adekvátna odpoveď, povolené titrovať dávku s postupným zvyšovaním o 1,5 mg/kg od 3 mg/kg až do 9 mg/kg. Väčšina (67 %) týchto pacientov titráciu dávky nepotrebovala. Z pacientov, u ktorých bola titrácia dávky potrebná, dosiahlo klinickú odpoveď 80 % pacientov a väčšina (64 %) si vyžadovala iba jedno zvýšenie o 1,5 mg/kg.

Crohnova choroba u dospelých

Indukčná liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť liečby jednorazovou dávkou infliximabu sa hodnotila u 108 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (Index aktivity Crohnovej choroby (Crohn’s Disease Activity Index = CDAI) ≥ 220 ≤ 400)
v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej a odpoveď na dávku zisťujúcej
klinickej štúdii. Z týchto 108 pacientov bolo 27 liečených odporúčanou dávkou infliximabu 5 mg/kg. Všetci pacienti vykázali neadekvátnu odpoveď na predchádzajúce konvenčné liečby. V štúdii bolo
povolené súčasné používanie stálych dávok konvenčných terapií a 92 % pacientov pokračovalo
v používaní týchto terapií.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov oproti stavu pred liečbou počas 4-týždňového hodnotenia, a to bez zvýšeného použitia liekov alebo vykonania chirurgického zákroku pre Crohnovu chorobu. Pacienti, ktorí v 4. týždni odpovedali na liečbu, boli sledovaní do 12. týždňa. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov v klinickej remisii v 4. týždni (CDAI < 150)
a dlhodobú klinickú odpoveď.

V 4. týždni po podaní jednorazovej dávky dosiahlo klinickú odpoveď 22/27 (81 %) pacientov
liečených infliximabom dávkou 5 mg/kg oproti 4/25 (16 %) pacientov liečených placebom
(p < 0,001). Taktiež v 4. týždni dosiahlo klinickú remisiu (CDAI < 150) 13/27 (48 %) pacientov
liečených infliximabom oproti 1/25 (4 %) pacientov liečených placebom. Odpoveď na liečbu sa pozorovala do 2 týždňov, maximálna odpoveď sa dosiahla v 4. týždni. Pri poslednom sledovaní
v 12. týždni 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom stále odpovedalo na liečbu.

Udržiavacia liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT I). Celkovo 573 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) dostalo jednorazovú infúziu s dávkou 5 mg/kg v týždni 0. 178 z 580 zaradených pacientov (30,7 %) bolo definovaných, že majú závažné ochorenie (CDAI skóre > 300 a súbežne
užívali kortikosteroid a/alebo imunosupresívum), čo zodpovedá populácii definovanej v indikácii
(pozri časť 4.1). V 2. týždni sa u všetkých pacientov hodnotila klinická odpoveď a boli randomizovaní do jednej z 3 liečebných skupín; skupina s udržiavacou liečbou placebom, skupina s udržiavacou
liečbou dávkou 5 mg/kg a skupina s udržiavacou liečbou dávkou 10 mg/kg. Všetky 3 skupiny dostali
opakované infúzie v týždňoch 2 a 6 a potom každých 8 týždňov.

Z 573 randomizovaných pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 2. týždni 335 (58 %). Títo pacienti boli klasifikovaní ako odpovedajúci v 2. týždni a boli zaradení do primárnej analýzy (pozri tabuľku 5). Medzi pacientmi klasifikovanými ako neodpovedajúci v 2. týždni bolo 32 % (26/81) v skupine
s udržiavacou liečbou placebom a 42 % (68/163) v skupine s infliximabom, ktorí dosiahli klinickú
odpoveď v 6. týždni. Potom nebol žiaden rozdiel medzi skupinami v počte neskoro odpovedajúcich.

Súbežné primárne koncové ukazovatele boli pomer pacientov s klinickou remisiou (CDAI < 150) v 30. týždni a čas do straty odpovede počas 54. týždňov. Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

T abuľka 5
Účinky na odpoveď a mieru remisie, údaje z ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
% pacientov

Udržiavacia liečba
placebom

(n=110)

Udržiavacia liečba
infliximabom
5 mg/kg
(n=113)
(p hodnota)

Udržiavacia liečba
infliximabom
10 mg/kg
(n=112)
(p hodnota)

Medián času straty odpovede
počas 54. týždňov
30. týždeň

19 týždňov 38 týždňov
(0,002)

> 54 týždňov
(< 0,001)

Klinická odpoveďa 27,3 51,3
(< 0,001) Klinická remisia 20,9 38,9
(0,003)
Remisia bez steroidov 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) (0,008)

59,1
(< 0,001)
45,5
(< 0,001)
36,8 (21/57) (0,001)

54. týždeň
Klinická odpoveďa 15,5 38,1
(< 0,001) Klinická remisia 13,6 28,3
(0,007)

47,7
(< 0,001)
38,4
(< 0,001)

Pretrvávajúca remisia bez steroidovb

5,7 (3/53) 17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

a Redukcia CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodov.
b CDAI < 150 v 30. a 54. týždni a bez podávania kortikosteroidov 3 mesiace pred 54. týždňom
v skupine pacientov, ktorí na začiatku dostávali kortikosteroidy.

Na začiatku 14. týždňa bolo pacientom, ktorí odpovedali na liečbu, no následne stratili ich klinický
prospech umožnené prekročiť dávku infliximabu 5 mg/kg vyššie ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Osemdesiatdeväť percent (50/56) pacientov, ktorí stratili klinickú odpoveď
na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg po 14. týždni odpovedali na liečbu 10 mg/kg infliximabu.

Zlepšenia v ukazovateľoch kvality života, zníženie hospitalizácií spojených s ochorením a používanie kortikosteroidov sa pozorovali v 30. a 54. týždni v skupinách s udržiavacou liečbou infliximabom
v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou placebom.

Infliximab s AZA alebo bez AZA sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnym komparátorom (SONIC) u 508 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), ktorí sa pred tým neliečili biologickými liekmi a imunosupresívami
a mali medián trvania choroby 2,3 rokov. Na začiatku dostávalo 27,4 % pacientov systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientov dostávalo budezonid a 54,3 % pacientov dostávalo 5-ASA liečivá.
Pacienti boli randomizovaní do skupín s AZA v monoterapii, infliximabom v monoterapii alebo infliximabom a AZA v kombinovanej liečbe. Infliximab sa podával v dávke 5 mg/kg
v týždňoch 0, 2, 6 a potom každých 8 týždňov. AZA sa podával v dávke 2,5 mg/kg denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia bez kortikosteroidov v 26. týždni definovaná ako pacienti v klinickej remisii (CDAI < 150), ktorí počas najmenej 3 týždňov neužívali perorálne systémové kortikosteroidy (prednizón alebo ekvivalent) alebo budezonid v dávke
> 6 mg/deň. Výsledky pozri v tabuľke 6. Podiel pacientov s hojením sliznice v 26. týždni bol signifikantne vyšší v skupinách s infliximabom a AZA v kombinácii (43,9 %, p < 0,001)
a s infliximabom v monoterapii (30,1 %, p = 0,023) v porovnaní so skupinou AZA v monoterapii
(16,5 %).

T abuľka 6

P e rcento pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu bez kortikosteroidov v 26. týždni, SONIC

26. týždeň

AZA
monoterapia

Infliximab monoterapia

Infliximab + AZA
kombinovaná liečba

Všetci randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170)

44,4 % (75/169) (p = 0,006)*

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

* Hodnoty p predstavujú jednotlivé liečebné skupiny s infliximabom oproti AZA v monoterapii.

Podobné trendy v dosahovaní klinickej remisie bez kortikosteroidov sa pozorovali v 50. týždni. Okrem
toho sa pri infliximabe pozorovala zlepšená kvalita života meraná pomocou IBDQ.

Indukčná liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť liečby sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
u 94 pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou, ktorí mali fistuly najmenej v trvaní 3 mesiace.
Tridsaťjeden z týchto pacientov bolo liečených 5 mg/kg infliximabu. Približne 93 % z týchto pacientov predtým dostalo antibiotickú alebo imunosupresívnu liečbu.

Bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok konvenčných terapií a 83 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jednej z týchto terapií. Pacienti dostali tri dávky buď placeba, alebo infliximabu v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti boli sledovaní až 26 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol
podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie počtu fistúl drénujúcich po jemnom stlačení o ≥ 50 % oproti ich počtu pred liečbou, prinajmenšom pri dvoch po sebe
nasledujúcich kontrolách (intervaly medzi kontrolami boli 4 týždne), pričom nesmelo dôjsť k nárastu používania liekov alebo k chirurgickému zákroku pre Crohnovu chorobu.

Klinickú odpoveď dosiahlo šesťdesiatosem percent (21/31) pacientov liečených infliximabom dávkovacím režimom 5 mg/kg oproti 26 % (8/31) pacientov liečených placebom (p = 0,002). Medián času do nástupu odpovede bol v skupine liečenej infliximabom 2 týždne. Medián času pretrvávania odpovede bol 12 týždňov. Navyše u 55 % pacientov liečených infliximabom sa dosiahlo uzatvorenie všetkých fistúl v porovnaní s 13 % pacientov liečených placebom (p = 0,001).

Udržiavacia liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu u pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT II). Celkovo 306 pacientov dostalo 3 dávky infliximabu 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni. Pred začatím liečby malo 87 % pacientov perianálnu
fistulu, 14 % pacientov abdominálnu fistulu, 9 % rektovaginálnu fistulu. Medián CDAI skóre bol 180. V 14. týždni sa hodnotila klinická odpoveď 282 pacientov a boli randomizovaní buď do skupiny
s placebom, alebo do skupiny s 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov počas 46 týždňov.

U pacientov, ktorí 14. týždeň odpovedali na liečbu (195/282), sa hodnotil primárny koncový ukazovateľ, čo bol čas od randomizácie po stratu odpovede (pozri tabuľku 7). Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 7
Účinkyna rýchlosťreakcie, údaje z ACCENT II (odpovedajúci v 14. týždni)
ACCENT II (odpovedajúci v 14. týždni)

Udržiavacia liečba placebom (n=99)

Udržiavacia liečba
infliximabom
(5 mg/kg) (n=96)

p-hodnota

Medián času straty odpovede
počas 54. týždov
54. týždeň

14 týždňov > 40 týždňov < 0,001

Odpoveď fistuly (%) a 23,5 46,2 0,001

Celková odpoveď fistuly (%) b 19,4 36,3 0,009

a ≥ 50 % zníženie počtu drenáží fistúl počas obdobia ≥ 4 týždňov od začiatku liečby.
b Bez prítomnosti akýchkoľvek drenáží fistúl.

Na začiatku 22. týždňa mohli pacienti, ktorí spočiatku odpovedali na liečbu a následne stratili
odpoveď, prejsť na aktívne opakovanie liečby každých 8 týždňov s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyššou ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Medzi pacientmi v skupine
s infliximabom 5 mg/kg, ktorí prešli na inú dávku, pretože stratili odpoveď fistuly po 22. týždni,
bolo 57 % (12/21) odpovedajúcich na opakovanú liečbu infliximabom 10 mg/kg každých 8 týždňov.

V podiele pacientov s pretrvávajúcim uzatváraním všetkých fistúl počas 54 týždňov, v príznakoch, ako sú proktalgia, abscesy a infekcie močového traktu, alebo v počte novo vytvorených fistúl počas liečby sa nezaznamenal významný rozdiel medzi placebom a infliximabom.

Udržiavacia liečba infliximabom každých 8 týždňov významne znížila hospitalizácie spojené
s ochorením a chirurgické zákroky v porovnaní s placebom. Ďalej sa pozorovalo znížené používanie
kortikosteroidov a zlepšenie kvality života.

Ulcerózna kolitída u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť infliximabu sa hodnotili v dvoch (ACT 1 a ACT 2) randomizovaných dvojito
zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), ktorí adekvátne neodpovedali na bežné liečby [perorálne kortikosteroidy, aminosalicyláty a/alebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Povolená bola súbežná liečba perorálnymi aminosalicylátmi, kortikosteroidmi a/alebo imunomodulátormi v stabilných dávkach. Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní buď do skupiny s placebom alebo na liečbu 5 mg/kg infliximabu
alebo 10 mg/kg infliximabu, a to v týždňoch 0, 2, 6, 14 a 22 a v ACT 1 v týždňoch 30, 38 a 46. Po 8. týždni bolo povolené znížiť dávku kortikosteroidov.

Tabuľka 8
Vplyvy na klinickú odpoveď, klinickú remisiu a hojenie sliznice v 8. a 30. týždni
Kombinované údaje z ACT 1 & ACT 2

		Placebo	5 mg/kg	Infliximab 10 mg/kg	Kombinovaná
Randomizované osoby		244	242	242	484

Percento osôb s klinickou odpoveďou a pretrvávajúcou klinickou odpoveďou
Klinická odpoveď v 8. týždnia 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 %
Klinická odpoveď v 30. týždnia 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %
Pretrvávajúca odpoveď

(klinická odpoveď v oboch,
8. a 30. týždni)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

P e rcento osôb v klinickej remisii a pretrvávajúcej remisii

Klinická remisia v 8. týždnia	10,2 %	36,4 %	29,8 %	33,.1 %
Klinická remisia v 30. týždnia	13,1 %	29,8 %	36,4 %	33,1 %
Pretrvávajúca remisia
(v remisii v oboch,
8. a 30. týždni)a	5,3 %	19,0 %	24,4 %	21,7 %

P e rcento osôb, u ktorých došlo k hojeniu sliznice

Hojenie sliznice v 8. týždnia	32,4 %	61,2 %	60,3 %	60,7 %
Hojenie sliznice v 30. týždnia	27,5 %	48,3 %	52,9 %	50,6 %

oproti 18,2 %; p < 0,001). Podiel pacientov s pretrvávajúcou odpoveďou a v pretrvávajúcej remisii v 54. týždni bol vyšší v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom ako v skupine liečenej placebom (37,9 % oproti 14,0 %; p < 0,001, respektíve 20,2 % oproti 6,6 %; p < 0,001).

U väčšej časti pacientov v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom bolo možné vysadiť podávanie kortikosteroidov počas pretrvávania klinickej remisie v porovnaní so skupinou liečenou placebom tak v 30. týždni (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, poolované údaje ACT 1 & ACT 2), ako aj v 54. týždni (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, údaje ACT 1).

Analýza zlúčených údajov z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení, analyzovaná do začiatku
do 54. týždňa, ukázala zníženie počtu hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou a
a chirurgických výkonov pri liečbe infliximabom. Počet hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol signifikantne nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu oproti skupine
s placebom (priemerný počet hospitalizácií na 100 osoborokov: 21 a 19 oproti 40 v skupine
s placebom; p=0,019, respektíve p=0,007). Počet chirurgických výkonov súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol tiež nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu než v skupine s placebom
(priemerný počet chirurgických výkonov na 100 osobo rokov: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektíve
p=0,022).

Podiel osôb, ktoré absolvovali kolektómiu v akomkoľvek čase v priebehu 54 týždňov po prvej infúzii skúšanej látky, sa zhromaždil a zlúčil z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení. Menej osôb absolvovalo kolektómiu v skupine s 5 mg/kg infliximabu (28/242 alebo 11,6 % [N.S.]) a v skupine s 10 mg/kg infliximabu (18/242 alebo 7,4 % [p=0,011]) než v skupine s placebom (36/244; 14,8 %).

Znížená incidencia kolektómie sa tiež zistila v inej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (C0168Y06) s hospitalizovanými pacientmi (n=45) so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí nereagovali na intravenózne kortikosteroidy a ktorí preto mali vyššie riziko kolektómie. Signifikantne menej kolektómií sa vyskytlo počas 3 mesiacov štúdie s infúziou
u pacientov, ktorí dostali jednorazovú dávku 5 mg/kg infliximabu v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

V ACT 1 a ACT 2, infliximab zlepšoval kvalitu života, čo sa potvrdilo štatisticky významným zlepšením v pre ochorenie špecifickom meradle, IBDQ a zlepšením v prieskume pomocou generického 36-položkového krátkeho formulára SF-36.

Ankylozujúca spondylitída u dospelých

Účinnosť a bezpečnosť infliximabu sa skúmali v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (skóre
Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy [BASDAI] ≥ 4 a bolesť chrbtice ≥ 4 v škále 1 –
10).

V prvej štúdii (P01522), ktorá mala 3 mesiace dvojito zaslepenú fázu, dostávalo 70 pacientov
buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo, a to v týždňoch 0, 2 a 6 (v každej skupine bolo 35 pacientov). V 12. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo, preradení na 5 mg/kg infliximabu
každých 6 týždňov až do 54. týždňa. Po prvom roku štúdie pokračovalo 53 pacientov v nezaslepenom
predĺžení až do 102. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (ASSERT) bolo randomizovaných 279 pacientov, ktorí dostávali buď placebo
(Skupina 1, n=78) alebo 5 mg/kg infliximabu (Skupina 2, n=201) a to
v týždňoch 0, 2 a 6 a každých 6 týždňov až do 24. týždňa. Potom všetky osoby pokračovali
infliximabom každých 6 týždňov až do 96. týždňa. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu.
V skupine 2, ktorá začala infúziou v 36. týždni, pacienti, ktorí mali BASDAI ≥ 3 pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, potom dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týždňov až do 96. týždňa.

V ASSERT sa pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 24. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli ASAS 20 v skupine s placebom 15/78 (19 %) a 123/201 (61 %) v skupine s 5 mg/kg

infliximabu (p < 0,001). Z 2.skupiny 95 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov.
Po 102 týždňoch bolo 80 osôb ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 71 (89 %) dosiahlo
ASAS 20.

V P01522 sa tiež pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 12. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli BASDAI 50 v skupine s placebom 3/35 (9 %) a 20/35 (57 %) v skupine s 5 mg/kg (p < 0,01). 53 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov. Po 102 týždňoch bolo 49 pacientov
ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 30 (61 %) dosiahlo BASDAI 50.

V obidvoch štúdiách sa tiež významne zlepšili fyzické funkcie a kvalita života, hodnotené pomocou
BASFI a fyzickou zložkou skóre SF-36.

Psoriatická artritída u dospelých

Účinnosť a bezpečnosť sa hodnotili v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom
kontrolovaných štúdiách u pacientov s psoriatickou artritídou.

V prvej klinickej štúdii (IMPACT) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 104 pacientov s aktívnou polyartikulárnou psoriatickou artritídou. Počas 16-týždňovej dvojito zaslepenej fázy pacienti dostávali v týždni 0, 2, 6 a 14 buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo (52 pacientov v každej skupine). Počínajúc 16. týždňom prešli pacienti, ktorí dostávali placebo, na infliximab a následne dostávali všetci pacienti až do 46. týždňa 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov. Po prvom roku štúdie pokračovalo 78 pacientov v otvorenom predĺžení do 98. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (IMPACT 2) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 200 pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥ 5 opuchnutých kĺbov a ≥ 5 bolestivých kĺbov). Štyridsaťšesť percent pacientov pokračovalo v stabilnej dávke metotrexátu (≤ 25 mg/týždeň). Počas 24-týždňovej dvojito zaslepenej fázy dostávali pacienti buď infliximab v dávke 5 mg/kg, alebo placebo
v 0., 2., 6., 14. a 22. týždni (100 pacientov v každej skupine). V 16. týždni bolo 47 pacientov zo skupiny s placebom, ktorí dosiahli < 10 %-né zlepšenie oboch, počtu opuchnutých aj bolestivých
kĺbov, oproti počiatočnému stavu preradených na indukčnú liečbu infliximabom (predčasný únik –
„early escape“). V 24. týždni všetci pacienti liečení placebom prešli na indukčnú liečbu infliximabom. Všetci pacienti pokračovali v dávkovaní do 46. týždňa.

Kľúčové výsledky účinnosti zo štúdií IMPACT a IMPACT 2 sú uvedené v tabuľke 9:

Tabuľka 9

Účinkyna ACRaPASI v IMPACT a IMPACT 2

	Placebo (16. týždeň)	IMPACT Infliximab (16. týždeň)	Infliximab (98. týždeň)	Placebo (24. týždeň)	IMPACT 2* Infliximab (24. týždeň)	Infliximab (54. týždeň)
Randomizovaní	52	52	N/Aa	100	100	100
pacienti
ACR odpoveď
(% pacientov)
N	52	52	78	100	100	100
ACR 20	5 (10 %)	34 (65 %)	48 (62 %)	16 (16 %)	54 (54 %)	53 (53 %)
odpoveď*
ACR 50	0 (0 %)	24 (46 %)	35 (45 %)	4 (4 %)	41(41 %)	33 (33 %)
odpoveď*
ACR 70	0 (0 %)	15 (29 %)	27 (35 %)	2 (2 %)	27 (27 %)	20 (20 %)

odpoveď*
PASI odpoveď
(% pacientov)b

N	87	83	82
PASI 75	1 (1 %)	50 (60 %)	40 (48,8 %)

odpoveď**

* ITT-analýza, v ktorej boli pacienti s chýbajúcimi údajmi započítaní ako neodpovedajúci.
a Údaje z 98. týždňa v štúdii IMPACT zahŕňali pacientov z kombinovanej skupiny, preradených z placeba a liečených infliximabom, ktorí vstúpili do otvoreného predĺženia.
b Pacienti s počiatočným PASI > 2,5 v IMPACT a pacienti s počiatočným psoriatickým postihnutím
kože BSA > 3 % v IMPACT 2.
** IMPACT nezahŕňal odpoveď PASI 75 pre nízky počet pacientov; p < 0,001 pre infliximab oproti placebu v 24. týždni v štúdii IMPACT 2.

V štúdiách IMPACT a IMPACT 2 sa klinická odpoveď pozorovala už v 2. týždni a udržala sa až
do 98. týždňa v IMPACT a 54. týždňa v IMPACT 2. Účinnosť sa demonštrovala so súbežným použitím metotrexátu alebo bez neho. U pacientov liečených infliximabom sa pozorovalo zníženie
parametrov charakteristík periférnej aktivity psoriatickej artritídy (ako je počet opuchnutých kĺbov,
počet bolestivých/ citlivých kĺbov, daktilitída a prítomnosť entezopatie).

V IMPACT2 sa hodnotili röntgenografické zmeny. Röntgenové snímky rúk a chodidiel sa zozbierali na začiatku liečby, v 24. a 54. týždni. Liečba infliximabom znížila pomer progresie periférneho poškodenia kĺbov v porovnaní s liečbou placebom v 24. týždni, primárny koncový ukazovateľ sa hodnotil ako zmena od začiatku liečby v celkovom modifikovanom vdH-S skóre (priemer ± SD skóre bol 0,82 ± 2,62 v placebo skupine v porovnaní s –0,70 ± 2,53 v skupine s infliximabom; p < 0,001).
V skupine s infliximabom sa priemerná zmena v celkovom modifikovanom vdH-S skóre udržala pod 0 v časovom bode 54. týždňa.

Infliximabom liečení pacienti vykazovali významné zlepšenie telesných funkcií, hodnotených HAQ. Významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím v IMPACT 2 sa demonštrovalo vo fyzickej aj psychickej zložke sumárneho skóre SF-36.

Psoriáza u dospelých

Účinnosť infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených
štúdiách: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v oboch štúdiách mali plakovú psoriázu (plocha povrchu tela
[Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % a skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli ≥ 75 % zlepšenie PASI oproti stavu pred začiatkom liečby.

Štúdia SPIRIT hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej liečbe u 249 pacientov s plakovou psoriázou, ktorí predtým dostávali PUVA alebo systémovú liečbu. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 3 alebo 5 mg/kg alebo placeba v týždňoch 0, 2 a 6. Pacienti s PGA skóre
≥ 3 mohli v 26. týždni dostať ďalšiu infúziu s rovnakou liečbou.
V štúdii SPIRIT bol podiel pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli PASI 75, 71,7 % v skupine
s infliximabom v dávke 3 mg/kg; 87,9 % v skupine s infliximabom v dávke 5 mg/kg a 5,9 % v skupine s placebom (p < 0,001). V 26. týždni, dvadsať týždňov po poslednej indukčnej dávke, dosiahlo
PASI 75 30 % pacientov v skupine s dávkou 5 mg/kg a 13,8 % pacientov v skupine s dávkou 3 mg/kg. V období medzi 6. a 26. týždňom sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu
choroby > 20 týždňov. Nepozoroval sa rebound fenomén.

Štúdia EXPRESS hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej a udržiavacej liečbe u 378 pacientov s plakovou psoriázou. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg alebo placeba
v týždňoch 0, 2 a 6, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba každých 8 týždňov až do 22. týždňa
v skupine s placebom a až do 46. týždňa v skupine s infliximabom. V 24. týždni prešla skupina s placebom na indukčnú liečbu infliximabom (5 mg/kg) s následnou udržiavacou liečbou infliximabom (5 mg/kg). Psoriáza nechtov sa hodnotila pomocou indexu závažnosti nechtovej psoriázy (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Predchádzajúcu liečbu PUVA, metotrexátom, cyklosporínom alebo acitretínom dostalo 71,4 % pacientov, i keď neboli bezpodmienečne voči tejto liečbe rezistentní. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 10. U osôb liečených infliximabom bola významná odpoveď PASI 50 viditeľná pri prvej návšteve (týždeň 2) a odpoveď PASI 75 pri druhej

návšteve (týždeň 6). Účinnosť bola v podskupine pacientov vystavených predchádzajúcim systémovým terapiám a v celkovej populácii štúdie podobná.

Tabuľka 10
Súhrn PASI odpovede, PGA odpovede a percento pacientov, u ktorých došlo k vyčisteniu

všetkých nechtov, v týždňoch10, 24 a 50. EXPRESS

10. týždeň

Placebo → Infliximab
5 mg/kg
(v 24. týždni)

Infliximab
5 mg/kg

N 77 301
≥ 90 % zlepšenie 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a
≥ 75 % zlepšenie 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a
≥ 50 % zlepšenie 6 (7,8 %) 274 (91,0 %)

PGA vymiznuté (0) alebo minimálne
(1)
PGA vymiznuté (0), minimálne (1)
alebo mierne (2)
24. týždeň

3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

N 77 276
≥ 90 % zlepšenie 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a
≥ 75 % zlepšenie 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a
≥ 50 % zlepšenie 5 (6,5 %) 248 (89,9 %)

PGA vymiznuté (0) alebo minimálne
(1)
PGA vymiznuté (0), minimálne (1)
alebo mierne (2)
50. týždeň

2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

N 68 281
≥ 90 % zlepšenie 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)
≥ 75 % zlepšenie 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)
≥ 50 % zlepšenie 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)

PGA vymiznuté (0) alebo minimálne
(1)
PGA vymiznuté (0), minimálne (1)
alebo mierne (2)
Vyčistené všetky nechtyc

46 (67,6 %) 149 (53,0 %)

59 (86,8 %) 189 (67,3 %)

10. týždeň 1/65(1,5 %) 16/235 (6,8 %)
24. týždeň 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a
50. týždeň 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)

a p < 0,001; pre každú liečebnú skupinu s infliximabom oproti kontrole. b n = 292.
c Podkladom analýzy boli osoby, ktoré mali na začiatku liečby psoriázu nechtov (81,8 % osôb).
Priemerné skóre NAPSI na začiatku liečby bolo 4,6 v skupine s infliximabom a 4,3 v skupine s placebom.

Signifikantné zlepšenie oproti stavu na začiatku liečby sa ukázalo v DLQI (p < 0,001) a vo fyzickej
a psychickej zložke skóre SF 36 (p < 0,001 pre obe porovnania).

Pediatrická populácia

Crohnova choroba v pediatrickej populácii (vo veku 6 až 17 rokov)

V štúdii REACH dostalo 112 pacientov (vo veku od 6 do 17 rokov, medián veku 13,0 rokov) so
stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (medián pediatrickej CDAI 40)
a s neadekvátnou odpoveďou na konvenčnú terapiu infliximab 5 mg/kg v týždňoch 0, 2 a 6. Všetci pacienti museli byť nastavení na stabilnú dávku 6-MP, AZA alebo MTX (35 % dostávalo na začiatku

aj kortikosteroidy). Pacienti, ktorí na základe zhodnotenia skúšajúceho v 10. týždni dosiahli klinickú
odpoveď, boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg, a to buď
každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov. Ak došlo počas udržiavacej liečby ku strate odpovede, bol povolený prechod na režim s vyššou dávkou (10 mg/kg) a/alebo kratším intervalom medzi
dávkami (každých 8 týždňov). Tridsaťdva (32) hodnotiteľných pediatrických pacientov prešlo na nový
režim (9 osôb zo skupiny s udržiavacou liečbou s podávaním každých 8 týždňov a 23 osôb zo skupiny s udržiavacou liečbou s podávaním každých 12 týždňov). U dvadsiatich štyroch z týchto pacientov (75,0 %) sa po prestupe znovu dosiahla klinická odpoveď.
Podiel osôb s klinickou odpoveďou v 10. týždni bol 88,4 % (99/112). Podiel osôb v klinickej remisii v 10. týždni bol 58,9 % (66/112).
V 30. týždni bol podiel osôb v klinickej remisii vyšší v skupine s udržiavacou liečbou
každých 8 týždňov (59,6 %, 31/52) ako v skupine s udržiavacou liečbou s podávaním
každých 12 týždňov (35,3 %, 18/51; p = 0,013). V 54. týždni boli hodnoty nasledovné: 55,8 % (29/52)
v skupine s udržiavacou liečbou s podávaním každých 8 týždňov a 23,5 % (12/51) s udržiavacou
liečbou pri podávaní každých 12 týždňov (p < 0,001).
Údaje o fistulách sa odvodili zo skóre PCDAI. V kombinovaných skupinách udržiavacej liečby každých 8 týždňov a každých 12 týždňov dosiahlo z 22 osôb s fistulami na začiatku liečby úplnú odpoveď, čo sa týka fistúl, 63,6 % (14/22) osôb v 10. týždni; 59,1 % (13/22) osôb v 30. týždni
a 68,2 % (15/22) osôb v 54. týždni.

Okrem toho sa pri porovnaní so stavom na začiatku pozorovalo štatisticky a klinicky významné zlepšenie kvality života a výšky, a tiež výrazné zníženie používania kortikosteroidov.

Ulcerózna kolitída v pediatrickej populácii(vo veku 6 až 17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť infliximabu sa hodnotili v multicentrickej randomizovanej nezaslepenej
klinickej štúdii s paralelnými skupinami (C0168T72) u 60 pediatrických pacientov vo
veku 6 až 17 rokov (medián veku 14,5 roka) so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (skóre 6 až 12 podľa Maya, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na bežnú liečbu. Na začiatku dostávalo 53 % pacientov imunomodulačnú liečbu (6-MP, AZA a/alebo MTX) a 62 % pacientov dostávalo kortikosteroidy. Ukončenie podávania imunomodulátorov a zníženie dávky kortikosteroidov bolo povolené
po 0. týždni.

Všetci pacienti dostali indukčný režim 5 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti, korí neodpovedali na infliximab v 8. týždni (n=15), nedostali ďalšie lieky a vrátili sa späť do následného sledovania bezpečnosti. V 8. týždni bolo randomizovaných 45 pacientov a v rámci udržiavacej liečby dostávali 5 mg/kg každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov.

Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni bol 73,3 % (44/60). Klinická odpoveď v 8. týždni bola podobná u tých, ktorí dostali na začiatku súbežnú liečbu imunomodulátormi a u pacientov bez imunomodulačnej liečby. Klinická remisia bola podľa skóre indexu aktivity ulceróznej kolitídy v pediatrickej populácii (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) v 8. Týždni 33,3 % (17/51).

V 54. týždni bol podiel osôb v klinickej remisii, hodnotenej podľa skóre PUCAI, 38 % (8/21)
v skupine s udržiavacou liečbou každých 8 týždňov a 18 % (4/22) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov. U pacientov dostávajúcich kortikosteroidy na začiatku liečby bol v 54. týždni
podiel pacientov v remisii a bez kortikosteroidov 38 % (5/13) v skupine s udržiavacou liečbou
každých 8 týždňov a 0 % (0/13) v skupine s udržiavacou liečbou každých 12 týždňov.

V tejto štúdii bolo viac pacientov vo vekovej skupine 12 až 17 rokov (45/60) ako vo vekovej skupine 6 až 11 rokov (15/60). Aj keď je počet pacientov v každej podskupine veľmi malý na vyvodenie definitívnych záverov o vplyve veku, v mladšej vekovej skupine bolo viac pacientov so zvýšením dávky alebo s prerušením liečby z dôvodu nedostatočnej účinnosti.

I né indikácie v pediatrickej populácii

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčný liek
obsahujúci infliximab vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v liečbe reumatoidnej artritídy, juvenilnej idiopatickej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy, psoriázy a Crohnovej choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorazové intravenózne infúzie infliximabu v dávkach 1, 3, 5, 10 alebo 20 mg/kg viedli k dávkovo úmerným zvýšeniam maximálnej sérovej koncentrácie (Cmax) a plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC). Distribučný objem v rovnovážnom stave (medián Vd 3,0 až 4,1 litrov) bol nezávislý od podanej dávky, čo ukazuje, že infliximab sa distribuuje prevažne v cievnom kompartmente. Nebola pozorovaná časová závislosť farmakokinetiky. Cesty eliminácie infliximabu neboli charakterizované. V moči nebol detegovaný nezmenený infliximab. Nepozorovali sa veľké rozdiely hodnôt klírensu alebo distribučného objemu súvisiace s vekom alebo hmotnosťou pacientov
s reumatoidnou artritídou. Farmakokinetika infliximabu sa neskúmala u starších pacientov. Nerobili sa štúdie s pacientmi s ochorením pečene alebo obličiek.

Pri jednorazových dávkach 3, 5 alebo 10 mg/kg boli mediány hodnôt
Cmax 77, 118 a 277 mikrogramov/ml. Medián terminálneho polčasu bol pri týchto dávkach
v rozsahu 8 až 9,5 dní. Po odporúčanej jednorazovej dávke 5 mg/kg pri Crohnovej chorobe a pri
udržiavacej dávke 3 mg/kg každých 8 týždňov pri reumatoidnej artritíde mohol byť u väčšiny
pacientov infliximab detegovaný v sére najmenej počas 8 týždňov.

Opakované podávanie infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni pacientom s fistulizujúcou Crohnovou chorobou, 3 alebo 10 mg/kg každé 4 alebo každých 8 týždňov pacientom s reumatoidnou artritídou) viedlo k ľahkej akumulácii infliximabu v sére po druhej dávke. Nepozorovala sa žiadna ďalšia klinicky významná akumulácia. U väčšiny pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou bol infliximab detegovaný v sére 12 týždňov (rozsah 4 - 28 týždňov) po podaní režimu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetická analýza populácie na základe údajov získaných od pacientov s ulceróznou kolitídou
(n=60), Crohnovou chorobou (n=112), juvenilnou reumatoidnou artritídou (n=117) a Kawasakiho chorobou (n=16) s celkovým vekovým rozmedzím od 2 mesiacov do 17 rokov naznačila, že expozícia infliximabu bola nelineárne závislá od telesnej hmotnosti. Po podaní 5 mg/kg infliximabu
každých 8 týždňov bol predpokladaný medián expozície infliximabu v rovnovážnom stave (plocha pod časovou krivkou koncentrácie v rovnovážnom stave, AUCss) u pediatrických pacientov vo
veku 6 rokov až 17 rokov približne o 20 % nižší ako predpokladaný medián v rovnovážnom stave
u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 roky až do menej ako 6 rokov bol predpokladaný medián AUCss o približne 40 % nižší ako u dospelých, hoci počet pacientov podporujúcich tento
odhad je limitovaný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Infliximab nereaguje skrížene s TNFα iných živočíšnych druhov okrem ľudí a šimpanzov.
Preto sú bežné predklinické údaje o bezpečnosti infliximabu obmedzené. Štúdia vývojovej toxicity
vykonaná na myšiach za použitia analogickej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu
myšieho TNFα, nepreukázala toxicitu pre matku, embryotoxicitu ani teratogenitu. V štúdii fertility
a všeobecnej reprodukčnej funkcie bol počet gravidných myší po podaní tej istej analogickej protilátky
znížený. Nevie sa, či to bolo spôsobené účinkom na samce a/alebo na samice. V 6-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podaní na myšiach s použitím rovnakej analogickej protilátky proti myšiemu TNFα sa u niektorých liečených samcov pozorovali kryštalické usadeniny na puzdre šošovky.
U pacientov neboli robené žiadne špecifické oftalmologické vyšetrenia, aby sa skúmala relevantnosť tohto nálezu pre ľudí.

Nevykonali sa dlhodobé štúdie, za účelom vyhodnotenia karcinogénneho potenciálu infliximabu. Štúdie na myšiach s deficienciou TNFα nepreukázali zvýšenie tumorov, keď boli takéto myši vystavené známym iniciátorom a/alebo promótorom tumorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza polysorbát 80
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného
dihydrát fosforečnanu disodného

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Pred rekonštitúciou

5 rokov pri 2 °C – 8 °C.

Remsima sa môže uchovávať pri teplotách do maximálne 25 °C počas jedného 6-mesačného obdobia, nesmie však presiahnuť pôvodný dátum exspirácie. Nový dátum exspirácie sa musí napísať na škatuľu. Po vybratí z chladničky sa Remsima nesmie vrátiť späť do chladničky.

Po rekonštitúcii a zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania zriedeného roztoku až počas 28 dní pri 2 ºC až 8 ºC
a počas ďalších 24 hodín pri 25 °C po vybratí z chladničky. Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok podať okamžite, čas a podmienky uchovávania počas používania a pred samotným použitím sú zodpovednosťou používateľa a tento čas nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 ºC – 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehli za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie do 25 °C pred rekonštitúciou lieku, pozri časť 6.3. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu 1 s (butylovou) gumovou zátkou a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom.

Remsima je dostupná v baleniach po 1, 2, 3, 4 alebo 5 injekčných liekovkách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1. Musí sa vypočítať dávka a počet injekčných liekoviek Remsimy. Každá injekčná liekovka Remsimy obsahuje 100 mg infliximabu. Musí sa vypočítať celkový potrebný objem rekonštituovaného roztoku Remsimy.

2. Za aseptických podmienok sa má rekonštituovať obsah každej injekčnej liekovky Remsimy s 10 ml vody na injekcie za použitia striekačky s ihlou kalibru 21 (0,8 mm) alebo menšou. Vyklápací kryt treba odstrániť z injekčnej liekovky a jej vrch utrieť tampónom namočeným
v 70 % alkohole. Injekčná ihla sa má vpichnúť do injekčnej liekovky cez stred gumenej zátky a prúd vody na injekcie nasmerovať na sklenenú stenu injekčnej liekovky. Otáčaním injekčnej
liekovky treba jemne rozvíriť roztok, aby sa rozpustil prášok. Musí sa zabrániť dlhodobému
alebo veľmi silnému miešaniu. S INJEKČNOU LIEKOVKOU SA NESMIE TRIASŤ. Pri rekonštitúcii môže dôjsť k speneniu roztoku. Rekonštituovaný roztok sa má nechať 5 minút stáť.
Roztok má byť bezfarebný až bledožltý a opaleskujúci. Pretože infliximab je bielkovina, môže
sa v roztoku vytvoriť niekoľko jemných priesvitných častíc. Roztok sa nesmie použiť, ak sú v ňom nepriesvitné častice, má zmenenú farbu alebo sú v ňom iné cudzie častice.

3. Potrebný objem rekonštituovaného roztoku Remsimy sa má zriediť na 250 ml s infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Rekonštituovaný roztok Remsimy nerieďte žiadnym iným riediacim rozpúšťadlom. Riedenie sa môže uskutočniť tak, že z 250 ml sklenenej fľaše alebo infúzneho vaku 9 mg/ml (0,9 %) infúzneho roztoku chloridu sodného sa odoberie rovnaký objem, ako je objem rekonštituovaného roztoku Remsimy. Potrebný objem rekonštituovaného roztoku Remsimy sa má pomaly pridávať do 250 ml infúznej fľaše alebo infúzneho vaku a jemne premiešavať. Pre objemy väčšie ako 250 ml, buď použite väčší infúzny vak (napr. 500 ml, 1000 ml) alebo použite viaceré 250 ml infúzne vaky, aby sa zabezpečilo, že koncentrácia infúzneho roztoku neprekročí 4 mg/ml. Ak sa po rekonštitúcii a zriedení uchováva v chladničke, infúzny roztok sa musí pred krokom 4 (podanie infúzie) nechať dosiahnuť izbovú teplotu 25 °C počas 3 hodín. Uchovávanie počas viac ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C sa vzťahuje len k príprave Remsima v infúznom vaku.

4. Infúzny roztok sa má podávať po dobu nie kratšiu, než je odporúčané trvanie infúzie (pozri časť 4.2). Použiť sa má len infúzna súprava vybavená prietokovým, sterilným, nepyrogénnym, bielkoviny málo viažucim filtrom (veľkosť pórov 1,2 mikrometrov alebo menej). Keďže infúzny roztok neobsahuje konzervačné látky, odporúča sa začať ho podávať čo najskôr
a počas 3 hodín po rekonštitúcii a zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, čas a podmienky uchovávania počas používania a pred samotným použitím sú zodpovednosťou používateľa a nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 ºC – 8 ºC, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehli za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok (pozri časť 6.3 vyššie). Akákoľvek
nepoužitá časť infúzneho roztoku sa nemá uchovávať na ďalšie použitie.

5. Remsima sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné čiastočky alebo či jej farba nie je zmenená. Roztok sa nemá použiť, ak sa spozorujú nepriehľadné častice, zmena
farby alebo cudzie častice.

6. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovat‘ v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
1062 Budapest
Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/853/001
EU/1/13/853/002
EU/1/13/853/003
EU/1/13/853/004
EU/1/13/853/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. septembra 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. júna 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Remsima 120 mg injekčný roztok naplnený v injekčnom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Remsima 120 mg injekčnýroztok naplnený v injekčnejstriekačke
Každá 1 ml naplnená injekčná striekačka s jednorazovou dávkou obsahuje 120 mg infliximabu*.

Remsima 120 mg injekčnýroztok naplnený v injekčnompere
Každé 1 ml naplnené pero s jednorazovou dávkou obsahuje 120 mg infliximabu*.

* Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka triedy IgG1, vyrobená z hybridómových buniek myší technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocná (-é) látka (-y) so známym účinkom
Sorbitol 45 mg na 1 ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)
Číry až opalizujúci, bezfarebný až svetlohnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE

Reumatoidná artritída

Remsima je v kombinácii s metotrexátom indikovaná na redukciu znakov a príznakov, ako aj na
zlepšenie fyzických funkcií:
• dospelým pacientom s aktívnym ochorením, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na antireumatiká (disease--modifying antirheumatic drugs, DMARD) ovplyvňujúce ochorenie, vrátane metotrexátu.
• dospelým pacientom s ťažkým, aktívnym a postupujúcim ochorením ešte neliečeným
metotrexátom alebo inými DMARD.
V týchto populáciách pacientov sa RTG vyšetrením preukázalo zníženie rýchlosti progresie poškodenia kĺbov (pozri časť 5.1).

Crohnova choroba

Remsima je indikovaná na:
• liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre kortikosteroidom a/alebo imunosupresívom, alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.
• liečbu fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby dospelým pacientom, ktorí neodpovedali napriek úplnej a primeranej liečebnej kúre konvenčnej terapie (vrátane antibiotík, drenáže a imunosupresívnej liečby).

U l cerózna kolitída

Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej aktívnej ulceróznej kolitídy dospelým
pacientom, u ktorých nedošlo k adekvátnej odpovedi na bežnú liečbu vrátane kortikosteroidov
a 6-merkaptopurínu (6-MP) alebo azatioprinu (AZA), alebo pacientom, ktorí takéto liečby netolerujú alebo sú u nich kontraindikované.

Ankylozujúca spondylitída

Remsima je indikovaná na liečbu závažnej, aktívnej ankylozujúcej spondylitídy dospelým pacientom,
ktorí adekvátne neodpovedali na konvenčnú liečbu.

Psoriatická artritída

Remsima je indikovaná na liečbu aktívnej a progresívnej psoriatickej artritídy dospelým pacientom,
u ktorých sa nedosiahla dostatočná odpoveď na predchádzajúcu liečbu DMARD. Remsima sa má podávať:
• v kombinácii s metotrexátom,
• alebo samotná pacientom, ktorí metotrexát neznášajú alebo je u nich kontraindikovaný. RTG vyšetrenie u pacientov s polyartikulárnymi symetrickými podtypmi ochorenia ukázalo, že infliximab zlepšil telesné funkcie u pacientov s psoriatickou artritídou a znížil rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov (pozri časť 5.1).

Psoriáza

Remsima je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej plakovej psoriázy dospelým pacientom,
ktorí neodpovedali na inú systémovú liečbu vrátane cyklosporínu, metotrexátu alebo psoralenu s ultrafialovým žiarením A (PUVA), alebo u ktorých je takáto liečba kontraindikovaná alebo ju
neznášajú (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Remsimou majú začať a viesť lekári špecialisti, ktorí majú skúsenosti s diagnostikou a liečbou ochorení, na ktoré je Remsima indikovaná. Pacienti, ktorí sú liečení Remsimou, majú dostať písomnú informáciu pre používateľa a kartu s pripomienkami pre pacienta. Návod na použitie je uvedený
v písomnej informácii pre používateľa.

Po náležitom zaškolení v technike subkutánnej injekcie si môžu pacienti ďalšie injekcie Remsimy podať sami, ak ich lekár rozhodne, že je to vhodné a podľa potreby s následným lekárskym dohľadom. Je potrebné posúdiť vhodnosť pacienta na subkutánne podávanie injekcií doma a pacienti musia byť poučení o tom, aby pred podaním ďalšej dávky informovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú príznaky alergickej reakcie. Ak sa u pacienta objavia príznaky závažných alergických reakcií, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc (pozri časť 4.4).

Počas liečby Remsimou sa majú iné súbežné liečby, napr. kortikosteroidmi a imunosupresívami,
optimalizovať.

Je dôležité skontrolovať označenie lieku, aby ste sa uistili, že sa pacientovi podáva správna predpísaná lieková forma (intravenózna alebo subkutánna). Subkutánna lieková forma Remsimy nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať iba subkutánnou injekciou.

D ávkovanie

D ospelí (vo veku ≥ 18 rokov)

R eumatoidná artritída
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 3 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Remsima sa musí podávať súbežne s metotrexátom.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 12-týždňovej liečby. Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas prvých 12 týždňov nepreukázal žiaden dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť (pozri časť 5.1).

Stredne závažná až závažná aktívna Crohnova choroba
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov.
Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.
Ak pacient po 2 dávkach intravenóznych infúzií neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba
infliximabom. Dostupné údaje nepodporujú ďalšiu liečbu infliximabom u pacientov, ktorí nereagujú do 6 týždňov po úvodnej infúzii.

Fistulizujúca, aktívna Crohnova choroba
Remsima 120 mg podávaná vo forme subkutánnej injekcie 4 týždne po poslednom podaní dvoch
intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg podaných s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne. Ak pacient po 6 dávkach (t.j. 2 intravenózne infúzie a 4 subkutánne injekcie) neodpovedá, nemá sa mu podať ďalšia liečba infliximabom.

Pri Crohnovej chorobe sú skúsenosti s opakovaným podávaním, ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, obmedzené a chýbajú porovnateľné údaje o prínose a riziku alternatívnych stratégií pokračovania liečby.

Ulcerózna kolitída
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov. Odporúčaná dávka pre subkutánnu liekovú formu Remsimy je 120 mg jedenkrát každé 2 týždne.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 14-týždňovej liečby, t.j. 2 intravenózne infúzie a 4 subkutánne injekcie (pozri časť 5.1). Pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa počas tohto obdobia nepreukázal žiadny dôkaz terapeutického prínosu, je potrebné znovu starostlivo zvážiť.

Ankylozujúca spondylitída
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov.
Ak pacient neodpovedá do 6 týždňov (t.j. po 2 intravenóznych infúziách), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Psoriatická artritída
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov.

Psoriáza
Liečba Remsimou, ktorá sa podáva subkutánne, sa má začať ako udržiavacia liečba 4 týždne po poslednom podaní dvoch intravenóznych infúzií infliximabu v dávke 5 mg/kg s odstupom 2 týždňov.

Ak pacient neodpovedá do 14 týždňov (t.j. 2 intravenózne infúzie a 5 subkutánnych injekcií), ďalšia liečba infliximabom sa mu nemá podať.

Opakované podanie pri Crohnovej chorobe a reumatoidnej artritíde
Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že ak sa prejavy a príznaky choroby vrátia, je možné opakovane podať infliximab v priebehu 16 týždňov nasledujúcich po poslednom podaní.
V klinických skúšaniach s intravenóznym infliximabom boli oneskorené reakcie z precitlivenosti
menej časté a vyskytovali sa po obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok (pozri časti 4.4 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania po období bez infliximabu dlhšom ako 16 týždňov
neboli stanovené. To platí tak pre pacientov s Crohnovou chorobou, ako aj pre pacientov s reumatoidnou artritídou.

Opakované podanie pri ulceróznej kolitíde
Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri ankylozujúcej spondylitíde
Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 6 až 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriatickej artritíde
Skúsenosti s intravenóznym infliximabom ukázali, že bezpečnosť a účinnosť opakovaného podania inak ako každých 8 týždňov neboli stanovené (pozri časti 4.4 a 4.8).

Opakované podanie pri psoriáze
Obmedzené skúsenosti s opakovanou liečbou psoriázy jednou jednorazovou intravenóznou dávkou infliximabu po intervale 20 týždňov naznačujú zníženie účinnosti a vyššiu incidenciu miernych až stredne závažných reakcií na infúziu v porovnaní s úvodným indukčným režimom (pozri časť 5.1).

Obmedzené skúsenosti z opakovanej liečby intravenózneho infliximabu po vzplanutí ochorenia z dôvodu opakovania indukčného režimu naznačujú vyšší výskyt reakcií na infúziu, vrátane závažných, v porovnaní s 8-týždňovou udržiavacou liečbou intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8).

Opakované podávanie vo všetkých indikáciách
V prípade, že sa udržiavacia liečba preruší a je potrebné liečbu znovu začať, neodporúča sa použiť opakovaný indukčný režim intravenózneho infliximabu (pozri časť 4.8). V takomto prípade sa má infliximab znova začať podávať ako jednorazová dávka intravenózneho infliximabu, po ktorej nasledujú vyššie uvedené odporúčania týkajúce sa udržiavacej dávky subkutánneho infliximabu podávanej po 4 týždňoch od posledného podania intravenózneho infliximabu.

Prechod na subkutánnu liekovú formu Remsimy a zo subkutánnej liekovej formy Remsimy vo všetkýchindikáciách
Pri prechode z udržiavacej liečby intravenóznou liekovou formou infliximabu na subkutánnu
Remsimu sa subkutánna lieková forma môže podať 8 týždňov po poslednom podaní intravenóznych infúzií infliximabu.

Neexistujú dostatočné informácie o prechode u pacientov, ktorí dostávali intravenózne infúzie infliximabu vyššie ako 3 mg/kg pri reumatoidnej artritíde alebo 5 mg/kg pri Crohnovej chorobe každých 8 týždňov na subkutánnu liekovú formu Remsimy.

Informácie o prechode pacientov zo subkutánnej liekovej formy na intravenóznu liekovú formu
Remsimy nie sú k dispozícii.

Vynechaná dávka
Ak pacienti vynechajú injekciu subkutánnej liekovej formy Remsimy, musia byť poučení, aby okamžite vzali vynechanú dávku, ak k tomu dôjde do 7 dní od vynechania dávky, a potom zostali v

pôvodnom dvojtýždňovom dávkovacom režime. Ak bola dávka vynechaná pred 8 alebo viac dňami, pacient musí byť poučený, aby vynechal vynechanú dávku, počkal na ďalšiu plánovanú dávku, a potom zostal v pôvodnom dvojtýždňovom dávkovacom režime.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

Špecifické štúdie s infliximabom u starších pacientov sa nevykonali. Žiadne významné rozdiely
v klírense alebo distribučnom objeme, súvisiace s vekom, sa v klinických skúšaniach s intravenóznymi liekovými formami infliximabu nepozorovali a to isté sa očakáva pre subkutánne liekové formy.
Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2). Ďalšie informácie o bezpečnosti infliximabu u starších
pacientov (pozri časti 4.4 a 4.8).

Poškodenie funkcia obličiek a/alebo pečene

Infliximab sa neskúmal v tejto skupine pacientov. Odporúčanú dávku nie je možné stanoviť (pozri
časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej liečby Remsimou u detí mladších ako 18 rokov ešte nebola
stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa subkutánne použitie Remsimy odporúča používať
iba u dospelých.

Spôsob podávania

Remsima 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke alebo v naplnenom pere sa podáva
iba subkutánnou injekciou. Celý návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.
Aby sa znížilo riziko reakcií súvisiacich s infúziou, zvlášť ak sa reakcie súvisiace s infúziou objavili v minulosti, môžu byť pacienti v prípade dvoch úvodných intravenóznych infúzií predliečení napr.
antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom a rýchlosť infúzie možno spomaliť (pozri
časť 4.4). Lekár má po podaní úvodnej subkutánnej injekcie zabezpečiť primerané sledovanie pacientov s ohľadom na akúkoľvek systémovú reakciu na injekciu a lokalizovanú reakciu v mieste podania injekcie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, iné myšie proteíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti s tuberkulózou alebo inými závažnými infekciami, ako sú sepsa, abscesy a oportúnne infekcie
(pozri časť 4.4).

Pacienti so stredne závažným alebo závažným zlyhávaním srdca (NYHA trieda III/IV) (pozri
časti 4.4 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť

Podanie infliximabu bolo spojené so systémovými reakciami, anafylaktickým šokom
a s oneskorenými reakciami z precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Akútne reakcie vrátane anafylaktických reakcií sa môžu rozvinúť v priebehu infúzie (do niekoľkých sekúnd) alebo počas niekoľkých hodín po podaní infliximabu. Ak sa vyskytnú akútne reakcie, je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Z tohto dôvodu by sa počiatočné intravenózne podávanie malo uskutočniť tam, kde je okamžite k dispozícii vybavenie na urgentné výkony, ako je adrenalín, antihistaminiká, kortikosteroidy a prístroj na umelú ventiláciu. Aby sa predišlo ľahkým
a prechodným účinkom, pacienti môžu byť predliečení, napr. antihistaminikom, hydrokortizónom a/alebo paracetamolom.

Medzi lokalizované reakcie v mieste podania injekcie, prevažne mierneho až stredne ťažkého charakteru, patrili nasledujúce reakcie obmedzené na miesto podania injekcie: erytém, bolesť, svrbenie, opuch, indurácia, podliatiny, hematóm, edém, chlad, parestézia, krvácanie, podráždenie, vyrážka, vred, žihľavka, pľuzgiere v mieste podania a chrasta boli hlásené ako súvisiace so subkutánnou liečbou infliximabom. Väčšina týchto reakcií sa môže vyskytnúť okamžite alebo
do 24 hodín po subkutánnej injekcii. Väčšina týchto reakcií ustúpila spontánne bez akejkoľvek liečby.

Proti infliximabu sa môžu vytvoriť protilátky, ktoré boli spojené so zvýšenou frekvenciou reakcií na infúziu, keď sa podáva intravenóznou infúziou. Malá časť reakcií na infúziu boli závažné alergické reakcie. Pri intravenózne podávanom infliximabe sa pozorovalo spojenie medzi tvorbou protilátok proti infliximabu a skráteným trvaním odpovede. Súčasné podanie imunomodulátorov bolo spojené
s nižšou incidenciou protilátok proti infliximabu a v prípade intravenózne podávaného infliximabu znížením frekvencie reakcií na infúziu. Účinok súčasnej imunomodulačnej liečby bol intenzívnejší
u pacientov liečených epizodicky, ako u pacientov, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu. U pacientov,
ktorí prerušia imunosupresívnu liečbu pred alebo počas liečby infliximabom, je väčšie riziko, že sa u nich takéto protilátky vytvoria. Protilátky proti infliximabu sa nie vždy dajú dokázať vo vzorkách séra. Ak sa objavia závažné reakcie, musí sa podať symptomatická liečba a ďalší infliximab sa nesmie podať (pozri časť 4.8).

V klinických štúdiách boli hlásené oneskorené reakcie z precitlivenosti. Údaje, ktoré sú k dispozícii, naznačujú, že riziko oneskorenej precitlivenosti narastá s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu. Pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc pri výskyte akejkoľvek oneskorenej nežiaducej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sú pacienti opakovane liečení po dlhšom čase, musí sa u nich starostlivo sledovať výskyt znakov a príznakov oneskorenej precitlivenosti.

Infekcie

Pacienti musia byť pred liečbou, počas liečby a po liečbe infliximabom dôkladne sledovaní, či sa
u nich neobjavuje infekcia, vrátane tuberkulózy. Pretože eliminácia infliximabu môže trvať až šesť
mesiacov, sledovanie pacientov má pokračovať počas celého tohto obdobia. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia alebo sepsa, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať.

Zvýšená opatrnosť je potrebná, keď sa použitie infliximabu zvažuje u pacientov s chronickou infekciou alebo s opakovanými infekciami v anamnéze, vrátane súbežnej imunosupresívnej liečby. Pacientov treba poučiť a je potrebné sa vyhýbať potenciálnym rizikovým faktorom pre infekcie.

Tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFα) sprostredkuje zápal a moduluje bunkové imunitné odpovede. Experimentálne údaje ukazujú, že TNFα je nevyhnutný pri odstraňovaní vnútrobunkových infekcií. Klinická skúsenosť ukazuje, že u niektorých pacientov liečených infliximabom, je obrana hostiteľa proti infekcii oslabená.

Je potrebné poznamenať, že supresia TNFα môže maskovať symptómy infekcie, ako je horúčka.
Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie atypických klinických príznakov závažných infekcií a typických

klinických príznakov zriedkavých alebo nezvyčajných infekcií, aby sa minimalizovalo oneskorenie stanovenia diagnózy a liečby.

Pacienti používajúci blokátory TNF sú na závažné infekcie náchylnejší.

U pacientov liečených infliximabom boli pozorované tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy, a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s hodnotou mortality > 5 % zahŕňajú pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u ktorých sa vyvinula nová infekcia počas liečby infliximabom, majú byť starostlivo sledovaní a majú podstúpiť kompletné diagnostické vyšetrenie. Podávanie infliximabu sa má prerušiť, ak sa u pacienta vyvinie nová závažná infekcia alebo sepsa, a má sa začať vhodná antimikrobiálna alebo antimykotická liečba, pokým nie je infekcia pod kontrolou.

Tuberkulóza

U pacientov dostávajúcich infliximab sa hlásili prípady aktívnej tuberkulózy. Treba poukázať na to, že
vo väčšine týchto hlásení bola tuberkulóza extrapulmonálna, prebiehajúca buď ako lokálne alebo ako diseminované ochorenie.

Predtým, ako sa začne s liečbou infliximabom, musia byť všetci pacienti vyhodnotení tak na aktívnu, ako aj na neaktívnu („latentnú“) tuberkulózu. Toto vyhodnotenie má zahŕňať detailnú anamnézu
s osobnou anamnézou tuberkulózy alebo možného predchádzajúceho kontaktu s tuberkulózou
a predchádzajúcu a/alebo súbežnú imunosupresívnu liečbu. U všetkých pacientov sa majú urobiť
vhodné skríningové testy (napr. tuberkulínový kožný test, RTG hrudníka a/alebo test uvoľňovania interferónu gama, Interferon Gamma Release Assay) (môžu sa na ne vzťahovať miestne odporúčania). Odporúča sa, aby sa vykonanie týchto testov zaznamenalo do karty s pripomienkami pre pacienta. Upozorňujeme predpisujúcich na riziko falošne negatívnych výsledkov tuberkulínových kožných testov, zvlášť u pacientov ťažko chorých alebo imunokompromitovaných.
Ak sa diagnostikuje aktívna tuberkulóza, liečba infliximabom sa nesmie začať (pozri časť 4.3). Ak je podozrenie na latentnú tuberkulózu, treba to konzultovať s lekárom s odbornosťou v liečbe
tuberkulózy. Vo všetkých situáciách popísaných nižšie sa má veľmi starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika liečby infliximabom.

Ak sa diagnostikuje neaktívna („latentná“) tuberkulóza, musí sa, predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, začať s antituberkulóznou liečbou latentnej tuberkulózy, a táto liečba má byť v zhode s miestnymi odporúčaniami.

U pacientov, ktorí majú niekoľko rizikových faktorov alebo významné rizikové faktory pre vznik tuberkulózy a majú negatívny test na latentnú tuberkulózu, sa musí predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom, zvážiť antituberkulózna liečba.

Použitie antituberkulóznej liečby sa má tiež predtým ako sa iniciuje liečba infliximabom u pacientov
s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nemožno potvrdiť postačujúci priebeh
liečby.

Niektoré prípady aktívnej tuberkulózy sa hlásili u pacientov liečených infliximabom počas liečby
a po liečbe latentnej tuberkulózy.

Všetci pacienti majú byť informovaní o tom, že musia vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich počas liečby alebo po liečbe infliximabom objavia prejavy/príznaky, ktoré pripomínajú tuberkulózu (napr. pretrvávajúci kašeľ, chradnutie/úbytok telesnej hmotnosti, zvýšená teplota).

I nvazívne mykotické infekcie

U pacientov liečených infliximabom je potrebné myslieť na invazívne mykotické infekcie, ako je
aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza, ak
sa u nich vyvinie závažné systémové ochorenie. Pri vyšetrovaní týchto pacientov sa má v ranom štádiu
konzultovať s odborníkom v diagnostike a liečbe invazívnych mykotických infekcií.

Invazívne mykotické infekcie sa môžu prejaviť skôr ako diseminované než lokalizované ochorenie
a testovanie na antigény a protilátky môže byť u niektorých pacientov s aktívnou infekciou negatívne. Kým prebieha vypracovanie diagnózy, má sa zvážiť vhodná empirická antimykotická liečba
s prihliadnutím na riziko závažnej mykotickej infekcie a riziká antimykotickej liečby.

U pacientov, ktorí žili alebo cestovali do oblastí, kde sú invazívne mykotické infekcie ako histoplazmóza, kokcidioidomykóza alebo blastomykóza endemické, sa majú starostlivo zvážiť prínosy a riziká liečby Remsimou pred začatím liečby infliximabom.

Fistulizujúca Crohnova choroba
U pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou s akútnymi hnisavými fistulami sa nesmie začínať
s liečbou infliximabom dovtedy, kým sa nevylúči zdroj možnej infekcie, zvlášť absces (pozri
časť 4.3).

Reaktivácia hepatitídy B (HBV)

Reaktivácia hepatitídy B sa objavila u pacientov liečených TNF-antagonistom vrátane infliximabu,
ktorí sú chronickými nositeľmi tohto vírusu. Niektoré prípady mali fatálne následky.

Pred začatím liečby infliximabom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pacientom
s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom s odbornosťou na liečbu hepatitídy B. Nositeľov HBV, ktorí vyžadujú liečbu infliximabom, je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich nevyvíjajú prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie, a to počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej skončení. Nie sú dostupné dostatočné informácie o liečbe pacientov, ktorí sú nositeľmi HBV a dostávajú antivírusovú liečbu v kombinácii s TNF-antagonistom, aby sa zabránilo reaktivácii HBV. U pacientov, u ktorých došlo k reaktivácii HBV, je potrebné liečbu infliximabom prerušiť a má sa začať s účinnou antivírusovou liečbou s príslušnou podpornou liečbou.

Hepatobiliárne udalosti

Počas skúseností s infliximabom po jeho uvedení na trh sa pozorovali prípady žltačky a neinfekčnej
hepatitídy, niektoré s črtami autoimunitnej hepatitídy. Vyskytli sa ojedinelé prípady zlyhania pečene,
ktoré viedli k transplantácii pečene alebo k úmrtiu. U pacientov s príznakmi alebo prejavmi poruchy funkcie pečene musí byť vyhodnotená prítomnosť dôkazov poškodenia pečene. Ak sa objaví žltačka a/alebo zvýšenia ALT ≥ 5-násobku hornej hranice normálu, podávanie infliximabu sa má ukončiť
a abnormalita sa má dôkladne vyšetriť.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a anakinry

V klinických štúdiách so súbežným používaním anakinry a ďalšieho blokátora TNFα, etanerceptu, sa
pozorovali závažné infekcie a neutropénia so žiadnym ďalším klinickým prínosom v porovnaní s použitím etanerceptu samotného. Vzhľadom k povahe nežiaducich reakcií, pozorovaných pri kombinovanej liečbe s etanerceptom a anakinrou, kombinácia s anakinrou a inými blokátormi TNFα môže mať podobné toxické účinky. Preto sa kombinácia infliximabu a anakinry neodporúča.

Súbežné podávanie inhibítora TNF-alfa a abataceptu

Klinické štúdie so súbežným podávaním TNF-antagonistov a abataceptu sa spájali so zvýšeným
rizikom infekcií vrátane závažných infekcií v porovnaní so samotnými TNF-antagonistami, bez zvýšeného klinického prospechu. Kombinácia infliximabu a abataceptu sa neodporúča.

Súbežné podávanie s inými biologickými liečivami

Existujú nedostatočné informácie týkajúce sa súbežného používania infliximabu s inými biologickými
liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab. Súbežné používanie infliximabu s týmito biologickými liečivami sa neodporúča vzhľadom na možnosť zvýšeného rizika vzniku
infekcie a iných potenciálnych farmakologických interakcií.

Zámena jednotlivých biologických DMARD

Pri prechode z jedného biologického liečiva na iné sa má postupovať s opatrnosťou a pacienti majú
byť naďalej monitorovaní, pretože prekrývanie biologického účinku môže ďalej zvyšovať riziko vzniku nežiaducich reakcií vrátane infekcie.

Očkovania

Ak je to možné, odporúča sa, aby boli u všetkých pacientov načas vykonané všetky očkovania
v súlade s platnými nariadeniami týkajúcimi sa očkovaní, a to ešte pred začatím liečby Remsimou. Pacienti liečení infliximabom môžu dostať súbežné očkovania s výnimkou živých vakcín (pozri
časti 4.5 a 4.6).

V podskupine 90 dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou v štúdii ASPIRE dosiahol účinné dvojnásobné zvýšenie titrov pri polyvalentnej pneumokokovej vakcíne v každej liečebnej skupine podobný podiel pacientov (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] alebo 6 mg/kg infliximabu [n = 46]), čo naznačuje, že infliximab neinteragoval s humorálnymi imunitnými odpoveďami nezávislými na T-bunkách. Štúdie z publikovanej literatúry pri rôznych indikáciách (napr. reumatoidná artritída, psoriáza, Crohnova choroba) však naznačujú, že neživé vakcíny podané počas liečby anti-TNF, vrátane infliximabu, môžu vyvolať nižšiu imunitnú odpoveď v porovnaní
s pacientmi, ktorí nedostávali anti-TNF liečbu.

Živé vakcíny/infekčné látky na terapeutické účely

U pacientov, ktorí dostávajú anti-TNF liečbu sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa odpovede na
vakcináciu živými vakcínami alebo sekundárneho prenosu infekcie živými vakcínami. Použitie živých vakcín môže viesť k vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Súbežné podávanie
živých vakcín infliximabom sa neodporúča.

U dojčiat vystavených infliximabu in utero sa po podaní BCG vakcíny po narodení hlásilo úmrtie v dôsledku diseminovanej infekcie Bacillus Calmette Guérin (BCG). S podaním živých vakcín dojčatám vystaveným infliximabu in utero sa odporúča počkať minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri
časť 4.6).

Iné použitia infekčných látok na terapeutické účely, ako sú napr. atenuované baktérie (napr. BCG na instiláciu do močového mechúra na liečbu rakoviny) môžu viesť ku vzniku klinických infekcií vrátane diseminovaných infekcií. Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom.

Autoimunitné procesy

Anti-TNF liečbou vyvolaný relatívny deficit TNFα môže viesť k iniciácii autoimunitného procesu. Ak
sa u pacienta po liečbe infliximabom vyvinú príznaky pripomínajúce lupusu podobný syndróm a ak
má pacient pozitívne protilátky proti dvojvláknovej DNA, ďalšia liečba infliximabom sa nesmie podať
(pozri časť 4.8).

N eurologické udalosti

Použitie blokátorov TNF vrátane infliximabu sa spájalo s prípadmi nového výskytu alebo exacerbácie
klinických symptómov a/alebo rádiografického dôkazu demyelinizačných porúch centrálneho nervového systému, vrátane roztrúsenej sklerózy a periférnych demyelinizačných porúch, vrátane Guillainov-Barrého syndrómu. U pacientov s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými poruchami sa majú pred začatím liečby infliximabom starostlivo zvážiť prínosy a riziká anti-TNF liečby. Ak sa tieto poruchy vyvinú, má sa zvážiť vysadenie liečby infliximabom.

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V kontrolovaných častiach klinických štúdií s blokátormi TNF sa medzi pacientmi, ktorí dostávali
blokátor TNF, pozorovalo viac prípadov malignít, vrátane lymfómov, ako u pacientov v kontrolnej skupine. Počas klinických štúdií s infliximabom vo všetkých schválených indikáciách bola incidencia
lymfómov u pacientov liečených infliximabom vyššia, ako sa očakáva v bežnej populácii; výskyt
lymfómov bol však zriedkavý. Po uvedení lieku na trh sa hlásili prípady leukémie u pacientov liečených antagonistami TNF. U pacientov s reumatoidnou artritídou s dlhotrvajúcim, vysoko aktívnym zápalovým ochorením je zvýšený dôvod rizika vzniku lymfómov a leukémie, čo komplikuje odhad rizika.

V prieskumnej klinickej štúdii hodnotiacej používanie infliximabu u pacientov so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) bolo u pacientov liečených infliximabom v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine hlásených viac malignít. Všetci pacienti mali v anamnéze intenzívne fajčenie. Pri zvažovaní liečby u pacientov so zvýšeným rizikom vývoja malignity z dôvodu silného fajčenia je potrebná zvýšená opatrnosť.

Podľa dnešných vedomostí nemožno u pacientov liečených blokátorom TNF vylúčiť riziko vzniku lymfómov alebo iných malignít (pozri časť 4.8). Keď sa zvažuje liečba s blokátorom TNF u pacientov s malignitou v anamnéze alebo pokračovanie liečby u pacientov, u ktorých sa vyvinula malignita, je potrebná zvýšená opatrnosť.

Opatrnosť je potrebná aj u pacientov so psoriázou a extenzívnou imunosupresívnou liečbou alebo
predĺženou PUVA liečbou v anamnéze.

Hoci subkutánne podávanie nie je indikované u detí mladších ako 18 rokov, treba poznamenať, že malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku 22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po uvedení lieku na trh. Malignity, niektoré fatálne, sa hlásili u detí, dospievajúcich a mladých dospelých (do veku
22 rokov) liečených blokátormi TNF (začatie liečby vo veku ≤ 18 rokov) vrátane infliximabu po
uvedení lieku na trh. Približne polovica prípadov boli lymfómy. Ostatné prípady predstavovali množstvo rôznych malignít a zahŕňali zriedkavé malignity zvyčajne spojené s imunosupresiou. Riziko rozvoja malignít u pacientov liečených blokátormi TNF nemožno vylúčiť.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu. Tento zriedkavý typ T-bunkového lymfómu má veľmi agresívny priebeh a je zvyčajne smrteľný. Takmer všetci pacienti sa liečili AZA alebo 6-MP súbežne s blokátorom TNF alebo bezprostredne pred ním. Prevažná väčšina prípadov infliximabu sa vyskytla u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou a väčšina bola hlásená u dospievajúcich alebo mladých dospelých mužov. Potenciálne riziko
kombinácie AZA alebo 6-MP a infliximabu sa má starostlivo zvážiť. Riziko vzniku hepatosplenického
T-bunkového lymfómu u pacientov liečených infliximabom nemožno vylúčiť (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených blokátormi TNF vrátane infliximabu sa hlásil výskyt melanómu a karcinómu z Merkelových buniek (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonávať pravidelné vyšetrenie kože, najmä
u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii s údajmi zo Švédskych národných zdravotných registrov sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov. U žien liečených infliximabom vrátane tých vo veku nad 60 rokov sa má pokračovať v pravidelných vyšetreniach.

Všetci pacienti s ulceróznou kolitídou a so zvýšeným rizikom dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (napríklad pacienti s dlhoročnou ulceróznou kolitídou alebo primárnou sklerotizujúcou cholangitídou) alebo s dyspláziou alebo karcinómom hrubého čreva v anamnéze musia byť
v pravidelných intervaloch vyšetrovaní, či u nich nie je prítomná dysplázia a to pred začatím liečby
a v priebehu choroby. Toto vyšetrenie má zahŕňať kolonoskopiu a biopsie v súlade s miestnymi odporúčaniami. Súčasné údaje nenaznačujú, že liečba infliximabom ovplyvňuje riziko vývoja dysplázie alebo karcinómu hrubého čreva (pozri časť 4.8).

Pretože možnosť zvýšeného rizika vývoja rakoviny u pacientov s novodiagnostikovanou dyspláziou liečených infliximabom nebola preukázaná, lekár má starostlivo zhodnotiť riziko a prínosy pokračovania v liečbe pre individuálneho pacienta.

Zlyhávanie srdca

Infliximab sa má použiť s opatrnosťou u pacientov s miernym zlyhávaním srdca (NYHA trieda I/II).
Pacienti, u ktorých sa rozvinú nové alebo zhoršené príznaky zlyhávania srdca, majú byť dôkladne sledovaní a podávanie infliximabu nesmie pokračovať (pozri časti 4.3 a 4.8).

Hematologické reakcie

U pacientov, ktorí dostávali blokátory TNF, vrátane infliximabu, sa hlásili pancytopénia, leukopénia,
neutropénia a trombocytopénia. Všetci pacienti majú byť upozornení na potrebu okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú prejavy a príznaky naznačujúce dyskrázie krvi (napr. pretrvávajúca horúčka, tvorba modrín, krvácanie, bledosť). Ukončenie liečby infliximabom sa má zvážiť u pacientov s potvrdenými signifikantnými hematologickými abnormalitami.

Iné

Skúsenosti ohľadom bezpečnosti liečby infliximabom u pacientov, ktorí podstúpili chirurgické
zákroky vrátane artroplastiky, sú obmedzené. Ak sa plánuje chirurgický zákrok, má sa zvážiť dlhý polčas infliximabu. Pacient, ktorý počas liečby infliximabom potrebuje chirurgický zákrok, má byť pozorne sledovaný kvôli infekciám a majú sa vykonať náležité opatrenia.

Neodpovedanie na liečbu pri Crohnovej chorobe môže poukazovať na prítomnosť fixných fibrotických striktúr, ktoré si môžu vyžadovať chirurgickú liečbu. Neexistuje dôkaz, ktorý by naznačoval, že infliximab zhoršuje alebo nespôsobuje fibrotické striktúry.

Osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

U pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených infliximabom bol vyšší výskyt závažných infekcií
ako u pacientov mladších ako 65 rokov. Niektoré z nich mali fatálny koniec. Pri liečbe starších pacientov je potrebná mimoriadna pozornosť v súvislosti s rizikom infekcie (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka a sorbitolu

Remsima obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka a 45 mg sorbitolu na 1 ml (v každej 120 mg dávke).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ukazuje sa, že u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou a Crohnovou chorobou súbežné užívanie metotrexátu a iných imunomodulátorov redukuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatické koncentrácie. Výsledky sú však neisté z dôvodu obmedzení metód používaných na analýzu infliximabu a protilátok proti nemu v sére.

Nezdá sa, že by kortikosteroidy ovplyvňovali farmakokinetiku infliximabu v klinicky významnej miere.

Kombinácia infliximabu s inými biologickými liečivami používanými na liečbu rovnakých ochorení ako infliximab, vrátane anakinry a abataceptu, sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa živé vakcíny nepodávali súbežne s infliximabom. Tiež sa odporúča nepodávať živé vakcíny dojčatám vystaveným infliximabu in utero počas minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri časť 4.4).

Odporúča sa, aby sa infekčné látky na terapeutické účely nepodávali súbežne s infliximabom (pozri
časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas používania infliximabu zvážiť používanie primeranej
antikoncepcie, aby zabránili počatiu a majú pokračovať v jej používaní najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní infliximabu.

Gravidita

Mierny počet prospektívne zachytených gravidít vystavených infliximabu so známymi výsledkami
končiacich pôrodom živého plodu, vrátane približne 1 100 gravidít vystavených v priebehu prvého trimestra, nenaznačuje zvýšenie miery malformácií u novorodencov.

Na základe observačnej štúdie zo Severnej Európy sa u žien vystavených počas gravidity infliximabu
(s imunomodulátormi/kortikosteroidmi alebo bez nich, 270 gravidít) pozorovalo zvýšené riziko (OR, 95% IS; p-hodnota) cisárskeho rezu (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), predčasného pôrodu (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), menšieho dieťaťa na svoj gestačný vek (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007)
a nízkej pôrodnej hmotnosti (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) v porovnaní so ženami vystavenými len imunomodulátorom a/alebo kortikosteroidom (6 460 gravidít). Možný príspevok expozície
infliximabu a/alebo závažnosti základného ochorenia k týmto výsledkom ostáva nejasný.

Pretože infliximab inhibuje TNFα, ak sa podáva počas gravidity, mohol by ovplyvniť normálne imunitné odpovede novorodenca. V štúdii skúmajúcej vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analógnej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, nič nepoukazovalo na toxicitu pre matku, embryotoxicitu alebo teratogenitu (pozri časť 5.3).

Dostupná klinická skúsenosť je obmedzená. Infliximab sa má počas gravidity používať len ak je to opodstatnené.

Infliximab prechádza placentou a bol zistený v sére dojčiat až 6 mesiacov po narodení. Po vystavení infliximabu in utero môže byť u týchto dojčiat zvýšené riziko infekcie vrátane závažnej diseminovanej infekcie, ktorá môže byť fatálna. Podanie živých vakcín (napr. BCG vakcíny) dojčatám vystaveným infliximabu in utero, sa neodporúča počas minimálne 6 mesiacov po narodení (pozri časti 4.4 a 4.5). Hlásili sa tiež prípady agranulocytózy (pozri časť 4.8).

D ojčenie

Nie je známe, či sa infliximab vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa po užití systémovo absorbuje.
Pretože ľudské imunoglobulíny sa vylučujú do mlieka, ženy nesmú dojčiť ešte najmenej 6 mesiacov po liečbe infliximabom.

Fertilita

Nie sú dostatočné predklinické údaje na vytvorenie záverov o účinkoch infliximabu na fertilitu
a celkovú reprodukčnú schopnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Remsima môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní infliximabu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) hlásenou v klinických
skúškach s infliximabom bola infekcia horných dýchacích ciest vyskytujúca sa u 25,3 % pacientov
liečených infliximabom v porovnaní so 16,5 % pacientov v kontrolnej skupine. Najzávažnejšie ADR spojené s používaním blokátorov TNF, ktoré boli hlásené pri infliximabe, zahŕňajú reaktiváciu HBV, kongestívne srdcové zlyhávanie (congestive heart failure, CHF), závažné infekcie (vrátane sepsy, oportúnnych infekcií a TBC), sérovú chorobu (oneskorené reakcie z precitlivenosti), hematologické reakcie, systémový lupus erythematosus/ lupusu podobný syndróm, demyelinizačné ochorenia, hepatobiliárne udalosti, lymfóm, HSTCL, leukémiu, karcinóm z Merkelových buniek, melanóm, sarkoidózu/reakciu podobnú sarkoidu, intestinálny alebo perianálny absces (pri Crohnovej chorobe)
a závažné reakcie na infúziu (pozri časť 4.4).

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v prípade aktívnej reumatoidnej artritídy
(hodnotenej u 168 a 175 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a skupine s intravenózne podávaným infliximabom), v prípade aktívnej Crohnovej choroby (hodnotenej
u 59 pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a u 38 pacientov v skupine
s intravenózne podávaným infliximabom) a v prípade aktívnej ulceróznej kolitídy (hodnotenej u 38
pacientov v skupine so subkkutánne podávaným infliximabom a u 40 pacientov v skupine
s intravenózne podávaným infliximabom) bol celkovo podobný bezpečnostnému profilu intravenóznej liekovej formy.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 uvádza ADR podľa skúseností z klinických štúdií ako aj nežiaduce reakcie, niektoré s
fatálnymi následkami, hlásenými po uvedení na trh. V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie vymenované pod hlavičkami frekvencií výskytu s použitím nasledovných kategórií: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1
Nežiaduce účinky v klinických štúdiách a po uvedení intravenózne podávaného infliximabu na trh
Infekcie a nákazy
Veľmi časté: vírusová infekcia (napr. chrípka, herpesová infekcia).
Časté: bakteriálne infekcie (napr. sepsa, celulitída, absces).

Menej časté: tuberkulóza, mykotické infekcie (napr. kandidóza, onychomykóza).
Zriedkavé: meningitída, oportúnne infekcie (ako sú invazívne mykotické infekcie
[pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza, kryptokokóza, blastomykóza], bakteriálne infekcie [atypické
mykobakteriálne, listerióza, salmonelóza] a vírusové infekcie
[cytomegalovírus]), parazitické infekcie, reaktivácia hepatitídy B

Neznáme: prielomová infekcia spôsobená vakcínou (po vystavení infliximabu in utero)*.

P oruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, leukopénia, anémia, lymfadenopatia.
Menej časté: trombocytopénia, lymfopénia, lymfocytóza (vrátane dojčiat
vystavených infliximabu in utero).
Zriedkavé: agranulocytóza(vrátane agranulocytózy u dojčiat vystavených infiximabu in utero), trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, hemolytická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura.

P sychické poruchy
Časté: depresia, nespavosť.
Menej časté: amnézia, agitácia, zmätenosť, somnolencia, nervozita.
Zriedkavé: apatia.

Neznáme: ischémia myokardu/infarkt myokardu.

P oruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: nová alebo zhoršená psoriáza vrátane pustulárnej psoriázy (najmä palmárna/plantárna), žihľavka, vyrážka, svrbenie, hyperhidróza, suchá koža, mykotická dermatitída, ekzém, alopécia.
Menej časté: bulózna erupcia, seborea, rozacea, kožný papilóm, hyperkeratóza, abnormálna pigmentácia kože.
Zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, furunkulóza, lineárna IgA bulózna dermatóza (linear IgA bullous dermatosis, LABD), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), lichenoidné reakcie.
Neznáme: zhoršenie príznakov dermatomyozitídy.

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: artralgia, myalgia, bolesť chrbta.

P oruchy obličiek a močových ciest
Časté: infekcia močových ciest. Menej časté: pyelonefritída.

P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: vaginitída.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: pozitívne autoprotilátky. Zriedkavé: abnormálny faktor komplementu.

* vrátane bovinnej tuberkulózy (diseminovaná BCG infekcia), pozri časť 4.4.

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

Systémová reakcia na injekciu a lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie u dospelých
pacientov, ktorým sa podáva subkutánna lieková forma Remsimy

Bezpečnostný profil subkutánnej liekovej formy Remsimy v kombinácii s metotrexátom sa hodnotil
v skúšaní fázy I /III s paralelnými skupinami u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou.
Bezpečná populácia pozostávala zo 168 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou
a 175 pacientov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou. Pre údaje o skúšaní pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. vyrážky, svrbenie, návaly tepla a opuchy) boli u 1,2 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa)
a 2,1 pacientov na 100 pacientorokov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Všetky systémové reakcie na injekciu boli mierne až
stredne závažné.

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém v mieste podania injekcie, bolesť, svrbenie a opuch) boli u 17,6 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 21,4 pacientov na 100 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Väčšina z týchto reakcií bola mierna až stredne ťažká a spontánne ustúpila bez akejkoľvek liečby do jedného dňa.

V klinickej štúdii v I. fáze vykonávanej u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a aktívnou ulceróznou kolitídou populácia na hodnotenie bezpečnosti pozostávala z 97 pacientov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (59 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 38 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) a zo 78 pacientov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou (38 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 40 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) z 1. a 2. časti klinickej štúdie. Podrobnosti o klinickej štúdii, pozri časť 5.1.

Miera výskytu systémových reakcií na injekciu (napr. nevoľnosť a závrat) bola 2,3 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a neboli hlásené žiadne systémové reakcie na injekciu v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa).

Miera výskytu lokalizovaných reakcií v mieste podania injekcie (napr. erytém, bolesť, pruritus, podliatiny v mieste podania injekcie) bola 23,3 pacientov na 100 pacientorokov v skupine so subkutánne podávanou Remsimou (od 6. týždňa) a 7,5 pacientov na 100 pacientorokov v skupine s intravenózne podávanou Remsimou, ktorí prešli na subkutánne podávanie Remsimy (od 30. týždňa). Všetky tieto reakcie boli mierne až stredne závažné a väčšinou spontánne ustúpili bez akejkoľvek liečby do niekoľkých dní.

S intravenóznym podaním infliximabu sa spájali, podľa skúseností po uvedení lieku na trh, prípady reakcií podobných anafylaktickým, vrátane laryngeálneho/faryngeálneho edému a závažného bronchospazmu, a záchvat kŕčov (pozri časť 4.4). Hlásili sa prípady prechodnej straty videnia vyskytujúce sa počas infúzie infliximabu alebo do 2 hodín po nej. Hlásili sa prípady (niektoré fatálne) ischémie/infarktu myokardu a arytmie, niektoré v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu; tiež sa hlásili cerebrovaskulárne príhody v úzkej časovej spojitosti s infúziou infliximabu.'

O neskorená precitlivenosť

V klinických skúšaniach boli oneskorené reakcie z precitlivenosti menej časté a vyskytovali sa po
obdobiach bez infliximabu kratších ako 1 rok. V štúdiách s psoriázou s intravenóznym podávaním infliximabu sa reakcie oneskorenej precitlivenosti objavovali včasne v priebehu liečby. Prejavy
a príznaky zahŕňali myalgiu a/alebo artralgiu s horúčkou a/alebo vyrážkou, pričom u niektorých pacientov sa vyskytlo svrbenie, opuch tváre, ruky alebo pery, dysfágia, urtikária, bolesť hrdla a bolesť hlavy.

Údaje o výskyte oneskorených reakcií z precitlivenosti po obdobiach bez infliximabu dlhších ako 1 rok sú nedostatočné, ale obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú zvýšené riziko oneskorenej precitlivenosti s predlžujúcim sa obdobím bez infliximabu (pozri časť 4.4).

V 1-ročnej klinickej štúdii s opakovanými infúziami i.v. infliximabu u pacientov s Crohnovou chorobou (štúdia ACCENT I) bola incidencia reakcií podobných sérovej chorobe 2,4 %.

Imunogenita

Intravenózna lieková forma

Pacienti, u ktorých sa vytvorili protilátky proti infliximabu, mali vyššiu pravdepodobnosť (približne 2- až 3-násobnú), že sa u nich objavia reakcie súvisiace s infúziou. Zdá sa, že súbežné použitie imunosupresívnych látok redukuje frekvenciu reakcií súvisiacich s infúziou.
V klinických štúdiách, v ktorých sa podávali jednorazové a viacnásobné dávky infliximabu v rozsahu od 1 do 20 mg/kg, sa protilátky proti infliximabu detegovali u 14 % pacientov s akoukoľvek
imunosupresívnou liečbou a u 24 % pacientov bez imunosupresívnej liečby. U pacientov
s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali odporúčanú opakovanú liečbu dávkovacími režimami
s metotrexátom, si 8 % pacientov vytvorilo protilátky proti infliximabu. U pacientov s psoriatickou artritídou, ktorí dostávali 5 mg/kg infliximabu s a bez metotrexátu, sa protilátky objavili celkovo
u 15 % pacientov (protilátky sa objavili u 4 % pacientov užívajúcich metotrexát a u 26 % pacientov
bez metotrexátu na začiatku liečby). U pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí dostávali udržiavaciu liečbu, sa protilátky proti infliximabu vyskytli celkovo u 3,3 % pacientov dostávajúcich imunosupresíva a u 13,3 % pacientov, ktorí nedostávali imunosupresíva. Výskyt protilátok bol 2-
až 3-násobne vyšší u pacientov liečených epizodicky. Kvôli metodologickým obmedzeniam, negatívny test nevylučuje prítomnosť protilátok proti infliximabu. U niektorých pacientov, u ktorých
sa vyvinuli vysoké titre protilátok proti infliximabu, boli viditeľné znaky zníženej účinnosti.
Približne 28 % pacientov s psoriázou, liečených infliximabom v udržiavacom režime
a nedostávajúcich súbežne imunomodulátory, si vytvorilo protilátky proti infliximabu (pozri časť 4.4:
„Systémová reakcia na injekciu/lokalizovaná reakcia v mieste podania injekcie/precitlivenosť“).

Keďže analýzy imunogenity sa vykonávajú špecificky, porovnanie výskytu protilátok proti infliximabu uvedeného v tejto časti s výskytom protilátok v iných klinických štúdiách môže byť zavádzajúce.

Subkutánna lieková forma

U pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu po subkutánne podanom infliximabe nebol preukázaný ako vyšší než v prípade intravenózne podaného infliximabu a protilátky proti infliximabu nemali významný vplyv na účinnosť (stanovené skóre aktivity choroby na 28 kĺboch [DAS28], kritériá American College of
Rheumatology 20 [ ACR20]) a bezpečnostný profil.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou užívajúcich udržiavaciu liečbu výskyt protilátok proti infliximabu nebol vyšší u pacientov, ktorí užívali subkutánny infliximab, v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali intravenózny infliximab, a protilátky proti infliximabu nemali žiaden
významný vplyv na účinnosť (stanovené klinickou odpoveďou a klinickou remisiou podľa skóre

CDAI u pacientov s Crohnovou chorobou alebo podľa čiastkového skóre Mayo u pacientov s ulceróznou kolitídou) ani na profil bezpečnosti.

Infekcie

U pacientov liečených infliximabom sa pozorovali tuberkulóza, bakteriálne infekcie, vrátane sepsy
a pneumónie, invazívne mykotické, vírusové a iné oportúnne infekcie. Niektoré z týchto infekcií boli fatálne; najčastejšie hlásené oportúnne infekcie s mierou mortality > 5 % zahŕňali pneumocystózu,
kandidózu, listeriózu a aspergilózu (pozri časť 4.4).

V klinických štúdiách sa na infekciu liečilo 36 % pacientov liečených infliximabom v porovnaní s 25 % pacientov liečenými placebom.

V klinických štúdiách s reumatoidnou artritídou bola incidencia závažných infekcií vrátane pneumónie vyššia u pacientov liečených infliximabom plus metotrexátom v porovnaní s metotrexátom samotným, a to zvlášť v dávkach 6 mg/kg alebo vyšších (pozri časť 4.4).

Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh sú infekcie. Niektoré z týchto prípadov mali fatálne následky. Takmer 50 % hlásených úmrtí bolo
v súvislosti s infekciou. Hlásili sa boli prípady tuberkulózy, niekedy fatálne, vrátane miliárnej
tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonálnou lokalizáciou (pozri časť 4.4).

Malignity a lymfoproliferatívne poruchy

V klinických štúdiách s infliximabom, v ktorých bolo liečených 5 780 pacientov, čo
predstavovalo 5 494 pacientskych rokov, sa zistilo 5 prípadov lymfómov a 26 nelymfómových malignít, v porovnaní so žiadnymi lymfómami a 1 nelymfómovou malignitou u 1 600 pacientov liečených placebom, reprezentujúcich 941 pacientskych rokov.

Počas dlhodobého následného sledovania v rámci klinických štúdií s infliximabom až počas 5 rokov,
čo predstavovalo 6 234 pacientskych rokov (3 210 pacientov), sa hlásilo 5 prípadov lymfómov a 38 prípadov nelymfómových malignít.

Po uvedení na trh sa hlásili prípady malignít vrátane lymfómov (pozri časť 4.4).

V prieskumnej klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov so stredne závažnou až závažnou CHOCHP, ktorí boli buď v čase štúdie fajčiarmi, alebo fajčili v minulosti, bolo 157 dospelých pacientov
liečených infliximabom v dávkach podobných, ako sa používajú pri reumatoidnej artritíde a Crohnovej chorobe. U deviatich z týchto pacientov sa objavili malignity, vrátane jedného lymfómu. Medián trvania sledovania bol 0,8 roka (incidencia 5,7 % [95 % IS 2,65 % - 10,6 %]). V kontrolnej
skupine 77 pacientov sa hlásila jedna malignita (medián trvania sledovania 0,8 roka; incidencia 1,3 %
[95 % IS 0,03 % - 7,0 %]). Väčšina malignít sa vytvorila v pľúcach alebo na hlave a krku.

V retrospektívnej populačnej kohortnej štúdii sa zistila zvýšená incidencia rakoviny krčka maternice u žien s reumatoidnou artritídou liečených infliximabom v porovnaní s pacientkami, ktoré sa predtým neliečili biologickými liekmi, alebo s bežnou populáciou vrátane tých vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).

Navyše po uvedení na trh sa hlásili prípady hepatosplenického T-bunkového lymfómu u pacientov
liečených infliximabom, z ktorých sa prevažná väčšina prípadov vyskytuje pri Crohnovej chorobe
a ulceróznej kolitíde a väčšina z pacientov boli dospievajúci alebo mladí dospelí muži (pozri časť 4.4).

Zlyhávanie srdca

V štúdii II. fázy zameranej na vyhodnotenie účinku infliximabu pri CHF sa pozorovala vyššia
incidencia mortality spôsobenej zhoršením zlyhávania srdca u pacientov liečených infliximabom,
zvlášť u tých, ktorí boli liečení vyššou dávkou, 10 mg/kg (t. j. dvojnásobkom maximálnej schválenej

dávky). V tejto štúdii bolo 150 pacientov s CHF triedy NYHA III - IV (ejekčná frakcia ľavej komory
≤ 35 %) liečených 3 infúziami infliximabu v dávke 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo placebom
počas 6 týždňov. V 38. týždni zomrelo 9 zo 101 pacientov liečených infliximabom (2 pri dávke 5 mg/kg a 7 pri dávke 10 mg/kg) oproti jednému úmrtiu medzi 49 pacientmi liečenými placebom.

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov používajúcich infliximab zaznamenali hlásenia zhoršenia srdcového zlyhávania, s identifikovateľnými precipitačnými faktormi a bez nich. Po uvedení lieku na trh sa tiež hlásilo novo vzniknuté zlyhávanie srdca, vrátane zlyhávania srdca u pacientov bez známeho už existujúceho kardiovaskulárneho ochorenia. Niektorí pacienti mali menej ako 50 rokov.

Hepatobiliárne udalosti

V klinických štúdiách sa pozorovali mierne až stredné zvýšenia ALT a AST u pacientov, ktorí
dostávali infliximab, bez progresie do závažného poškodenia pečene. Pozorovali sa zvýšené hladiny
ALT ≥ 5 x horná hranica normálu (HHN) (pozri tabuľku 2). Zvýšenia aminotransferáz sa pozorovali
(ALT častejšie ako AST) častejšie u pacientov, ktorí dostávali infliximab, ako v kontrolnej skupine, keď sa infliximab podával v monoterapii, ako aj keď sa použil v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami. Väčšina abnormalít aminotransferáz bola prechodná, ale u malého počtu pacientov trvalo zvýšenie dlhšie. Vo všeobecnosti boli pacienti, u ktorých sa objavili zvýšenia ALT
a AST, asymptomatickí a tieto abnormality sa zmiernili alebo vymizli tak pri pokračovaní alebo po prerušení podávania infliximabu, ako aj po modifikácii súbežnej liečby. Počas sledovania po uvedení
na trh sa u pacientov dostávajúcich infliximab hlásili prípady žltačky a hepatitídy, niektoré s črtami
autoimunitnej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2

Indikácia	3		Medián trvania sledovania (týždne)4		≥ 3 x HHN		≥ 5 x HHN
Indikácia	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Reumatoidn á artritída1	375	1 087	58,1	58,3	3,2 %	3,9 %	0,8 %	0,9 %
Crohnova choroba2	324	1034	53,7	54,0	2,2 %	4,9 %	0,0 %	1,5 %
Ulcerózna kolitída	242	482	30,1	30,8	1,2 %	2,5 %	0,4 %	0,6 %
Ankylozujú ca spondylitíd a	76	275	24,1	101,9	0,0 %	9,5 %	0,0 %	3,6 %
Psoriatická artritída	98	191	18,1	39,1	0,0 %	6,8 %	0,0 %	2,1 %
Plaková psoriáza	281	1175	16,1	50,1	0,4 %	7,7 %	0,0 %	3,4 %

Podiel pacientov v klinických štúdiách so zvýšenou aktivitou ALT s použitím intravenózne podávaného infliximabu

Počet pacientov

1 Pacienti liečení placebom dostávali metotrexát, zatiaľ čo pacienti liečení infliximabom dostávali
oba lieky, infliximab aj metotrexát.
2 Pacienti liečení placebom v 2 štúdiách Crohnovej choroby fázy III, ACCENT I a ACCENT II, dostali na začiatku štúdie úvodnú dávku 5 mg/kg infliximabu a počas udržiavacej fázy boli
nastavení na placebo. Pacienti randomizovaní na udržiavaciu liečbu placebom s následným
prechodom na infliximab sú v rámci analýzy ALT zaradení do skupiny liečenej infliximabom. V štúdii Crohnovej choroby fázy IIIb, SONIC, dostali pacienti liečení placebom
AZA 2,5 mg/kg/deň ako aktívnu kontrolu navyše k placebovým infúziám infliximabu.
3 Počet pacientov, u ktorých sa hodnotili hladiny ALT.
4 Medián trvania sledovania liečených pacientov.

A ntinukleárne protilátky (antinuclear antibodies = ANA)/Protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double-stranded DNA = dsDNA)

V klinických štúdiách sa približne u polovice pacientov liečených infliximabom, ktorí mali pred
začatím liečby negatívne ANA, vyvinula pozitivita ANA počas štúdie, v porovnaní s približne pätinou pacientov liečených placebom. Protilátky anti-dsDNA sa novo detegovali u približne 17 % pacientov
liečených infliximabom v porovnaní s 0 % pacientov liečených placebom. Pri poslednom
hodnotení 57 % pacientov liečených infliximabom zostalo anti-dsDNA pozitívnych. Hlásenia lupusu a lupusu podobných syndrómov však zostávajú menej časté (pozri časť 4.4).

Ďalšie osobitné skupiny populácie

Staršie osoby

V klinických štúdiách reumatoidnej artritídy bol výskyt závažných infekcií u pacientov liečených
infliximabom a metotrexátom vyšší u pacientov vo veku 65 rokov a starších (11,3 %) ako u pacientov vo veku menej ako 65 rokov (4,6 %). U pacientov liečených samotným metotrexátom bol výskyt závažných infekcií 5,2 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s 2,7 % u pacientov mladších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jednorazové intravenózne dávky až do 20 mg/kg sa podávali bez toxických účinkov a opakované dávky subkutánnej liekovej formy Remsima až do 240 mg sa podávali bez toxických účinkov. Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania Remsimou. V prípade predávkovania je potrebné pacienta liečiť symptomaticky a podľa potreby vykonať podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNFα),
ATC kód: L04AB02.

Remsima je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Mechanizmus účinku

Infliximab je chimérická ľudsko-myšia monoklonálna protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže
rovnako na rozpustnú, ako aj na transmembránovú formu TNFα. neviaže sa však na lymfotoxín α
(TNFβ).

Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkčnú aktivitu TNFα v mnohých typoch in vitro biologických testov. Infliximab
zabránil ochoreniu u transgénnych myší, u ktorých sa rozvíja polyartritída ako výsledok konštitučnej
expresie ľudského TNFα, a ak sa im podal po vzniku ochorenia, umožnil hojenie erodovaných kĺbov. In vivo infliximab rýchlo tvorí stabilné komplexy s ľudským TNFα, čo je proces paralelný so stratou biologickej aktivity TNFα.

V kĺboch pacientov s reumatoidnou artritídou sa našli zvýšené koncentrácie TNFα, ktoré korelovali so zvýšenou aktivitou ochorenia. Pri reumatoidnej artritíde liečba infliximabom redukovala infiltráciu zápalových buniek do zapálených oblastí kĺbu, ako aj expresiu molekúl sprostredkujúcich bunkovú adhéziu, chemoatrakciu a degradáciu tkaniva. Po liečbe infliximabom pacienti vykazovali, oproti stavu pred liečbou, znížené hladiny sérového interleukínu 6 (IL-6), C-reaktívneho proteínu (CRP) a zvýšenie hladín hemoglobínu u pacientov s reumatoidnou artritídou so zníženou hladinou hemoglobínu. Navyše lymfocyty periférnej krvi nevykazovali, oproti bunkám od neliečených pacientov, významný pokles
ich počtu alebo zníženie proliferatívnych odpovedí na in vitro mitogénnu stimuláciu. U pacientov
s psoriázou viedla liečba infliximabom k zníženiu epidermálneho zápalu a normalizácii diferenciácie keratinocytov v psoriatických plakoch. V prípade psoriatickej artritídy redukovala krátka liečba
infliximabom počet T-buniek a krvných ciev v synovii a psoriatickej koži.

Histologické vyhodnotenie biopsií hrubého čreva, získaných pred liečbou a 4 týždne po podaní infliximabu, ukázali podstatnú redukciu detegovateľného TNFα. Liečba pacientov s Crohnovou chorobou infliximabom bola tiež spojená s podstatným znížením bežne zvýšeného sérového zápalového markera, CRP. U pacientov liečených infliximabom boli celkové počty periférnych bielych krviniek len málo ovplyvnené, i keď zmeny počtov lymfocytov, monocytov a neutrofilov
vykazovali posuny smerom k normálnym hodnotám. Mononukleárne bunky periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells = PBMC) pacientov liečených infliximabom vykazovali v porovnaní
s neliečenými pacientmi nezmenšenú proliferatívnu odpoveď na podnety a po liečbe infliximabom sa nepozorovali podstatné zmeny v produkcii cytokínov stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárnych buniek z lamina propria, získaných biopsiou črevnej sliznice, ukázala, že liečba
infliximabom zapríčinila redukciu počtu buniek schopných exprimovať TNFα a interferón γ. Ďalšie
histologické štúdie priniesli dôkaz, že liečba infliximabom redukuje infiltráciu postihnutých oblastí
čreva zápalovými bunkami a prítomnosť zápalových markerov na týchto miestach. U pacientov liečených infliximabom sa v endoskopických štúdiách črevnej sliznice potvrdili prejavy hojenia sliznice.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť intravenózne podávaného infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, pivotných klinických štúdiách: ATTRACT a ASPIRE. V oboch štúdiách bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok kyseliny listovej, perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo nesteroidných protizápalových liekov (non-steroidal
antiinflammatory drugs, NSAID).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli redukcia prejavov a príznakov, hodnotené kritériami ACR (ACR20 pre ATTRACT, medzné ACR-N pre ASPIRE), prevencia štrukturálneho poškodenia kĺbu
a zlepšenie fyzickej funkcie. Redukcia prejavov a príznakov bola definovaná ako najmenej 20 %
zlepšenie (ACR20) počtu tak citlivých, ako aj opuchnutých kĺbov, a zlepšenie
v 3 z nasledujúcich 5 kritérií: (1) celkové vyhodnotenie hodnotiacim, (2) celkové vyhodnotenie pacientom, (3) miera funkčnosti/zneschopnenia, (4) vizuálna analógová stupnica bolesti a (5) rýchlosť
sedimentácie erytrocytov alebo C-reaktívny proteín. ACR-N používa rovnaké kritériá ako ACR20,
počítané tak, že sa zoberie vždy najnižšie percentuálne zlepšenie počtu opuchnutých kĺbov, počtu
citlivých kĺbov a medián zostávajúcich 5 zložiek ACR odpovede. Štrukturálne poškodenie kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) na rukách aj na chodidlách, bolo merané zmenou celkového skóre (0 - 440) podľa Sharpa modifikovaného van der Heijdeovou oproti stavu pred liečbou. Na meranie priemernej zmeny skóre fyzických funkcií pacienta v čase oproti stavu pred liečbou sa používal dotazník na posudzovanie zdravia (Health Assessment Questionnaire – HAQ; stupnica 0 - 3).

Štúdia ATTRACT hodnotila odpovede v placebom kontrolovanej štúdii po 30, 54 a 102 týždňoch
u 428 pacientov s reumatoidnou artritídou aktívnou napriek liečbe metotrexátom. Približne 50 %

pacientov bolo vo funkčnej triede III. Pacienti dostávali placebo, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každé 4 alebo každých 8 týždňov. Všetci pacienti boli na stálych dávkach metotrexátu (medián 15 mg/týždeň) počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie a zostali na stabilných dávkach počas celej štúdie.

Výsledky z 54. týždňa (ACR20, celkové skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou
a HAQ) sú uvedené v tabuľke 3. Vyššie stupne klinickej odpovede (ACR50 a ACR70) sa pozorovali u všetkých skupín s infliximabom v 30. a 54. týždni oproti samotnému metotrexátu.

Redukcia stupňa progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov (erózie a zúženie kĺbovej štrbiny) sa pozorovala vo všetkých skupinách s infliximabom po 54 týždňoch (tabuľka 3).

Účinky pozorované v 54. týždni sa udržali počas 102 týždňov. Vzhľadom na počet vyradení z liečby, nie je možné definovať veľkosť rozdielu účinku medzi skupinami s infliximabom a samotným metotrexátom.

Tabuľka 3

Účinky na ACR20, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni, ATTRACT

	Kontrolaa	3 mg/kg každých 8 týždňov	3 mg/kg každé 4 týždne	Infliximabb 10 mg/kg každých 8 týždňov	10 mg/kg každé 4 týždne	Infliximab celkovob
Pacienti	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
s ACR20 odpov	(17 %)	(42 %)	(48 %)	(59 %)	(59 %)	(52 %)
eďou/
vyhodnotení
pacienti (%)c

Celkové skóred (skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou)

Zmena oproti stavu pred liečbou (priemer
± SDc)

7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 –0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9

Medián (medzikvartilný rozsah)
Pacienti bez poškodenia/
vyhodnotení pacienti (%)c

4.0 (0,5;9,7)

13/64 (20 %)

0,5 (–1,5;3,0)

34/71 (48 %)

0,1 (–2,5;3,0)

35/71 (49 %)

0,5 (–1,5;2,0)

37/77 (48 %)

–0,5 (–3,0;1,5)

44/66 (67 %)

0,0 (–1,8;2,0)

150/285 (53 %)

HAQ zmena oproti stavu pred liečbou v časee
(vyhodnotené pacientmi)

87 86 85 87 81 339

Priemer ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 04 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a Kontrola = všetci pacienti mali aktívnu reumatoidnú artritídu napriek stálym dávkam metotrexátu počas 6 mesiacov pred zaradením a zostali na stálych dávkach počas celej štúdie. Povolené bolo súbežné používanie perorálnych kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň) a/alebo NSAID a bol
suplementovaný folát.
b Všetky podávané dávky infliximabu v kombinácii s metotrexátom a folátom, niektorí s kortikosteroidmi a/alebo NSAID.
c p < 0,001; pre každú skupinu s infliximabom oproti kontrole.
d Väčšie hodnoty indikujú väčšie poškodenie kĺbu.
e HAQ - dotazník na posudzovanie zdravia; väčšie hodnoty indikujú menšie zneschopnenie.

Štúdia ASPIRE hodnotila odpovede po 54 týždňoch u 1 004 predtým metotrexátom neliečených pacientov s včasne (trvanie ochorenia ≤ 3 roky, medián 0,6 roka) aktívnou reumatoidnou artritídou (medián počtu opuchnutých kĺbov 19 a citlivých kĺbov 31). Všetci pacienti dostávali metotrexát (optimalizovaný na 20 mg/týždeň v 8. týždni) a buď placebo, 3 mg/kg, alebo 6 mg/kg infliximabu v týždni 0, 2 a 6 a potom každých 8 týždňov. Výsledky z 54. týždňa sú uvedené v tabuľke 4.

Po 54 týždňoch liečby, stanovené podľa podielu pacientov, ktorí dosiahli odpovede ACR20, 50 a 70, viedli obidve dávky infliximabu + metotrexát k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu prejavov a príznakov, v porovnaní s metotrexátom samotným.

V skúšaní ASPIRE sa u viac ako 90 % pacientov robili aspoň 2 hodnotiteľné RTG vyšetrenia.
Po 30 a 54 týždňoch sa v skupinách s infliximabom + metotrexátom pozorovala redukcia stupňa
progresie štrukturálneho poškodenia, v porovnaní so samotným metotrexátom.

Tabuľka 4
Účinkyna ACR-N, štrukturálne poškodenie kĺbu a fyzickú funkciu v 54. týždni ASPIRE
Infliximab + MTX

	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinovane
Randomizovaní pacienti	282	359	363	722
Percento ACR zlepšenia
Priemer ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1

Zmena celkového skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdeovou oproti stavu pred liečboub

Priemer ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Medián	0,43	0,00	0,00	0,00

Priemerné zlepšenie HAQ oproti stavu pred liečbou v čase od 30. do 54. týždňac
Priemer ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

a p < 0,001; pre každú skupinu liečenú infliximabom oproti kontrole. b Väčšie hodnoty ukazujú na väčšie poškodenie kĺbu.
c HAQ = dotazník na posudzovanie zdravia; väčšie hodnoty indikujú menšie zneschopnenie. d p = 0,030 pre liečebnú skupinu 3 mg/kg a p < 0,001 pre liečebnú skupinu 6 mg/kg oproti
placebu + MTX.

Údaje podporujúce titrovanie dávky pri reumatoidnej artritíde pochádzajú zo štúdií ATTRACT,
ASPIRE a START. Štúdia START bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená štúdia
bezpečnosti s 3 paralelnými skupinami. V jednej zo skupín štúdie (skupina 2, n = 329) bolo
u pacientov, u ktorých sa nedosiahla adekvátna odpoveď, povolené titrovať dávku s postupným zvyšovaním o 1,5 mg/kg od 3 mg/kg až do 9 mg/kg. Väčšina (67 %) týchto pacientov titráciu dávky nepotrebovala. Z pacientov, u ktorých bola titrácia dávky potrebná, dosiahlo klinickú odpoveď 80 % pacientov a väčšina (64 %) si vyžadovala iba jedno zvýšenie o 1,5 mg/kg.

Subkutánna lieková forma

Účinnosť subkutánne podávaného infliximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou sa hodnotila v randomizovanej pivotnej štúdii fázy I/III s paralelnými skupinami, ktorá pozostáva z dvoch častí: časť 1 na určenie optimálnej dávky subkutánneho infliximabu a časť 2 na preukázanie nevýhodnosti, pokiaľ ide o účinnosť subkutánneho infliximabu v porovnaní s intravenóznou liečbou infliximabom pri dvojitom zaslepení.

V časti 2 tejto štúdie bolo medzi 357 pacientov, ktorí boli zaradení do skupiny, aby dostali 2 dávky
Remsima 3 mg/kg intravenózne v 0. a 2. týždni, randomizovaných 167 pacientov, aby dostávali 120 mg Remsimy subkutánne v 6. týždni a každé 2 týždne až do 54. týždňa, zatiaľ
čo 176 pacientov bolo randomizovaných na intravenózne podávanie Remsimy 3 mg/kg v 6., 14.
a 22. týždni a potom v 30. týždni prešli na subkutánne podávanie 120 mg Remsimy jedenkrát každé 2 týždne až do 54. týždňa. Metotrexát sa podával súbežne.

Primárnym ukazovateľom štúdie bol rozdiel v liečbe zmeny oproti základnej hladine DAS28 (CRP)
v 22. týždni. Odhad rozdielu v liečbe bol 0,27 so zodpovedajúcim dolným limitom
obojstranného 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) 0,02 (95 % IS: 0,02, 0,52), ktorý bol vyšší ako vopred
určená medza neinferiority –0,6, čo naznačuje, že subkutánna formulácia Remsimy je neinferiórna oproti intravenóznej formulácii Remsimy.

Analýza ďalších ukazovateľov účinnosti ukázala, že profil účinnosti subkutánnej formulácie Remsimy v porovnaní s intravenóznou formuláciou Remsimy u pacientov s RA bol vo všeobecnosti porovnateľný, pokiaľ ide o aktivitu ochorenia meranú pomocou DAS28 (CRP a ESR) a odpovede ACR až do 54. týždňa. Priemerné skóre pre DAS28 (CRP) a DAS28 (ESR) sa postupne znižovalo od stavu pred liečbou v každom časovom bode do 54. týždňa v každom liečenom ramene (pozri
tabuľku 5 a tabuľku 6).

Tabuľka 5
Priemerné (SD) skutočné hodnoty DAS28 (CRP a ESR)

DAS28 (CRP) DAS28 (ESR)

	Remsima i. v. 3 mg/kgb	Remsima s. c. 120 mg	Remsima i. v. 3 mg/kgb	Remsima s. c. 120 mg
Návšteva	(N = 174)	(N = 165)	(N = 174)	(N = 165)
Stav pred liečbou	5,9 (0,8)	6,0 (0,8)	6,6 (0,8)	6,7 (0,8)
6. týždeň	4,1 (1,2)	4,0 (1,2)	4,8 (1,3)	4,6 (1,2)
22. týždeň	3,5 (1,2)a	3,3 (1,1)a	4,1 (1,3)	4,0 (1,1)
54. týždeň	2,9 (1,2)b	2,8 (1,1)	3,4 (1,3)b	3,4 (1,2)

a Obojstranný 95 % IS pre rozdiel v priemernej zmene oproti stavu pred liečbou pre
DAS28 (CRP) v 22. týždni bol výrazne vyšší ako vopred definované rozpätie neinferiority –0,6
b Remsima i. v. bola zmenená na Remsimu s. c. v 30. týždni

Tabuľka 6
Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveďpodľakritérií ACR
ACR20 ACR50 ACR70

N ávšteva

R emsima i. v.
3 mg/kg a
( N = 174)

R emsima s. c.
120 mg
( N = 165)

R emsima i. v.
3 mg/kg a
( N = 174)

R emsima s. c.
120 mg
( N = 165)

R emsima i. v.
3 mg/kg a
( N = 174)

R emsima s. c.
120 mg
( N = 165)

6. týždeň 103 (59,2 %) 107 (64,8 %) 45 (25,9 %) 47 (28,5 %) 18 (10,3 %) 19 (11,5 %)

22. týždeň 137 (78,7 %) 139 (84,2 %) 90 (51,7 %) 85 (51,5 %) 49 (28,2 %) 46 (27,9 %)
54. týždeň 125 (71,8 %)a 132 (80,0 %) 101 (58,0 %)a 108 (65,5 %) 68 (39,1 %)a 77 (46,7 %)

a Remsima i. v. bola zmenená na Remsimu s. c. v 30. týždni

Crohnova choroba u dospelých

Intravenózna lieková forma

Indukčná liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť liečby jednorazovou dávkou intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotila
u 108 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (Index aktivity Crohnovej choroby (Crohn’s Disease
Activity Index = CDAI) ≥ 220 ≤ 400) v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej
a odpoveď na dávku zisťujúcej klinickej štúdii. Z týchto 108 pacientov bolo 27 liečených odporúčanou dávkou infliximabu 5 mg/kg. Všetci pacienti vykázali neadekvátnu odpoveď na predchádzajúce konvenčné liečby. V štúdii bolo povolené súčasné používanie stálych dávok konvenčných terapií
a 92 % pacientov pokračovalo v používaní týchto terapií.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov oproti stavu pred liečbou počas 4-týždňového hodnotenia, a to bez zvýšeného použitia liekov alebo vykonania chirurgického zákroku pre Crohnovu chorobu. Pacienti, ktorí v 4. týždni odpovedali na liečbu, boli sledovaní do 12. týždňa. Sekundárne

koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov v klinickej remisii v 4. týždni (CDAI < 150)
a dlhodobú klinickú odpoveď.

V 4. týždni po podaní jednorazovej dávky dosiahlo klinickú odpoveď 22/27 (81 %) pacientov
liečených infliximabom dávkou 5 mg/kg oproti 4/25 (16 %) pacientov liečených placebom
(p < 0,001). Taktiež v 4. týždni dosiahlo klinickú remisiu (CDAI < 150) 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom oproti 1/25 (4 %) pacientov liečených placebom. Odpoveď na liečbu sa pozorovala do 2 týždňov, maximálna odpoveď sa dosiahla v 4. týždni. Pri poslednom sledovaní v 12. týždni 13/27 (48 %) pacientov liečených infliximabom stále odpovedalo na liečbu.

Udržiavacia liečba stredne závažnej až závažnej aktívnej Crohnovej choroby u dospelých Účinnosť opakovaných infúzií intravenózneho infliximabu sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT I).
Celkovo 573 pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) dostalo jednorazovú infúziu s dávkou 5 mg/kg v týždni 0. 178 z 580 zaradených pacientov (30,7 %) bolo definovaných, že majú závažné ochorenie (CDAI skóre > 300 a súbežne
užívali kortikosteroid a/alebo imunosupresívum), čo zodpovedá populácii definovanej v indikácii
(pozri časť 4.1). V 2. týždni sa u všetkých pacientov hodnotila klinická odpoveď a boli randomizovaní do jednej z 3 liečebných skupín; skupina s udržiavacou liečbou placebom, skupina s udržiavacou
liečbou dávkou 5 mg/kg a skupina s udržiavacou liečbou dávkou 10 mg/kg. Všetky 3 skupiny dostali
opakované infúzie v týždňoch 2 a 6 a potom každých 8 týždňov.

Z 573 randomizovaných pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 2. týždni 335 (58 %). Títo pacienti boli klasifikovaní ako odpovedajúci v 2. týždni a boli zaradení do primárnej analýzy (pozri tabuľku 7). Medzi pacientmi klasifikovanými ako neodpovedajúci v 2. týždni bolo 32 % (26/81) v skupine
s udržiavacou liečbou placebom a 42 % (68/163) v skupine s infliximabom, ktorí dosiahli klinickú
odpoveď v 6. týždni. Potom nebol žiaden rozdiel medzi skupinami v počte neskoro odpovedajúcich.

Súbežné primárne koncové ukazovatele boli pomer pacientov s klinickou remisiou (CDAI < 150) v 30. týždni a čas do straty odpovede počas 54. týždňov. Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 7
Účinkyna odpoveďa mieru remisie, údaje z ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
% pacientov

Udržiavacia liečba
placebom

(n=110)

Udržiavacia liečba
infliximabom
5 mg/kg
(n=113)
(p hodnota)

Udržiavacia liečba
infliximabom
10 mg/kg
(n=112)
(p hodnota)

Medián času straty odpovede
počas 54. týždňov
30. týždeň

19 týždňov 38 týždňov
(0,002)

> 54 týždňov
(< 0,001)

Klinická odpoveďa 27,3 51,3
(< 0,001) Klinická remisia 20,9 38,9
(0,003)
Remisia bez steroidov 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) (0,008)

59,1
(< 0,001)
45,5
(< 0,001)
36,8 (21/57) (0,001)

54. týždeň
Klinická odpoveďa 15,5 38,1
(< 0,001) Klinická remisia 13,6 28,3
(0,007)

47,7
(< 0,001)
38,4
(< 0,001)

Pretrvávajúca remisia bez steroidovb

5,7 (3/53) 17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

ACCENT I (odpovedajúci v 2. týždni)
% pacientov

Udržiavacia liečba
placebom

(n=110)

Udržiavacia liečba
infliximabom
5 mg/kg
(n=113)
(p hodnota)

Udržiavacia liečba
infliximabom
10 mg/kg
(n=112)
(p hodnota)

Medián času straty odpovede
počas 54. týždňov

19 týždňov 38 týždňov
(0,002)

> 54 týždňov
(< 0,001)

a Redukcia CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodov.
b CDAI < 150 v 30. a 54. týždni a bez podávania kortikosteroidov 3 mesiace pred 54. týždňom
v skupine pacientov, ktorí na začiatku dostávali kortikosteroidy.

Na začiatku 14. týždňa bolo pacientom, ktorí odpovedali na liečbu, no následne stratili ich klinický
prospech umožnené prekročiť dávku infliximabu 5 mg/kg vyššie ako bola dávka, do ktorej boli pôvodne randomizovaní. Osemdesiatdeväť percent (50/56) pacientov, ktorí stratili klinickú odpoveď
na udržiavaciu liečbu infliximabom 5 mg/kg po 14. týždni odpovedali na liečbu 10 mg/kg infliximabu.

Zlepšenia v ukazovateľoch kvality života, zníženie hospitalizácií spojených s ochorením a používanie kortikosteroidov sa pozorovali v 30. a 54. týždni v skupinách s udržiavacou liečbou infliximabom
v porovnaní so skupinou s udržiavacou liečbou placebom.

Infliximab s AZA alebo bez AZA sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s aktívnym komparátorom (SONIC) u 508 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), ktorí sa pred tým neliečili biologickými liekmi a imunosupresívami
a mali medián trvania choroby 2,3 rokov. Na začiatku dostávalo 27,4 % pacientov systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientov dostávalo budezonid a 54,3 % pacientov dostávalo 5-ASA liečivá.
Pacienti boli randomizovaní do skupín s AZA v monoterapii, infliximabom v monoterapii alebo
infliximabom a AZA v kombinovanej liečbe. Infliximab sa podával v dávke 5 mg/kg
v týždňoch 0, 2, 6 a potom každých 8 týždňov. AZA sa podával v dávke 2,5 mg/kg denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia bez kortikosteroidov v 26. týždni definovaná ako pacienti v klinickej remisii (CDAI < 150), ktorí počas najmenej 3 týždňov neužívali perorálne systémové kortikosteroidy (prednizón alebo ekvivalent) alebo budezonid v dávke
> 6 mg/deň. Výsledky pozri v tabuľke 8. Podiel pacientov s hojením sliznice v 26. týždni bol signifikantne vyšší v skupinách s infliximabom a AZA v kombinácii (43,9 %, p < 0,001)
a s infliximabom v monoterapii (30,1 %, p = 0,023) v porovnaní so skupinou AZA v monoterapii
(16,5 %).

Tabuľka 8

Percento pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu bez kortikosteroidov v 26. týždni, SONIC

26. týždeň

AZA
monoterapia

Infliximab monoterapia

Infliximab + AZA
kombinovaná liečba

Všetci randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170)

44,4 % (75/169) (p = 0,006)*

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

Bolo povolené súbežné užívanie stálych dávok konvenčných terapií a 83 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jednej z týchto terapií. Pacienti dostali tri dávky buď placeba, alebo infliximabu v 0., 2. a 6. týždni. Pacienti boli sledovaní až 26 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol
podiel pacientov s klinickou odpoveďou, ktorá bola definovaná ako zníženie počtu fistúl drénujúcich po jemnom stlačení o ≥ 50 % oproti ich počtu pred liečbou, prinajmenšom pri dvoch po sebe nasledujúcich kontrolách (intervaly medzi kontrolami boli 4 týždne), pričom nesmelo dôjsť k nárastu používania liekov alebo k chirurgickému zákroku pre Crohnovu chorobu.

Klinickú odpoveď dosiahlo šesťdesiatosem percent (21/31) pacientov liečených infliximabom dávkovacím režimom 5 mg/kg oproti 26 % (8/31) pacientov liečených placebom (p = 0,002). Medián času do nástupu odpovede bol v skupine liečenej infliximabom 2 týždne. Medián času pretrvávania odpovede bol 12 týždňov. Navyše u 55 % pacientov liečených infliximabom sa dosiahlo uzatvorenie všetkých fistúl v porovnaní s 13 % pacientov liečených placebom (p = 0,001).

Udržiavacia liečba fistulizujúcej, aktívnej Crohnovej choroby
Účinnosť opakovaných infúzií infliximabu u pacientov s fistulizujúcou Crohnovou chorobou sa skúmala v 1-ročnej klinickej štúdii (ACCENT II). Celkovo 306 pacientov dostalo 3 dávky intravenózneho infliximabu 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni. Pred začatím liečby malo 87 % pacientov perianálnu fistulu, 14 % pacientov abdominálnu fistulu, 9 % rektovaginálnu fistulu. Medián CDAI skóre bol 180. V 14. týždni sa hodnotila klinická odpoveď 282 pacientov a boli randomizovaní buď do skupiny s placebom, alebo do skupiny s 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov počas 46 týždňov.

U pacientov, ktorí 14. týždeň odpovedali na liečbu (195/282), sa hodnotil primárny koncový ukazovateľ, čo bol čas od randomizácie po stratu odpovede (pozri tabuľku 9). Zníženie dávky kortikosteroidov bolo umožnené po 6. týždni.

Tabuľka 9
Účinkyna rýchlosťreakcie, údaje z ACCENT II (odpovedajúci v 14. týždni)
ACCENT II (odpovedajúci v 14. týždni)

Udržiavacia liečba placebom (n=99)

Udržiavacia liečba
infliximabom
(5 mg/kg) (n=96)

p-hodnota

Medián času straty odpovede
počas 54. týždov
54. týždeň

14 týždňov > 40 týždňov < 0,001

Odpoveď fistuly (%) a 23,5 46,2 0,001
Celková odpoveď fistuly (%) b 19,4 36,3 0,009

Účinnosť subkutánneho infliximabu u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a s aktívnou ulceróznou kolitídou sa hodnotila v otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii v I. fáze s paralelnou skupinou, ktorá pozostávala z dvoch častí: V 1. časti sa mala stanoviť optimálna dávka subkutánneho infliximabu a v 2. časti sa mala preukázať non-inferiorita, pokiaľ ide o FK, subkutánneho infliximabu v porovnaní s liečbou intravenóznym infliximabom.

Do 1. časti tejto klinickej štúdie bolo zaradených 45 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí boli zaradení do skupiny užívajúcej 2 dávky 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 0. a v 2. týždni, a následne 44 pacientov bolo randomizovaných do štyroch kohort a užívali 5 mg/kg intravenóznu Remsimu (n = 13) v 6. týždni a každých 8 týždňov až po 54. týždeň, 120 mg subkutánnu Remsimu (n
= 11), 180 mg subkutánnu Remsimu (n = 12) alebo 240 mg subkutánnu Remsimu (n = 8) v 6. týždni a
každé 2 týždne až po 54. týždeň.

V 2. časti tejto klinickej štúdie spomedzi 136 pacientov (57 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 79 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou), ktorí boli zaradení do skupiny užívajúcej 2 dávky 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 0. a 2. týždni, bolo 66 pacientov (28 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 38 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) randomizovaných pre užívanie 120/240 mg subkutánnej Remsimy v 6. týždni a každé 2 týždne až po 54. týždeň, zatiaľ čo 65 pacientov (25 pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou a 40 pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou) bolo randomizovaných pre užívanie 5 mg/kg intravenóznej Remsimy v 6., 14. a 22. týždni, a potom prešli
na 120/240 mg Remsimu v subkutánnej liekovej forme v 30. týždni jedenkrát každé 2 týždne až po 54. týždeň. Dávkovanie 120/240 mg Remsimy v subkutánnej liekovej forme bolo stanovené na základe telesnej hmotnosti pacienta v 6. týždni v prípade pacientov užívajúcich subkutánnu Remsimu a v 30. týždni v prípade pacientov, ktorí prešli na subkutánnu liekovú formu Remsimy (120 mg subkutánna Remsima v prípade pacientov s hmotnosťou < 80 kg; 240 mg v prípade pacientov s hmotnosťou ≥ 80 kg).

U pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou boli deskriptívne výsledky účinnosti po podaní 120 mg Remsimy v subkutánnej liekovej forme vo všeobecnosti porovnateľné s 5 mg/kg Remsimou v intravenóznej liekovej forme, pokiaľ ide o klinickú odpoveď (odpoveď CDAI-70 definovaná ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov a odpoveď CDAI-100 bola definovaná ako ≥ 100 bodov oproti stavu pred liečbou), klinickú remisiu (definovaná ako absolútne skóre CDAI < 150 bodov) a endoskopické hodnotenia (endoskopická odpoveď definovaná ako zníženie v prípade ≥ 50 % celkového skóre zjednodušenej endoskopickej aktivity pri Crohnovej chorobe (SES-CD) oproti stavu pred liečbou a endoskopická remisia definovaná ako absolútne skóre SES-CD ≤ 2 body).

Ulcerózna kolitída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho infliximabu sa hodnotili v dvoch (ACT 1 a ACT 2) randomizovaných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12, subskóre podľa endoskopického vyšetrenia ≥ 2), ktorí adekvátne neodpovedali na bežné liečby
[perorálne kortikosteroidy, aminosalicyláty a/alebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Povolená bola
súbežná liečba perorálnymi aminosalicylátmi, kortikosteroidmi a/alebo imunomodulátormi
v stabilných dávkach. Pacienti v oboch štúdiách boli randomizovaní buď do skupiny s placebom alebo
na liečbu 5 mg/kg infliximabu alebo 10 mg/kg infliximabu, a to
v týždňoch 0, 2, 6, 14 a 22 a v ACT 1 v týždňoch 30, 38 a 46. Po 8. týždni bolo povolené znížiť dávku
kortikosteroidov.

Tabuľka 10
Vplyvy na klinickú odpoveď, klinickú remisiu a hojenie sliznice v 8. a 30. týždni
Kombinované údaje z ACT 1 & ACT 2

		Placebo	5 mg/kg	Infliximab 10 mg/kg	Kombinovaná
Randomizované osoby		244	242	242	484

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná

(klinická odpoveď v oboch,
8. a 30. týždni)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

P e rcento osôb v klinickej remisii a pretrvávajúcej remisii

Klinická remisia v 8. týždnia	10,2 %	36,4 %	29,8 %	33,.1 %
Klinická remisia v 30. týždnia	13,1 %	29,8 %	36,4 %	33,1 %
Pretrvávajúca remisia
(v remisii v oboch,
8. a 30. týždni)a	5,3 %	19,0 %	24,4 %	21,7 %

P e rcento osôb, u ktorých došlo k hojeniu sliznice

Hojenie sliznice v 8. týždnia	32,4 %	61,2 %	60,3 %	60,7 %
Hojenie sliznice v 30. týždnia	27,5 %	48,3 %	52,9 %	50,6 %

a p < 0,001, pre každú liečebnú skupinu s infliximabom oproti placebu.

Účinnosť infliximabu počas 54 týždňov sa hodnotila v štúdii ACT 1.
V 54. týždni dosiahlo klinickú odpoveď 44,9 % pacientov v kombinovanej liečebnej skupine
s infliximabom v porovnaní s 19,8 % v liečebnej skupine s placebom (p < 0,001). Klinická remisia a hojenie sliznice v 54. týždni sa objavili u vyššieho podielu pacientov v kombinovanej liečebnej skupine s infliximabom ako v liečebnej skupine s placebom (34,6 % oproti 16,5 %; p < 0,001 a 46,1 % oproti 18,2 %; p < 0,001). Podiel pacientov s pretrvávajúcou odpoveďou a v pretrvávajúcej remisii
v 54. týždni bol vyšší v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom ako v skupine liečenej
placebom (37,9 % oproti 14,0 %; p < 0,001, respektíve 20,2 % oproti 6,6 %; p < 0,001).

U väčšej časti pacientov v skupine s kombinovanou liečbou s infliximabom bolo možné vysadiť podávanie kortikosteroidov počas pretrvávania klinickej remisie v porovnaní so skupinou liečenou placebom tak v 30. týždni (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, poolované údaje ACT 1 & ACT 2), ako aj v 54. týždni (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, údaje ACT 1).

Analýza zlúčených údajov z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení, analyzovaná do začiatku
do 54. týždňa, ukázala zníženie počtu hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou a
a chirurgických výkonov pri liečbe infliximabom. Počet hospitalizácií súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol signifikantne nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu oproti skupine
s placebom (priemerný počet hospitalizácií na 100 osoborokov: 21 a 19 oproti 40 v skupine
s placebom; p=0,019, respektíve p=0,007). Počet chirurgických výkonov súvisiacich s ulceróznou kolitídou bol tiež nižší v skupine liečenej 5 a 10 mg/kg infliximabu než v skupine s placebom (priemerný počet chirurgických výkonov na 100 osobo rokov: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektíve p=0,022).

Podiel osôb, ktoré absolvovali kolektómiu v akomkoľvek čase v priebehu 54 týždňov po prvej infúzii skúšanej látky, sa zhromaždil a zlúčil z ACT 1 a ACT 2 štúdií a ich predĺžení. Menej osôb absolvovalo kolektómiu v skupine s 5 mg/kg infliximabu (28/242 alebo 11,6 % [N.S.]) a v skupine s 10 mg/kg infliximabu (18/242 alebo 7,4 % [p=0,011]) než v skupine s placebom (36/244; 14,8 %).

Znížená incidencia kolektómie sa tiež zistila v inej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (C0168Y06) s hospitalizovanými pacientmi (n=45) so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí nereagovali na intravenózne kortikosteroidy a ktorí preto mali vyššie riziko kolektómie. Signifikantne menej kolektómií sa vyskytlo počas 3 mesiacov štúdie s infúziou
u pacientov, ktorí dostali jednorazovú dávku 5 mg/kg infliximabu v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

V ACT 1 a ACT 2, infliximab zlepšoval kvalitu života, čo sa potvrdilo štatisticky významným zlepšením v pre ochorenie špecifickom meradle, IBDQ a zlepšením v prieskume pomocou generického 36-položkového krátkeho formulára SF-36.

Subkutánna lieková forma

Účinnosť subkutánneho infliximabu u pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou sa hodnotila v 2. časti otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie v I. fáze s paralelnou skupinou. Podrobnosti o klinickej štúdii sú uvedené v časti 5.1 venovanej Crohnovej chorobe, subkutánnej liekovej forme.

U pacientov s aktívnou ulceróznou kolitídou boli deskriptívne výsledky účinnosti po podaní 120 mg
Remsimy v subkutánnej liekovej forme vo všeobecnosti porovnateľné s 5 mg/kg Remsimou
v intravenóznej liekovej forme, pokiaľ ide o klinickú odpoveď (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo oproti stavu pred liečbou najmenej o 3 body a najmenej 30 % alebo zníženie čiastkového
skóre Mayo oproti stavu pred liečbou najmenej o 2 body, so sprievodným znížením vedľajšieho skóre
rektálneho krvácania oproti stavu pred liečbou najmenej o 1 bod alebo absolútne vedľajšie skóre rektálneho krvácania 0 alebo 1), klinickú remisiu (definovaná ako celkové skóre Mayo ≤ 2 body bez jednotlivých vedľajších skóre vyšších ako 1 bod, alebo čiastkové skóre Mayo ≤ 1 bod) a hojenie sliznice (definované ako absolútne endoskopické vedľajšie skóre 0 alebo 1 v rámci systému skóre Mayo).

Ankylozujúca spondylitída u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť a bezpečnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa skúmali v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou (skóre Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy [BASDAI]
≥ 4 a bolesť chrbtice ≥ 4 v škále 1 – 10).

V prvej štúdii (P01522), ktorá mala 3 mesiace dvojito zaslepenú fázu, dostávalo 70 pacientov
buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo, a to v týždňoch 0, 2 a 6 (v každej skupine bolo 35 pacientov). V 12. týždni boli pacienti, ktorí dostávali placebo, preradení na 5 mg/kg infliximabu
každých 6 týždňov až do 54. týždňa. Po prvom roku štúdie pokračovalo 53 pacientov v nezaslepenom
predĺžení až do 102. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (ASSERT) bolo randomizovaných 279 pacientov, ktorí dostávali buď placebo
(Skupina 1, n=78) alebo 5 mg/kg infliximabu (Skupina 2, n=201) a to
v týždňoch 0, 2 a 6 a každých 6 týždňov až do 24. týždňa. Potom všetky osoby pokračovali
infliximabom každých 6 týždňov až do 96. týždňa. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu.
V skupine 2, ktorá začala infúziou v 36. týždni, pacienti, ktorí mali BASDAI ≥ 3 pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách, potom dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týždňov až do 96. týždňa.

V ASSERT sa pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 24. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli ASAS 20 v skupine s placebom 15/78 (19 %) a 123/201 (61 %) v skupine s 5 mg/kg infliximabu (p < 0,001). Z 2.skupiny 95 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov.
Po 102 týždňoch bolo 80 osôb ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 71 (89 %) dosiahlo
ASAS 20.

V P01522 sa tiež pozorovalo zlepšenie prejavov a príznakov už v 2. týždni. V 12. týždni bol počet osôb, ktoré dosiahli BASDAI 50 v skupine s placebom 3/35 (9 %) a 20/35 (57 %) v skupine s 5 mg/kg (p < 0,01). 53 osôb pokračovalo s 5 mg/kg každých 6 týždňov. Po 102 týždňoch bolo 49 pacientov
ešte stále liečených infliximabom, z ktorých 30 (61 %) dosiahlo BASDAI 50.

V obidvoch štúdiách sa tiež významne zlepšili fyzické funkcie a kvalita života, hodnotené pomocou
BASFI a fyzickou zložkou skóre SF-36.

P soriatická artritída u dospelých

I ntravenózna lieková forma

Účinnosť a bezpečnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotili v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s psoriatickou artritídou.

V prvej klinickej štúdii (IMPACT) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 104 pacientov s aktívnou polyartikulárnou psoriatickou artritídou. Počas 16-týždňovej dvojito zaslepenej fázy pacienti dostávali v týždni 0, 2, 6 a 14 buď 5 mg/kg infliximabu alebo placebo (52 pacientov v každej skupine). Počínajúc 16. týždňom prešli pacienti, ktorí dostávali placebo, na infliximab a následne dostávali všetci pacienti až do 46. týždňa 5 mg/kg infliximabu každých 8 týždňov. Po prvom roku štúdie pokračovalo 78 pacientov v otvorenom predĺžení do 98. týždňa.

V druhej klinickej štúdii (IMPACT 2) sa účinnosť a bezpečnosť infliximabu skúmali u 200 pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥ 5 opuchnutých kĺbov a ≥ 5 bolestivých kĺbov). Štyridsaťšesť percent pacientov pokračovalo v stabilnej dávke metotrexátu (≤ 25 mg/týždeň). Počas 24-týždňovej dvojito zaslepenej fázy dostávali pacienti buď infliximab v dávke 5 mg/kg, alebo placebo
v 0., 2., 6., 14. a 22. týždni (100 pacientov v každej skupine). V 16. týždni bolo 47 pacientov zo skupiny s placebom, ktorí dosiahli < 10 %-né zlepšenie oboch, počtu opuchnutých aj bolestivých
kĺbov, oproti počiatočnému stavu preradených na indukčnú liečbu infliximabom (predčasný únik –
„early escape“). V 24. týždni všetci pacienti liečení placebom prešli na indukčnú liečbu infliximabom. Všetci pacienti pokračovali v dávkovaní do 46. týždňa.

Kľúčové výsledky účinnosti zo štúdií IMPACT a IMPACT 2 sú uvedené v tabuľke 11:

Tabuľka 11

Účinkyna ACRaPASI v IMPACT a IMPACT 2

	Placebo (16. týždeň)	IMPACT Infliximab (16. týždeň)	Infliximab (98. týždeň)	Placebo (24. týždeň)	IMPACT 2* Infliximab (24. týždeň)	Infliximab (54. týždeň)
Randomizova	52	52	N/Aa	100	100	100
ní pacienti
ACR odpoveď
(% pacientov)
N	52	52	78	100	100	100
ACR 20	5 (10 %)	34 (65 %)	48 (62 %)	16 (16 %)	54 (54 %)	53 (53 %)
odpoveď*
ACR 50	0 (0 %)	24 (46 %)	35 (45 %)	4 (4 %)	41(41 %)	33 (33 %)
odpoveď*
ACR 70	0 (0 %)	15 (29 %)	27 (35 %)	2 (2 %)	27 (27 %)	20 (20 %)

odpoveď*
PASI
odpoveď
(% pacientov)b
N

87 83 82

PASI 75
odpoveď**

1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

V štúdiách IMPACT a IMPACT 2 sa klinická odpoveď pozorovala už v 2. týždni a udržala sa až do 98. týždňa v IMPACT a 54. týždňa v IMPACT 2. Účinnosť sa demonštrovala so súbežným použitím metotrexátu alebo bez neho. U pacientov liečených infliximabom sa pozorovalo zníženie parametrov charakteristík periférnej aktivity psoriatickej artritídy (ako je počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/ citlivých kĺbov, daktilitída a prítomnosť entezopatie).

V IMPACT2 sa hodnotili röntgenografické zmeny. Röntgenové snímky rúk a chodidiel sa zozbierali na začiatku liečby, v 24. a 54. týždni. Liečba infliximabom znížila pomer progresie periférneho poškodenia kĺbov v porovnaní s liečbou placebom v 24. týždni, primárny koncový ukazovateľ sa hodnotil ako zmena od začiatku liečby v celkovom modifikovanom vdH-S skóre (priemer ± SD skóre bol 0,82 ± 2,62 v placebo skupine v porovnaní s –0,70 ± 2,53 v skupine s infliximabom; p < 0,001).
V skupine s infliximabom sa priemerná zmena v celkovom modifikovanom vdH-S skóre udržala pod 0 v časovom bode 54. týždňa.

Infliximabom liečení pacienti vykazovali významné zlepšenie telesných funkcií, hodnotených HAQ. Významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím v IMPACT 2 sa demonštrovalo vo fyzickej aj psychickej zložke sumárneho skóre SF-36.

Psoriáza u dospelých

Intravenózna lieková forma

Účinnosť intravenóznej liekovej formy infliximabu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v oboch štúdiách mali plakovú psoriázu (plocha povrchu tela [Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % a skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy [Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli ≥ 75 % zlepšenie PASI oproti stavu pred začiatkom liečby.

Štúdia SPIRIT hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej liečbe u 249 pacientov s plakovou psoriázou, ktorí predtým dostávali PUVA alebo systémovú liečbu. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 3 alebo 5 mg/kg alebo placeba v týždňoch 0, 2 a 6. Pacienti s PGA skóre
≥ 3 mohli v 26. týždni dostať ďalšiu infúziu s rovnakou liečbou.
V štúdii SPIRIT bol podiel pacientov, ktorí v 10. týždni dosiahli PASI 75, 71,7 % v skupine
s infliximabom v dávke 3 mg/kg; 87,9 % v skupine s infliximabom v dávke 5 mg/kg a 5,9 % v skupine s placebom (p < 0,001). V 26. týždni, dvadsať týždňov po poslednej indukčnej dávke, dosiahlo
PASI 75 30 % pacientov v skupine s dávkou 5 mg/kg a 13,8 % pacientov v skupine s dávkou 3 mg/kg.
V období medzi 6. a 26. týždňom sa príznaky psoriázy postupne vracali s mediánom času do relapsu choroby > 20 týždňov. Nepozoroval sa rebound fenomén.

Štúdia EXPRESS hodnotila účinnosť infliximabu v indukčnej a udržiavacej liečbe u 378 pacientov s plakovou psoriázou. Pacienti dostávali infúzie infliximabu v dávke 5 mg/kg alebo placeba
v týždňoch 0, 2 a 6, po ktorých nasledovala udržiavacia liečba každých 8 týždňov až do 22. týždňa
v skupine s placebom a až do 46. týždňa v skupine s infliximabom. V 24. týždni prešla skupina s placebom na indukčnú liečbu infliximabom (5 mg/kg) s následnou udržiavacou liečbou
infliximabom (5 mg/kg). Psoriáza nechtov sa hodnotila pomocou indexu závažnosti nechtovej psoriázy (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Predchádzajúcu liečbu PUVA, metotrexátom,
cyklosporínom alebo acitretínom dostalo 71,4 % pacientov, i keď neboli bezpodmienečne voči tejto liečbe rezistentní. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 12. U osôb liečených infliximabom bola významná odpoveď PASI 50 viditeľná pri prvej návšteve (týždeň 2) a odpoveď PASI 75 pri druhej
návšteve (týždeň 6). Účinnosť bola v podskupine pacientov vystavených predchádzajúcim systémovým terapiám a v celkovej populácii štúdie podobná.

Tabuľka 12

Súhrn PASI odpovede, PGA odpovede a percento pacientov, u ktorých došlo k vyčisteniu
všetkých nechtov, v týždňoch10, 24 a 50. EXPRESS