RECTOGESIC 4 MG/G REKTÁLNA MASŤ ung rec 1x30 g (tuba Al)

Musí sa zabrániť dlhotrvajúcemu nadmernému zníženiu krvného tlaku, pretože existuje možnosť poškodenia mozgu, srdca, pečene a obličiek v dôsledku nedostatočného prekrvenia a následné zvýšené riziko ischémie, trombózy a zmien funkcií týchto orgánov. Pacient má byť poučený, aby na zníženie rizika posturálnej hypotenzie postupoval pomaly pri vstávaní z ľahu alebo sedu. Toto odporúčanie je obzvlášť dôležité pre pacientov s nízkym objemom krvi a pacientov, ktorí podstupujú diuretickú liečbu. Hypotenzia vyvolaná podávaním glyceroltrinitrátu môže byť sprevádzaná paradoxnou bradykardiou a zhoršením angíny pectoris. Starší pacienti môžu byť náchylnejší na vývoj posturálnej hypotenzie, obzvlášť pri náhlom vstávaní. Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie, ktoré by sa týkali používania Rectogesicu u starších pacientov.

Alkohol môže zvyšovať hypotenzné účinky glyceroltrinitrátu.

Ak chce lekár použiť masť s obsahom glyceroltrinitrátu u pacientov s akútnym infarktom myokardu alebo kongestívnym zlyhávaním srdca, musí byť u pacienta starostlivo sledovaná hemodynamika a klinický stav, aby sa zabránilo možnému riziku hypotenzie a tachykardie.

Ak sa krvácanie súvisiace s hemoroidmi zvýši, liečba má byť prerušená.

Táto masť obsahuje propylénglykol a lanolín, ktoré môžu spôsobiť podráždenie kože a kožné reakcie (napríklad kontaktnú dermatitídu).

Ak pretrvávajú análne bolesti, je potrebná diferenciálna diagnostika na vylúčenie iných možných príčin bolesti.

Glyceroltrinitrát môže ovplyvňovať stanovenie katecholamínov a kyseliny vanilmandľovej v moči, pretože zvyšuje vylučovanie týchto látok.

Pri súbežnej liečbe s množstvom iných liekov je potrebná opatrnosť. Bližšie informácie sú uvedené v časti 4.5.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie iných vazodilatačných látok, blokátorov vápnikového kanála, ACE inhibítorov, beta blokátorov, diuretík, antihypertenzív, tricyklických antidepresív a veľkých trankvilizérov ako aj konzumácia alkoholu môžu zvyšovať hypotenzný účinok Rectogesicu. Na začiatku liečby Rectogesicom sa má dôkladne zvážiť súbežné používanie týchto liekov.

Hypotenzný účinok nitrátov je zosilňovaný súbežným podávaním inhibítorov fosfodiesterázy, ako napríklad sildenafilu, tadalafilu alebo vardenafilu. (pozri časť 4.3).

Rectogesic je kontraindikovaný pri súbežnom podávaní donorov oxidu dusnatého (NO), ako sú napríklad izosorbiddinitrát a amyl- alebo butylnitrit (pozri časť 4.3).

Acetylcysteín môže zvyšovať vazodilatačné účinky glyceroltrinitrátu.

Súbežné podávanie s heparínom môže viesť k zníženiu účinnosti heparínu. Preto je potrebné dôkladné sledovanie parametrov zrážania krvi a dávka heparínu musí byť podľa toho primerane upravená. Po ukončení liečby Rectogesicom sa môže vyskytnúť náhle predĺženie parciálneho tromboplastínového času (PTT). V tomto prípade je potrebné zníženie dávky heparínu.

Súbežné podávanie glyceroltrinitrátu môže spôsobovať zníženie trombolytickej aktivity alteplázy.

Súbežné podávanie Rectogesicu s dihydroergotamínom môže zvyšovať biologickú dostupnosť dihydroergotamínu a spôsobiť koronárnu vazokonstrikciu. Nemožno vylúčiť zníženie terapeutickej odozvy na Rectogesic pri perorálnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej a iných nesteroidných protizápalových liekov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glyceroltrinitrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepriniesli žiadne výsledky týkajúce sa účinkov na embryonálny/fetálny vývoj, pôrodnosť alebo popôrodný vývoj (pozri časť 5.3). Rectogesic sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia: Nie je známe, či sa glyceroltrinitrát vylučuje do materského mlieka. Pretože existuje možnosť výskytu nepriaznivých účinkov u dojčených detí (pozri časť 5.3), používanie Rectogesicu sa počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Rectogesicu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Rectogesic môže u niektorých pacientov (zvlášť pri prvom použití) spôsobiť závraty, rozmazané videnie, bolesti hlavy alebo únavu. Pacienti, ktorí používajú Rectogesic, majú pristupovať k vedeniu vozidiel alebo obsluhe strojov opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov liečených Rectogesicom 4 mg/g rektálna masť boli hlásené ako najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou bolesti hlavy závislé na dávke, ktoré sa pozorovali u 57% pacientov.

Nežiaduce účinky z klinických štúdií sú uvedené podľa triedy orgánových systémov v nasledujúcej tabuľke. V rámci triedy orgánových systémov sú nežiaduce účinky uvedené podľa frekvencie výskytu s nasledovnými počtami výskytu v jednotlivých triedach: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100).

Orgánový systém	Frekvencia výskytu	Nežiaduce účinky
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závraty
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Časté	Nevoľnosť
	Menej časté	Hnačka, nepríjemné pocity v análnej oblasti, vracanie, rektálne krvácanie, poruchy činnosti rekta
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Pruritus, pocit pálenia a svrbenia v análnej oblasti
Poruchy kardiovaskulárneho systému	Menej časté	Tachykardia

Nežiaduce účinky masti s obsahom 2% glyceroltrinitrátu (používanej pri prevencii angíny
pectoris) sú zvyčajne závislé na dávke a takmer všetky tieto účinky sú dôsledkom vazodilatačného pôsobenia. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy (môžu byť aj závažného charakteru). V III. fáze klinického skúšania Rectogesicu 4 mg/g rektálna masť bol výskyt miernych, stredných a silných bolestí hlavy 18%, 25% a 20%. U pacientov s predchádzajúcou anamnézou migrény alebo rekurentnej bolesti hlavy bolo riziko vzniku bolesti hlavy počas liečby vyššie (pozri časť 4.3). Bolesti hlavy sa môžu opakovať

s každou dennou dávkou, obzvlášť pri vyššom dávkovaní. Pri bolestiach hlavy sa môžu podávať slabšie analgetiká, ako napríklad paracetamol. Bolesti hlavy obvykle ustúpia po prerušení liečby.

V dôsledku zmien krvného tlaku sa môžu tiež objaviť prechodné závraty. Hypotenzia sa vyskytuje zriedka, avšak u niektorých pacientov môže byť natoľko závažná, že je nutné ukončiť liečbu. Hlásené boli aj synkopy, crescendo angína a rebound hypertenzia, tieto účinky sú však veľmi zriedkavé. Alergické reakcie na glyceroltrinitrát sú menej časté. Vo väčšine hlásených prípadov sa jednalo o prípady kontaktnej dermatitídy alebo výsevu u pacientov, ktorým bol podávaný glyceroltrinitrát vo forme masti alebo náplasti. Bolo hlásených niekoľko prípadov preukázaných anafylaktických reakcií a tieto reakcie sa môžu pravdepodobne vyskytnúť pri ľubovoľnom spôsobe podávania glyceroltrinitrátu pacientom. Veľmi zriedkavo bežné dávky organických nitrátov spôsobili u zdanlivo zdravých pacientov methemoglobinémiu. Návaly sa pozorovali ako zriedkavý nežiaduci účinok pri iných liekoch obsahujúcich glyceroltrinitrát.

4.9 Predávkovanie

Náhodné predávkovanie Rectogesicom môže spôsobiť hypotenziu a reflexnú tachykardiu. Nie je známy žiadny špecifický antagonista vazodilatačného účinku glyceroltrinitrátu a žiadny spôsob liečby nebol podrobený klinickej štúdii v takom rozsahu ako liečba predávkovania glyceroltrinitrátom. Pretože hypotenzný účinok po predávkovaní glyceroltrinitrátom je spôsobený venóznou dilatáciou a arteriálnou hypovolémiu, vhodná liečba má v týchto prípadoch smerovať k zvýšeniu celkového objemu telesných tekutín. Dostatočné môže byť pasívne zdvihnutie nôh pacienta, v niektorých prípadoch však môže byť potrebné intravenózne alebo infúzne podanie fyziologického roztoku alebo podobnej tekutiny. V zriedkavých prípadoch závažnej hypotenzie alebo šoku môže byť potrebná resuscitácia.

Nadmerné dávkovanie môže tiež spôsobiť methemoglobinémiu. Methemoglobinémia má byť
liečená infúznym podaním metylénovej modrej.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Svalový relaxant
ATC kód: C05AE01

Základný farmakologický účinok glyceroltrinitrátu je spôsobený uvoľňovaním oxidu dusnatého. Po aplikácii masti obsahujúcej glyceroltrinitrát do konečníka dochádza k relaxácii vnútorného análneho zvierača.

Zvýšené napätie vnútorného (nie však vonkajšieho) análneho zvierača je predispozičným faktorom pri vzniku análnych fisúr. Krvné cievy zásobujúce anodermu prechádzajú cez vnútorný análny zvierač. Zvýšené napätie vnútorného análneho zvierača tak môže znižovať prietok krvi a spôsobovať v tejto oblasti ischémiu.

Uvoľnenie konečníka spôsobuje aktiváciu anorektálneho inhibičného reflexu a uvoľnenie vnútorného análneho zvierača. Nervové zakončenia sprostredkovávajúce tento reflex ležia v stene čreva. Uvoľnenie neurotransmitera NO z tohto typu nervov má významnú úlohu pri fyziologickej činnosti vnútorného análneho zvierača. U človeka NO špecificky sprostredkováva anorektálny inhibičný reflex, ktorý spôsobuje relaxáciu vnútorného análneho zvierača.'

Potvrdený bol vzťah medzi zvýšeným napätím vnútorného análneho zvierača a vznikom análnych fisúr. Pacienti s chronickými análnymi fisúrami majú významne vyšší priemerný

maximálny pokojový análny tlak v porovnaní s kontrolnou skupinou a anodermálny krvný prietok u pacientov s chronickými análnymi fisúrami je významne nižší ako u kontrolnej skupiny. U pacientov, ktorí sa podrobili liečbe fisúr sfinkterotómiou, bolo dokázané zníženie análneho tlaku a zlepšenie anodermálneho prekrvenia, čo poskytuje ďalšie dôkazy o ischemickom pôvode análnych fisúr. Topická aplikácia donorov NO (ako glyceroltrinitrát) uvoľňuje análny zvierač, čo spôsobuje zníženie análneho tlaku a zlepšenie prekrvenia anodermy.

Účinok na bolesť
V troch klinických štúdiách fázy III Rectogesic 4 mg/g rektálna masť znižoval priemernú dennú intenzitu bolesti spôsobenej chronickými análnymi fisúrami v porovnaní s placebom (merané za použitia 100 mm vizuálnej analógovej stupnice). V prvej štúdii Rectogesic 4 mg/g rektálna
masť znižoval priemernú dennú intenzitu bolesti po 21 dňoch používania o 13,3 mm
(východisková hodnota 39,2 mm) oproti 4,3 mm (východisková hodnota 25,7 mm) v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0063) a po 56 dňoch používania o 18,8 mm oproti
6,9 mm v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0001). Zodpovedá to účinnosti liečby (rozdiel medzi percentuálnou zmenou pre Rectogesic a pre placebo) 17,2% po 21 dňoch používania a 21,1% po 56 dňoch používania. V druhej štúdii Rectogesic 4 mg/g rektálna masť znižoval priemernú dennú intenzitu bolesti po 21 dňoch používania o 11,1 mm (východisková hodnota 33,4 mm) oproti 7,7 mm (východisková hodnota 34,0 mm) v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0388) a po 56 dňoch používania o 17,2 mm oproti 13,8 mm v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0039). Zodpovedá to účinnosti liečby 10,6 % po 21 dňoch používania a 10,9 % po 56 dňoch používania. V tretej štúdii Rectogesic 4 mg/g rektálna masť znižoval priemernú dennú intenzitu bolesti po 21 dňoch používania o 28,1 mm (východisková hodnota 55,0 mm) oproti 24,9 mm (východisková hodnota 54,1 mm) v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0489) a po 56 dňoch používania o 35,2 mm oproti
33,8 mm v skupine pacientov používajúcich placebo (p <0,0447). Zodpovedá to účinnosti liečby
5,1% po 21 dňoch používania a 1,5% po 56 dňoch používania.

Účinok na hojenie
Vo všetkých troch štúdiách sa účinok Rectogesicu 4 mg/g rektálna masť na hojenie análnych fisúr štatisticky významne nelíšil od skupiny pacientov používajúcich placebo. Rectogesic nie je určený na hojenie chronických análnych fisúr.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribučný objem glyceroltrinitrátu je približne 3 l/kg, pričom glyceroltrinitrát je veľmi rýchlo eliminovaný. Plazmatický polčas je približne 3 minúty. Pozorované hodnoty klírensu (približne
1 l/kg/min) výrazne prevyšujú hepatálny prietok krvi. Známe miesta extrahepatálneho metabolizmu zahŕňajú červené krvinky a steny ciev. Prvotnými produktmi metabolizmu glyceroltrinitrátu sú anorganický nitrát a 1,2- alebo 1,3-glyceroldinitráty. Dinitráty sú menej účinné vazodilatačné látky ako glyceroltrinitrát, ich eliminácia z plazmy je však pomalšia. Ich príspevok k relaxácii vnútorného análneho zvierača nie je známy. Dinitráty sú ďalej metabolizované na mononitráty bez účinku na cievy a nakoniec na glycerol a oxid uhličitý. U šiestich zdravých pacientov bola priemerná biologická dostupnosť 0,75 mg glyceroltrinitrátu aplikovaného do análneho kanála vo forme 0,2% masti približne 50% podanej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita pri opakovaní dávky
S Rectogesicom neboli vykonané žiadne štúdie systémovej toxicity. Publikované informácie naznačujú, že vysoké perorálne dávky glyceroltrinitrátu môžu mať pri dlhodobom podávaní toxické účinky (methemoglobinémia, testikulárna atrofia a aspermatogenéza). Tieto zistenia nepredstavujú žiadne zvláštne riziko pre človeka za podmienok terapeutického používania.

Mutagenita a karcinogenita
Informácie z predklinických štúdií s GTN popisujú genotoxické účinky len na kmeň s poruchou opravného mechanizmu S. typhimurium TA1535 a karcinogénne účinky. Zvýšené karcinogénne riziko je však za podmienok terapeutického používania veľmi nepravdepodobné.

Reprodukčná toxicita
Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov pri intravenóznom, intraperitoneálnom a dermálnom podávaní glyceroltrinitrátu nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo
embryonálny vývoj v dávkach, ktoré nevyvolávali toxicitu u rodičov. Nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky. U potkanov sa pozorovali fetotoxické účinky (znížená pôrodná váha) pri dávkovaní nad 1 mg/kg/deň (i.p.) a 28 mg/kg/deň (dermálne) po expozícii in utero počas fetálneho vývoja.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Propylénglykol Lanolín Sorbitánseskvioleát Tuhý parafín
Biela vazelína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po prvom otvorení: 8 týždňov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Tubu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 g
Hliníková tuba s bielym skrutkovacím uzáverom z polyetylénu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ferring-Léčiva, a.s. K Rybníku 475
252 42 Jesenice u Prahy
Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

23/0310/06-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

19.07.2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2008