REBLOZYL 25 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 1x25 mg (liek.inj.skl.)

Doj č enie
Nie je známe, či sa luspatercept alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Luspatercept sa
zistil v mlieku laktujúcich samíc potkanov (pozri časť 5.3). Vzhľadom na to, že nie sú známe
nežiaduce účinky luspaterceptu na novorodencov/dojčatá, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie počas
liečby Reblozylom a počas 3 mesiacov od poslednej dávky alebo či prerušiť liečbu Reblozylom, sa
musí urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie je známy účinok luspaterceptu na fertilitu u ľudí. Na základe zistení u zvierat luspatercept môže u
žien zhoršiť fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Reblozyl môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť reagovať pri vykonávaní týchto činností môže byť znížená vzhľadom na riziko výskytu únavy, vertiga, závratu alebo synkopy (pozri časť 4.8). Preto je potrebné pacientov poučiť, aby boli obozretní, pokiaľ nezistia, ako liek ovplyvňuje ich schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Myelodysplastické syndrómy
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek u pacientov užívajúcich Reblozyl (najmenej
15 % pacientov) boli únava, hnačka, asténia, nauzea, závrat, bolesť chrbta a bolesť hlavy. K
najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám na liek 3. alebo vyššieho stupňa (najmenej 2 % pacientov)
patrili synkopa/presynkopa, únava, hypertenzia a asténia. Najčastejšie hlásenými závažnými
nežiaducimi reakciami na liek (najmenej 2 % pacientov) boli infekcia močových ciest, bolesť chrbta a
synkopa.
Počas prvých 3 mesiacov liečby sa častejšie vyskytla asténia, únava, závrat a bolesť hlavy.

K prerušeniu liečby kvôli nežiaducej reakcii došlo u 2,0 % pacientov liečených luspaterceptom. Nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v ramene liečby používajúcom luspatercept boli únava a bolesť hlavy.

b-talasémia
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek u pacientov používajúcich Reblozyl (najmenej
15 % pacientov) boli bolesť hlavy, bolesť kostí a artralgia. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou
na liek 3. alebo vyššieho stupňa bola hyperurikémia. K najzávažnejším hláseným nežiaducim
reakciám patrili tromboembolické príhody, a to hlboká žilová trombóza , ischemická cievna mozgová
príhoda, trombóza portálnej žily a pľúcna embólia (pozri časť 4.4).

Počas prvých 3 mesiacov liečby sa častejšie vyskytla bolesť kostí, asténia, únava, závrat a bolesť hlavy.

K prerušeniu liečby kvôli nežiaducej reakcii došlo u 2,6 % pacientov liečených luspaterceptom. Nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu liečby v ramene liečby používajúcom luspatercept boli artralgia, bolesť chrbta, bolesť kostí a bolesť hlavy.

Súhrnnežiaducichreakciívtabuľke
Najvyššia frekvencia výskytu každej nežiaducej reakcie, ktorá bola pozorovaná a hlásená v dvoch
pivotných štúdiách zameraných na MDS a b-talasémiu, je uvedená v nasledujúcej tabu¾ke
è. 3. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie pod¾a triedy orgánových systémov a preferovaného termínu.
Frekvencie  sú definované ako: ve¾mi èasté (≥1/10), èasté (≥1/100 až <1/10), menej èasté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a ve¾mi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov Preferovaný termín Frekvencia (všetky stupne) pri MDS Frekvencia (všetky stupne) pri b-talasémii Infekcie a nákazy bronchitída Veľmi časté Časté infekcia močových ciest Veľmi časté Časté infekcia horných dýchacích ciest Časté Veľmi časté chrípka Časté Časté Poruchy imunitného systému precitlivenosť* Časté Časté Poruchy metabolizmu a výživy hyperurikémia Časté Časté Poruchy nervového systému závrat Veľmičasté Veľmi časté bolesť hlavy Veľmi časté Veľmi časté synkopa/presynkopa Časté Časté Poruchy ucha a labyrintu vertigo/polohové vertigo Časté Časté Poruchy ciev hypertenzia~ Časté Časté tromboembolické príhody§ Časté Časté Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína dyspnoe Veľmi časté Časté Poruchy gastrointestinálneho traktu hnačka Veľmičasté Veľmi časté nauzea Veľmi časté Časté Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva bolesť chrbta Veľmi časté Veľmi časté artralgia Časté Veľmi časté bolesť kostí Časté Veľmi časté Celkové poruchy a reakcie v mieste podania únava Veľmi časté Veľmi časté asténia Veľmičasté Časté reakcia v mieste podania injekcie# Časté Časté

Tabuľka č. 3. Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov s MDS a b- talasémiou liečených Reblozylom








































* K precitlivenosti patria opuch očných viečok, precitlivenosť na liek, opuch tváre, periorbitálny opuch, opuch tváre,
angioedém, opuch pier, lieková erupcia.
~ K hypertenznej reakcii patria esenciálna hypertenzia, hypertenzia a hypertenzná kríza.
# K reakciám v mieste podania injekcie patria erytém v mieste podania injekcie, pruritus v mieste podania injekcie, opuch v
mieste podania injekcie a vyrážka v mieste podania injekcie.
§ K tromboembolickým príhodám patria hlboká žilová trombóza, trombóza portálnej žily, ischemická cievna mozgová
príhoda a pľúcna embólia.
Opis vybraných nežiaducich reakcií

Bolesť kostí
Bolesť kostí bola hlásená u 19,7 % pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom (placebo 8,3 %) a u 2,6 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom (placebo 3,9 %). U pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom bola bolesť kostí najčastejšia v prvých 3 mesiacoch (16,6 %) v porovnaní so
4. až 6. mesiacom (3,7 %). Najviac udalostí (41/44 udalostí) bolo 1. až 2. stupňa a 3 udalosti boli 3. stupňa. Jedna zo 44 udalostí bola závažná a 1 udalosť viedla k prerušeniu liečby.

Artralgia
Artralgia bola hlásená u 19,3 % pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom (placebo 11,9 %) a u 5,2 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom (placebo 11,8 %). U pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom viedla artralgia k prerušeniu liečby u 2 pacientov (0,9 %).

Hypertenzia
Pacienti liečení luspaterceptom vykazovali priemerné zvýšenie systolického a diastolického krvného tlaku o 5 mmHg oproti východiskovým hodnotám, čo sa nepozorovalo u pacientov, ktorí dostávali placebo. Hypertenzia bola hlásená u 8,5 % pacientov s MDS liečených luspaterceptom (placebo
9,2 %) a u 8,1 % pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom (placebo 2,8 %). Pozri časť 4.4.
U pacientov s MDS boli hlásené udalosti 3. stupňa u 5 pacientov (3,3 %) liečených luspaterceptom a u
3 pacientov (3,9 %), ktorí dostávali placebo. U žiadneho pacienta sa neprerušila liečba kvôli
hypertenzii.

U pacientov s β-talasémiou boli hlásené udalosti 3. stupňa u 4 pacientov (1,8 %) liečených luspaterceptom (placebo 0,0 %). U žiadneho pacienta sa neprerušila liečba kvôli hypertenzii. Pozri časť 4.4.

Precitlivenosť
Reakcie hypersenzitívneho typu(vrátane opuchu očných viečok, precitlivenosti na liek, opuchu tváre, periorbitálneho opuchu, opuchu tváre, angioedému, opuchu pier, liekovej erupcie) boli hlásené u
4,6 % pacientov s MDS (placebo 2,6 %) a u 4,5 % pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom (placebo 1,8 %). V klinických štúdiách boli všetky udalosti 1./2. stupňa. U pacientov s β-talasémiou liečených luspaterceptom viedla precitlivenosť k prerušeniu liečby u 1 pacienta (0,4 %).

Reakcie v mieste podania injekcie
Reakcie v mieste podania injekcie (vrátane erytému v mieste podania injekcie, pruritu v mieste
podania injekcie, opuchu v mieste podania injekcie a vyrážky v mieste podania injekcie) boli hlásené u
3,9 % pacientov s MDS (placebo 0,0 %) a u 2,2 % pacientov s β-talasémiou, ktorí dostávali
luspatercept (placebo 1,8 %). V klinických štúdiách boli všetky udalosti 1. stupňa a žiadna z nich
neviedla k prerušeniu liečby.

Tromboembolické príhody
Tromboembolické príhody (vrátane hlbokej žilovej trombózy, trombózy portálnej žily, ischemickej cievnej mozgovej príhody a pľúcnej embólie) sa vyskytli u 3,6 % pacientov s β-talasémiou, ktorí dostávali luspatercept (placebo 0,9 %). Všetky udalosti boli hlásené u pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu a mali najmenej jeden ďalší rizikový faktor. U pacientov s MDS sa nepozoroval žiadny rozdiel v TEE pri porovnaní ramena používajúceho luspatercept a ramena používajúceho  placebo. Pozri časť 4.4.

Imunogenicita
V klinických  štúdiách zameraných na MDS analýza vykonaná u 260 pacientov s MDS, ktorí boli liečení luspaterceptom a u ktorých bolo možné hodnotiť prítomnosť protilátok proti luspaterceptu, preukázala, že 23 (8,8 %) pacientov s MDS malo pozitívny výsledok testu na protilátky proti luspaterceptu, ktoré sa objavili počas liečby, vrátane 9 (3,5 %) pacientov s MDS, ktorí mali neutralizujúce protilátky proti luspaterceptu.

V klinických  štúdiách zameraných na b-talasémiu analýza vykonaná u 284 pacientov s b-talasémiou, ktorí boli lieèení luspaterceptom a u ktorých bolo možné hodnoti prítomnos protilátok proti luspaterceptu, preukázala, že 4 (1,4 %) pacienti s b-talasémiou mali pozitívny výsledok testu na protilátky proti luspaterceptu, ktoré sa objavili poèas lieèby, vrátane 2 (0,7 %) pacientov s b- talasémiou, ktorí mali neutralizujúce protilátky proti luspaterceptu.

Koncentrácia luspaterceptu v sére mala tendenciu klesa pri prítomnosti neutralizujúcich protilátok. U pacientov s protilátkami proti luspaterceptu neboli hlásené žiadne závažné systémové reakcie z precitlivenosti. Reakcie hypersenzitívneho typu ani reakcie v mieste podania injekcie nijako nesúviseli s prítomnosou protilátok proti luspaterceptu.

Hl á senie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožòuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akéko¾vek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie luspaterceptom môže spôsobiť zvýšenie hodnôt Hb nad požadovanú hladinu. V prípade predávkovania sa má liečba luspaterceptom oddialiť, pokiaľ sa nedosiahne hladina Hb ≤ 11 g/dl.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antianemiká, iné antianemiká, ATC kód: B03XA06. Mechanizmusúčinku
Luspatercept, látka spôsobujúca dozrievanie erytroidných buniek, je rekombinantný fúzny proteín,
ktorý viaže vybrané ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora-β (transforming growth
factor-β, TGF-β). Väzbou na špecifické endogénne ligandy (napr. GDF-11, aktivín B) luspatercept
inhibuje Smad2/3 signalizáciu, čo vedie k dozrievaniu erytroidných buniek prostredníctvom
diferenciácie erytroidných prekurzorov neskorých štádií (normoblastov) v kostnej dreni. Smad2/3
signalizácia je abnormálne vysoká v modeloch ochorení vyznačujúcich  sa neúčinnou erytropoézou, t.j.
MDS a β-talasémia, a v kostnej dreni u pacientov s MDS.
Klinická  účinnosť a bezpečnosť

Myelodysplastické syndrómy

Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy MEDALIST (ACE-536-MDS-001)  u dospelých pacientov s anémiou, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC (≥ 2 jednotky/8 týždňov) pre MDS s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom podľa revidovaného medzinárodného prognostického skórovacieho systému (International Prognostic Scoring System-Revised, IPSS-R) a ktorí majú prstencové sideroblasty (≥ 15 %). Od pacientov sa vyžadovalo, buď aby mali absolvovanú liečbu látkou stimulujúcou erytropoézu (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) s nedostatočnou odpoveďou, aby nespĺňali podmienky pre ESA (nepravdepodobnosť odpovede na liečbu ESA určená hladinou erytropoetínu (EPO) v sére > 200 U/l), alebo aby netolerovali liečbu ESA. Pacienti s MDS s deléciou
5q (del5q) boli vylúčení zo štúdie.

Pacienti v oboch ramenách boli liečení 24 týždňov, potom pokračovali v liečbe, ak sa preukázal klinický  prínos a neprítomnosť progresie ochorenia. Štúdia bola pri analýzach odslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu.

Celkovo 229 pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke
1,0 mg/kg (n = 153) alebo placeba (n = 76) každé 3 týždne. Celkovo  128 (83,7 %) pacientov, ktorí
dostávali luspatercept, a 68 (89,5 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, dokončilo 24 týždňov liečby.
Celkovo  78 (51 %) pacientov, ktorí dostávali luspatercept, a 12 (15,8 %) pacientov, ktorí dostávali
placebo, dokončilo 48 týždňov liečby. Bola povolená titrácia dávky až do 1,75 mg/kg. Dávka sa mohla
oddialiť alebo znížiť v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spĺňali podmienky pre najlepšiu
podpornú starostlivosť (best supportive care, BSC), ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa,
užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a podľa potreby výživová podpora. Kľúčové
východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001  sú uvedené v
tabuľke č. 4.

Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) Demografické údaje Vek a (roky) Medián (min.; max.) 71 (40; 95) 72 (26; 91) Vekové kategórie, n (%) < 64 rokov 65 ‒ 74 rokov ≥ 75 29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0) 16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8) Pohlavie, n (%) Muž Žena 94 (61,4) 59 (38,6) 50 (65,8) 26 (34,2) Rasa, n (%) Černošská Belošská Nezistená alebo nehlásená Iná 1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7) 0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3) Charakteristiky ochorenia Kategórie sérovej hladiny EPO (U/l) b, n (%) < 200 200 až 500 > 500 Chýbajúce 88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7) 50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0 Sérová koncentrácia feritínu (µg/l) Medián (min.;max.) 1089,2 (64; 5968) 1122,1 (165; 5849) Kategória rizika podľa klasifikácie IPSS-R, n (%) Veľmi nízke Nízke Stredné Iné 18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7) 6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0 Východisková záťaž transfúziou RBC/8 týždňov c , n (%) ≥ 6 jednotiek ≥ 6 a < 8 jednotiek ≥ 8 a < 12 jednotiek ≥ 12 jednotiek < 6 jednotiek ≥ 4 a < 6 jednotiek < 4 jednotky 66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) 33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) Hemoglobín d (g/dl) Medián (min.; max.) 7,6 (6; 10) 7,6 (5; 9) SF3B1, n (%) Zmutovaný Nezmutovaný Chýbajúce 149 (92,2) 12 (7,8) 0 65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3)

Tabuľka č. 4. Východiskové charakteristiky u pacientov s MDS s < 5 % blastov v kostnej dreni v štúdii ACE-536-MDS-001



























































EPO = erytropoetín; IPSS-R  = International Prognostic Scoring System-Revised  = revidovaný medzinárodný systém
prognostického hodnotenia
a Čas od pôvodnej diagnózy MDS bol definovaný ako počet rokov od dátumu pôvodnej diagnózy po dátum informovaného
súhlasu.
b Východiskový EPO bol definovaný ako najvyššia hladina EPO v intervale 35 dní od prvej dávky skúšaného lieku.
c Zbierané počas 16 týždňov 16 týždňov pred randomizáciou.
d Východiskový hemoglobín bol definovaný ako posledná hodnota nameraná v deň podania alebo pred dňom podania prvej
dávky skúšaného lieku (investigational product, IP). Po uplatnení pravidla 14/3 dní, východiskový  Hb bol definovaný ako
najnižšia hladina Hb v intervale 35 dní odo dňa podania alebo pred dňom podania prvej dávky IP.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie.

Ukazovateľ Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) Primárny ukazovateľ · RBC-TI ≥ 8 týždňov (1. až 24. týždeň) Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 58 (37,9) 10 (13,2) · Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) 24,56 (14,48; 34,64) Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a 5,065 (2,278; 11,259) p-hodnotaa < 0,0001 Sekundárne ukazovatele · RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 24. týždeň) Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 43 (28,1) 6 (7,9) · Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) 20,00 (10,92; 29,08) Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a 5,071 (2,002; 12,844) p-hodnotaa 0,0002 · RBC-TI ≥ 12 týždňov (1. až 48. týždeň) Počet odpovedajúcich (miera odpovede %)b 51 (33,3) 9 (11,8) · Spoločný rozdiel v riziku pri miere odpovede (95 % IS) 21,37 (11,23; 31,51) Miera pravdepodobnosti (95 % IS)a 4,045 (1,827; 8,956) p-hodnotaa 0,0003 Frekvencia výskytu udalostí súvisiacich s transfúziouc · 1. až 24. týždeň Intervalová miera transfúzie (95 % IS) 6,26 (5,56; 7,05) 9,20 (7,98; 10,60) Relatívne riziko v porovnaní s placebom 0,68 (0,58; 0,80) · 25. až 48. týždeň Intervalová miera transfúzie (95 % IS) 6,27 (5,47; 7,19) 8,72 (7,40; 10,28) Relatívne riziko v porovnaní s placebom 0,72 (0,60; 0,86) Jednotky transfúzie RBCc · 1. až 24. týždeň Východisková  záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov Stredná hodnota LS (SE) 95 % IS pre strednú hodnotu LS 7,2 (0,58) 6,0; 8,3 12,8 (0,82) 11,1; 14,4 Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept v porovnaní s placebom) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –5,6 (1,01) –7,6; –3,6 Východisková  záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov Stredná hodnota LS (SE) 95 % IS pre strednú hodnotu LS 18,9 (0,93) 17,1; 20,8 23,7 (1,32) 21,1; 26,4 Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept v porovnaní s placebom) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS –4,8 (1,62) –8,0; –1,6

Tabuľka č. 5. Výsledky účinnosti u pacientov s MDS v štúdii ACE-536-MDS-001

Ukazovateľ	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
· 25. až 48. týždeň Východisková  záťaž transfúziou < 6 jednotiek/8 týždňov Stredná hodnota LS (SE) 95 % IS pre strednej hodnote LS	7,5 (0,57) 6,3; 8,6	11,8 (0,82) 10,1; 13,4
Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept v porovnaní s placebom) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS	–4,3 (1,00) –6,3; –2,3
Východisková  záťaž transfúziou ≥ 6 jednotiek/8 týždňov Stredná hodnota LS (SE) 95 % IS pre strednú hodnotu LS	19,6 (1,13) 17,4; 21,9	22,9 (1,60) 19,7; 26,0
Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE) (luspatercept v porovnaní s placebom) 95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS	–3,3 (1,96) –7,1; 0,6

RBC-TI: nezávislosť od transfúzií RBC; IS: interval spoľahlivosti
a Cochran-Mantel-Haenszelov  test stratifikovaný podľa priemernej východiskovej  záťaže transfúziou (≥ 6 jednotiek
v porovnaní s < 6 jednotkami za 8 týždňov) a východiskového  skóre IPSS‑R (veľmi nízke alebo nízke oproti strednému).
b Po návšteve na zhodnotenie ochorenia v 25. týždni pacienti, ktorí už nevykazovali prínos, prerušili liečbu; niekoľko
pacientov užívajúcich placebo prispelo k hodnoteniu v neskoršom časovom bode v porovnaní s luspaterceptom (n = 12 v
porovnaní s n = 78 v uvedenom poradí).
c Post hoc analýza podľa východiskovej imputácie.

Účinok liečby v prospech luspaterceptu v porovnaní s placebom sa pozoroval u väčšiny podskupín analyzovaných  s použitím  nezávislosti  od transfúzie ≥ 12 týždňov (počas obdobia od 1. po 24. týždeň) vrátane pacientov s vysokou východiskovou endogénnou hladinou EPO (200 – 500 U/l)(23,3 % verzus
0 %, prieskumná analýza).

K dispozícii  sú iba obmedzené údaje u skupiny so záťažou transfúziou ≥ 8 jednotiek/8 týždňov. Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené u pacientov so záťažou transfúziou ≥ 12 jednotiek/8 týždňov.

Zistenia prieskumu

Tabuľka č. 6. Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s MDS v štúdii

Ukazovateľ Luspatercept (N = 153) Placebo (N = 76) mHI-Ea · 1. až 24. týždeň Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 81 (52,9) 9 (11,8) (95 % IS) (44,72; 61,05) (5,56; 21,29) Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3) Priemerné zvýšenie hemoglobínu  o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0) · 1. až 48. týždeň Počet odpovedajúcich (miera odpovede %) 90 (58,8) 13 (17,1) (95 % IS) (50,59; 66,71) (9,43; 27,47) Zníženie transfúzií RBC o 4 jednotky/8 týždňov, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4) Priemerné zvýšenie hemoglobínu  o ≥ 1,5 g/dl počas 8 týždňov, n (%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0) Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu s imputáciou podľa východiskovej hodnoty (populácia s ITT) Priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v priemernej sérovej koncentrácii feritínu za obdobie od 9. po 24. týždeň (μg/l)b Stredná hodnota LS (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30)

ACE-536-MDS-001

Ukazovateľ	Luspatercept (N = 153)	Placebo (N = 76)
95 % IS pre strednú hodnotu LS	–82,9; 102,7		71,2; 308,8
Porovnanie liečob (luspatercept v porovnaní s placebom)c
Rozdiel v stredných hodnotách LS (SE)	–180,1 (65,81)
95 % IS pre rozdiel v stredných hodnotách LS	–309,8; -50,4

a mHI-E  = modifikované hematologické zlepšenie – erytroidy. Podiel pacientov spĺňajúcich kritériá pre HI-E podľa kritérií IWG (International Working Group) z roku 2006 sa zachoval v priebehu 56 po sebe nasledujúcich dní počas obdobia indikovanej liečby. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC ≥ 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E  definované ako zníženie transfúzie RBC najmenej o 4 jednotky/8 týždňov. U pacientov s východiskovou záťažou transfúziou RBC
< 4 jednotky/8 týždňov bolo mHI-E definované ako priemerné zvýšenie hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v priebehu 8 týždňov bez vykonávania transfúzií RBC.
b Ak účastník nedosiahol hodnotu sérovej koncentrácie feritínu, ktorá bola v určenom rozmedzí po východiskovej hodnote, sérová koncentrácia feritínu bola imputovaná na základe východiskovej hodnoty.
c Na porovnanie rozdielu v liečbe v jednotlivých skupinách sa použila analýza kovariancie (vrátane nominálnej p-hodnoty) so zmenou v sérovej koncentrácii feritínu ako závislou premennou, liečebnou skupinou (2 úrovne) ako faktorom a s východiskovou hodnotou sérovej koncentrácie feritínu ako kovariátom, so stratifikáciou podľa priemernej východiskovej nutnosti transfúzie RBC (≥ 6 jednotiek v porovnaní s < 6 jednotkami RBC za 8 týždňov) a východiskovej hodnoty IPSS-R (veľmi nízka alebo nízka oproti strednej).

Medián najdlhšieho obdobia s nezávislosťou od transfúzií RBC (RBC Transfusion Independent, RBC-TI) u odpovedajúcich v ramene s liečbou luspaterceptom bol 30,6 týždňa.

62,1 % (36/58) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli RBC-TI ≥ 8 týždňov od 1. po 24. týždeň, malo v čase analýzy 2 alebo viac epizód RBC-TI.

b-talasémia
Účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii 3. fázy BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) u dospelých pacientov s anémiou súvisiacou s b-talasémiou, u ktorých sa vyžadovala transfúzia RBC (6 – 20 jednotiek RBC/24  týždòov) bez obdobia bez nutnosti transfúzie > 35 dní v danom období.

Pacienti v ramene používajúcom luspatercept aj v ramene používajúcom placebo boli lieèení najmenej
48 a najviac 96 týždòov. Po zrušení zaslepenia pacienti používajúci placebo mohli prejs na
luspatercept.

Celkovo 336 dospelých pacientov bolo randomizovaných na subkutánne podávanie luspaterceptu v dávke 1,0 mg/kg (n = 224) alebo placeba (n = 112) každé 3 týždne. Bola povolená titrácia dávky na
1,25 mg/kg. Dávka sa mohla oddiali alebo zníži v závislosti od hladiny Hb. Všetci pacienti spåòali podmienky pre BSC, ku ktorej patrili transfúzie RBC, chelátory železa, užívanie antibiotík, antivirotík a antimykotík a pod¾a potreby výživová podpora. Zo štúdie boli vylúèení pacienti s hemoglobínom
S/β-talasémiou alebo alfa (α)-talasémiou, alebo pacienti s poškodením hlavného orgánu (ochorenie
peèene, ochorenie srdca, ochorenie p¾úc, oblièková nedostatoènos). Vylúèení boli aj pacienti s
nedávnou DVT alebo cievnou mozgovou príhodou, alebo s nedávnym užívaním ESA, imunosupresív
alebo hydroxymoèoviny. K¾úèové východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s b-talasémiou
v štúdii ACE-536-B-THAL-001  sú uvedené v tabu¾ke è. 7.

Tabuľka č. 7. Východiskové charakteristiky u pacientov s b-talasémiou v štúdii

Luspatercept (N = 224) Placebo (N = 112) Demografické údaje Vek (roky) Medián (min., max.) 30,0 (18, 66) 30,0 (18, 59) Vekové kategórie, n (%) ≤ 32 > 32 až ≤ 50 > 50 129 (57,6) 78 (34,8) 17 (7,6) 63 (56,3) 44 (39,3) 5 (4,5)

ACE-536-B-THAL-001

	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
Pohlavie, n (%) Muž Žena	92 (41,1) 132 (58,9)	49 (43,8) 63 (56,3)
Rasa, n (%) Ázijská Černošská Belošská Nezistená alebo nehlásená Iná	81 (36,2) 1 (0,4) 122 (54,5) 5 (2,2) 15 (6,7)	36 (32,1) 0 60 (53,6) 5 (4,5) 11 (9,8)
Charakteristiky ochorenia
Hraničná hodnota Hb pred transfúziou a , 12-týždňová úvodná fáza „run-in“ (g/dl) Medián (min., max.)	9,30 (4,6; 11.4)	9,16 (6,2; 11,5)
Východisková záťaž transfúziou 12 týždňov Medián (min., max.) (jednotky/12 týždňov) (–12. týždeň až 1. deň)	6,12 (3,0; 14,0)	6,27 (3,0; 12,0)
Skupiny podľa mutácie génov pri β-talasémii, n (%) β0/β0 Iná ako β0/β0 Chýbajúceb	68 (30,4) 155 (69,2) 1 (0,4)	35 (31,3) 77 (68,8) 0

a 12-týždňová hraničná hodnota pred transfúziou bola definovaná ako priemer všetkých zdokumentovaných hodnôt Hb pred transfúziou u účastníka počas 12 týždňov pred 1. dňom 1. cyklu.
b Kategória „Chýbajúce“ zahŕňa pacientov v populácii, ktorí nemali pri uvedenom parametri žiadny výsledok.

Štúdia bola pri analýzach nezaslepená, ak všetci pacienti dostávali liečbu najmenej 48 týždňov alebo prerušili liečbu.

Výsledky účinnosti sú zhrnuté nižšie.

Tabuľka č. 8. Výsledky účinnosti u pacientov s b-talasémiou v štúdii ACE-536-B-THAL-001

Ukazovateľ	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12- týždňovým intervalom pred liečbou
Primárny ukazovateľ – 13. až 24. týždeň	48 (21,4)	5 (4,5)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	17,0 (10,4; 23,6)
p-hodnotab	< 0,0001
37. – 48. týždeň	44 (19,6)	4 (3,6)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	16,1 (9,8; 22,3)
p-hodnotab	< 0,0001
≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12- týždňovým intervalom pred liečbou
13. – 24. týždeň	17 (7,6)	2 (1,8)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	5,8 (1,6; 10,1)
p-hodnotab	0,0303
37. – 48. týždeň	23 (10,3)	1 (0,9)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	9,4 (5,0; 13,7)
p-hodnotab	0,0017

IS: interval spoľahlivosti.
a Rozdiel v podieloch  (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu.
b P-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu stratifikovaná podľa geografickej oblasti.

Zistenia prieskumu

Tabuľka č. 9. Výsledky prieskumnej analýzy účinnosti u pacientov s b-talasémiou v štúdii
ACE-536-B-THAL-001

Ukazovateľ	Luspatercept (N = 224)	Placebo (N = 112)
≥ 33 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12- týždňovým intervalom pred liečbou
Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov*	158 (70,5)	33 (29,5)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	41,1 (30,7; 51,4)
Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov*	92 (41,1)	3 (2,7)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	38,4 (31,3; 45,5)
≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v záťaži transfúziou RBC najmenej o 2 jednotky počas 12 po sebe nasledujúcich týždňov v porovnaní s 12- týždňovým intervalom pred liečbou
Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 12 týždňov*	90 (40,2)	7 (6,3)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	33,9 (26,1; 41,8)
Ktorýchkoľvek po sebe nasledujúcich 24 týždňov*	37 (16,5)	1 (0,9)
Rozdiel v podieloch (95 % IS)a	15,6 (10,5; 20,8)
Zmena oproti východiskovému stavu záťaže transfúziou (jednotky RBC/48 týždňov) v stredných hodnotách najmenších štvorcov (LS)
1. – 48. týždeň Stredná hodnota LS	–4,67	+1,16
Rozdiel v stredných hodnotách (luspatercept – placebo) (95 % IS)b	–5,83 (–7,01; –4,6)
49. – 96. týždeň Stredná hodnota LS	–5,66	+2,19
Rozdiel v stredných hodnotách LS (luspatercept – placebo) (95 % IS)b	–7,84 (–14,44; –1,25)

IS: interval spoľahlivosti.
a Rozdiel v podieloch  (luspatercept + BSC – placebo + BSC) a 95 % IS odhadnuté z nepodmieneného presného testu.
b Odhady vychádzajú z modelu ANCOVA s geografickými oblasťami a východiskovou záťažou transfúziou ako kovariátmi.

V ramene užívajúcom luspatercept sa pozorovalo zníženie priemerných hladín feritínu v sére oproti východiskovému stavu v porovnaní so zvýšením v ramene užívajúcom placebo v 48. týždni
(-233,51 μg/l v porovnaní s +114,28 μg/l), čo malo za následok rozdiel v stredných hodnotách najmenších štvorcov medzi liečbami –347,8 µg/l (95 % IS: –516,95; –178,65).

80,4 % (127/158) odpovedajúcich na luspatercept, ktorí dosiahli najmenej 33 % zníženie záťaže transfúziou za obdobie ktorýchkoľvek 12 po sebe nasledujúcich týždňov, dosiahlo v čase analýzy 2 alebo viac epizód odpovede.

Pediatrická populácia

Myelodysplastické syndrómy
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Reblozylom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre myelodysplastické syndrómy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

b-talasémia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Reblozylom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie staršej ako 6 mesiacov pri b-
talasémii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri èas 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U zdravých dobrovoľníkov  a u pacientov sa po subkutánnom podaní luspatercept pomaly absorbuje,
pričom Cmax sa v sére často pozoruje približne 7 dní po podaní dávky pri všetkých úrovniach dávky.
Podľa populačnej farmakokinetickej (FK) analýzy je absorpcia luspaterceptu do obehu lineárna pri
celej škále skúšaných dávok a absorpcia nie je podstatne ovplyvnená miestom subkutánneho podania
injekcie (rameno, stehno alebo brucho). Interindividuálna variabilita AUC bola približne 38 % u
pacientov s MDS a 36 % u pacientov s b-talasémiou.
Distribúcia
Pri odporúèaných dávkach bol priemerný zdanlivý distribuèný objem 9,68 l u pacientov s MDS
a 7,08 l u pacientov s b-talasémiou. Malý distribuèný objem naznaèuje, že luspatercept sa nachádza
primárne v extracelulárnych tekutinách, èo zodpovedá jeho ve¾kej molekulovej hmotnosti.
Biotransformácia
Oèakáva sa, že luspatercept sa katabolizuje na aminokyseliny  v rámci zvyèajného procesu degradácie
proteínov.
Eliminácia
Vyluèovanie  luspaterceptu do moèu sa neoèakáva kvôli jeho ve¾kej molekulovej hmotnosti, ktorá je
nad hornou hranicou ve¾kosti pre vylúèenie glomerulárnou filtráciou. Pri odporúèaných dávkach bol
priemerný zdanlivý celkový klírens 0,516 l/deò u pacientov s MDS a 0,437 l/deò pri β-talasémii.
Priemerný polèas v sére bol približne 13 dní u pacientov s MDS a 11 dní u pacientov s b-talasémiou.
Linearita/nelinearita
Zvýšenie Cmax a AUC luspaterceptu v sére je približne úmerné zvýšeniu dávky z 0,125 na 1,75 mg/kg.
Klírens luspaterceptu bol nezávislý od dávky alebo èasu.

Pri podávaní každé tri týždne koncentrácia luspaterceptu v sére dosiahne ustálený stav po 3 dávkach, prièom akumulaèný pomer je približne 1,5.

Odpoveïhemoglobínu
U pacientov, ktorým boli podané < 4 jednotky transfúzie RBC v intervale 8 týždòov pred štúdiou, sa
hladina Hb zvýšila do 7 dní od zaèatia lieèby a toto zvýšenie zodpovedalo èasu po dosiahnutie Cmax
luspaterceptu. Najväèšie priemerné zvýšenie hladiny Hb sa pozorovalo po prvej dávke a ïalšie menšie
zvýšenia sa pozorovali po nasledujúcich dávkach. Hladiny Hb sa vrátili na východiskovú hladinu
približne po 6 až 8 týždòoch od poslednej dávky (0,6 až 1,75 mg/kg). Rastúca expozícia luspaterceptu
v sére (AUC) súvisela s vyšším nárastom hladiny Hb u pacientov s MDS alebo b-talasémiou.
Špeciálne populácie

Starší pacienti
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov vo veku od 18 do 95 rokov, pričom
mediánový vek bol 72 rokov u pacientov s MDS a 32 rokov u pacientov s b-talasémiou. Vo vekových
skupinách (< 65, 65 – 74 a ≥ 75 rokov u pacientov s MDS; 18 – 23, 24 – 31, 32 – 41 a 42 – 66 rokov u
pacientov s b-talasémiou) sa nezistil žiadny klinicky významný rozdiel v AUC ani v klírense.

Porucha funkcie pečene
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov s normálnou funkciou pečene (BIL, ALT a
AST ≤ ULN; N = 207), s miernou poruchou funkcie pečene (BIL > 1 – 1,5 x ULN a ALT alebo AST
> ULN; N = 160), so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (BIL > 1,5 – 3 x ULN, akákoľvek

ALT alebo AST; N = 138) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (BIL > 3 x ULN, akákoľvek ALT alebo AST; N = 40), ako je definované podľa kritérií National Cancer Institute pre hepatickú dysfunkciu. Neboli pozorované vplyvy kategórií porúch funkcie pečene, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (ALT alebo AST, do 3 x ULN) a zvýšená hladina celkového BIL (4 – 246 mmol/l) na klírens luspaterceptu. V skupinách pod¾a funkcie peèene nebol zistený žiadny klinicky významný rozdiel v priemernom ustálenom stave Cmax a AUC. Údaje o FK nie sú dostatoèné u pacientov s hladinami peèeòových enzýmov (ALT alebo AST) ≥ 3 x ULN.

Porucha funkcie obličiek
Populačná FK analýza luspaterceptu zahŕňala pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90
ml/min/1,73 m2; N = 315), s miernou poruchou funkcie obličiek  (eGFR  60 až 89 ml/min/1,73 m2;
N = 171) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek  (eGFR 30 až 59 ml/min/1,73 m2;
N = 59). V skupinách podľa funkcie obličiek nebol zistený žiadny klinicky významný rozdiel v
priemernom ustálenom stave Cmax a AUC. Údaje o FK nie sú dostupné u pacientov so závažnou
poruchou funkcie obličiek  (eGFR  < 30 ml/min/1,73 m2) alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek.
Inévnútornéfaktory
Nasledujúce charakteristiky populácie nemajú žiadny klinicky  významný vplyv na AUC ani klírens
luspaterceptu: pohlavie a rasa (ázijská verzus belošská).

Nasledujúce východiskové charakteristiky ochorenia nemali žiadny klinicky významný vplyv na klírens luspaterceptu: hladina erytropoetínu v sére, záťaž transfúziou RBC, prstencové sideroblasty pri MDS, genotyp β-talasémie (β0/β0 verzus non-β0/β0) a splenektómia.

Distribučný objem a klírens luspaterceptu sa zvyšoval so zvyšovaním telesnej hmotnosti, čo podporovalo dávkovaciu schému vychádzajúcu z telesnej hmotnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitaprijednorazovejaopakovanejdávke
Po opakovanom podaní luspaterceptu potkanom, k toxicitám patrili: membranoproliferatívna
glomerulonefritída; kongescia, nekróza a/alebo mineralizácia nadobličiek; hepatocelulárna
vakuolizácia a nekróza; mineralizácia glandulárneho žalúdka a znížená hmotnosť srdca a pľúc bez
súvisiacich histologických nálezov. V niekoľkých  štúdiách na potkanoch a králikoch (vrátane štúdií
zameraných na juvenilnú a reprodukčnú toxicitu) bolo zaznamenané klinické pozorovanie
opuchnutých zadných končatín/chodidiel. U jedného juvenilného potkana to histopatologicky
korelovalo s novou tvorbou kostí, fibrózou a zápalom. Membranoproliferatívna  glomerulonefritída
bola pozorovaná aj u opíc. K ďalším toxicitám u opíc patrili: vaskulárna degenerácia a zápalové
infiltráty v plexus choroideus.

V 6-mesačnej štúdii toxicity, najdlhšie trvajúcej štúdii u opíc, bola dávka bez pozorovania nežiaduceho účinku (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 0,3 mg/kg (0,3-násobok klinickej expozície pri dávke 1,75 mg/kg každé 3 týždne). U potkanov nebola hodnota NOAEL identifikovaná  a najmenšia dávka s pozorovaným nežiaducim účinkom (lowest-observed-adverse-effect-level, LOAEL) v 3-mesačnej štúdii u potkanov bola 1 mg/kg (0,9-násobok klinickej expozície pri dávke 1,75 mg/kg každé 3 týždne).

Karcinogenéza  amutagenéza
Neboli vykonané štúdie luspaterceptu zamerané na karcinogenitu ani na mutagenitu. Hematologické
malignity boli pozorované u 3 zo 44 potkanov vyšetrených v skupine s najvyššou dávkou (10 mg/kg) v
konečnej štúdii juvenilnej toxicity. Výskyt týchto nádorov u mláďat je neobvyklý a nemožno vylúčiť
súvis s liečbou luspaterceptom. Pri dávke 10 mg/kg, pri ktorej boli pozorované nádory, daná expozícia
predstavuje približne 4-násobok odhadovanej expozície pri klinickej dávke 1,75 mg/kg každé tri
týždne.

V iných predklinických štúdiách luspaterceptu zameraných na bezpečnosť vrátane 6-mesačnej štúdie u opíc neboli pozorované žiadne iné proliferatívne ani predneoplastické lézie, ktoré možno pripísať luspaterceptu.

Fertilita
V štúdii fertility potkanov sa po podaní luspaterceptu samiciam v dávkach vyšších, ako je v súčasnosti
najvyššia odporúčaná dávka u ľudí, znížil priemerný počet žltých teliesok, implantácií a
životaschopných embryí. Nepozorovali sa žiadne takéto účinky pri expozícii u zvierat predstavujúcej
1,5-násobok klinickej expozície. Účinky na fertilitu samíc potkanov boli reverzibilné po 14-
týždňovom období zotavovania.

Podávanie luspaterceptu samcom potkanov v dávkach vyšších, ako je v súčasnosti najvyššia odporúčaná dávka u ľudí, nemalo žiadny nežiaduci účinok na samčie reprodukčné orgány ani na ich schopnosť páriť sa a splodiť životaschopné embryá. Najvyššia testovaná dávka u samcov potkanov vykazovala expozíciu predstavujúcu približne 7-násobok klinickej expozície.

Embryo-fetálnyvývin(embryo-foetaldevelopment,EFD)
U gravidných samíc potkanov a králikov sa uskutočnili štúdie toxikológie počas embryo-fetálneho
vývinu (štúdie na zisťovanie rozsahu a konečného stavu). V štúdiách zameraných na konečný stav boli
dávky do 30 mg/kg alebo 40 mg/kg raz za týždeň podávané dvakrát počas obdobia organogenézy.
Luspatercept bol u potkanov selektívnou toxickou látkou pri vývine (u samice bez vplyvu, u plodu
vplyv) a u králikov bol toxickou látkou u samice a pri vývine plodu (vplyv u samice a plodu).
Embryo-fetálne účinky sa pozorovali u oboch druhov a zahŕňali zníženie počtu živých plodov a
telesnej hmotnosti plodu, zvýšenie resorpcií, postimplantačných strát a zmien skeletu, a u plodov
králikov malformácie rebier a stavcov. U obidvoch druhov sa v štúdiách EFD pozorovali účinky
luspaterceptu pri najnižšej testovanej dávke 5 mg/kg, čo zodpovedá odhadovanej expozícii  u potkanov
a králikov  približne 2,7-krát a 5,5-krát väčšej ako odhadovaná klinická expozícia, v uvedenom poradí.
Prenatálnyapostnatálnyvývin
V štúdii zameranej na prenatálny a postnatálny vývin s dávkami 3, 10 alebo 30 mg/kg podávanými raz
za 2 týždne od 6. gestačného dňa (GD) po 20. postnatálny deň (PND) nežiaduce nálezy pri všetkých
dávkach pozostávali z nižšej telesnej hmotnosti u F1 mláďat oboch pohlaví pri narodení, počas laktácie
a po skončení laktácie (28. PND), z nižšej telesnej hmotnosti na začiatku obdobia pred párením (1. a 2.
týždeň) u F1 samíc (nežiaduce iba pri dávke 30 mg/kg) a z nižšej telesnej hmotnosti u F1 samcov počas
obdobia pred párením, počas párenia a po období párenia, a z mikroskopických  nálezov na obličkách u
F1 mláďat. Okrem toho k iným než nežiaducim nálezom patrilo oneskorené pohlavné dospievanie u
samcov pri dávke 10 a 30 mg/kg. Oneskorenie rastu a nežiaduce nálezy na obličkách v generácii F1
znemožnili stanovenie NOAEL pre všeobecnú a vývinovú toxicitu F1. Neexistoval však žiaden vplyv
na indexy správania ani na parametre fertility a reprodukcie pri žiadnej úrovni dávky u oboch pohlaví,
a preto sa za NOAEL pri hodnotení správania, fertility a reprodukčnej funkcie u F1 zvierat považovala
dávka 30 mg/kg. Luspatercept prechádza placentou gravidných samíc potkanov a králikov a vylučuje
sa do mlieka laktujúcich samíc potkanov.
Juvenilnátoxicita
V štúdii na juvenilných potkanoch sa luspatercept podával od 7. postnatálneho dňa (PND) po 91. PND
v dávke 0, 1, 3 alebo 10 mg/kg. Mnohé zo zistení pozorovaných v štúdiách toxicity po opakovanom
podaní u dospelých potkanov sa zopakovali u juvenilných potkanov. K týmto nálezom patrili
glomerulonefritída v obličkách, krvácanie/kongescia, nekróza a mineralizácia nadobličiek,
mineralizácia sliznice žalúdka, nižšia hmotnosť srdca a opuch zadných končatín/chodidiel. K nálezom
súvisiacim s luspaterceptom špecifickým pre juvenilné potkany patrili tubulárna atrofia/hypoplázia
vnútornej drene obličky, oneskorenie priemerného veku pohlavného dospievania samcov, účinky na
reprodukčnú výkonnosť (nižšie indexy párenia) a iné než nežiaduce zníženia hustoty kostného
minerálu u samcov aj samíc potkanov. Účinky na reprodukčnú výkonnosť sa pozorovali po viac ako 3-
mesačnom období zotavovania, čo naznačuje trvalý účinok. Hoci reverzibilita tubulárnej
atrofie/hypoplázie nebola skúmaná, tieto účinky sa tiež považujú za nezvratné. Nežiaduce účinky na
obličky a reprodukčný systém sa pozorovali pri klinicky relevantných mierach expozície a pri
najnižšej testovanej dávke, a preto nebola stanovená NOAEL. Okrem toho sa pozorovali

hematologické malignity u 3 zo 44 potkanov vyšetrených v skupine s najvyššou dávkou (10 mg/kg). Tieto nálezy sa považujú za potenciálne riziká u pediatrických pacientov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej (E330)
citrónan sodný (E331)
polysorbát 80
sacharóza
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky.
Porekonštitúcii
Bolo preukázané, že pri uchovávaní v pôvodnom obale má rekonštituovaný liek chemickú a fyzikálnu
stabilitu až 8 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C) alebo až 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Z mikrobiologického  hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom tento čas nemá prekročiť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Rekonštituovaný roztok neuchovávajte v mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Reblozyl25mgprášoknainjekčnýroztok
3 ml injekčná liekovka zo skla typu I s hydrofóbnou vnútornou vrstvou s brómbutylovou gumovou
zátkou a hliníkovým uzáverom so žltým polypropylénovým vyklápacím vekom.
Reblozyl75mgprášoknainjekčnýroztok
3 ml injekčná liekovka zo skla typu I s hydrofóbnou vnútornou vrstvou s brómbutylovou gumovou
zátkou a hliníkovým  uzáverom s oranžovým polypropylénovým  vyklápacím vekom.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Reblozyl  sa musí pred podaním opatrne rekonštituovať. Nesmie sa prudko pretrepávať. Rekonštitúcialieku
Reblozyl sa dodáva ako lyofilizovaný  prášok na rekonštitúciu pred použitím. Na rekonštitúciu
Reblozylu  sa má používať iba voda na injekcie (water for injections, WFI).

Na dosiahnutie požadovanej dávky sa má rekonštituovať príslušný počet injekčných liekoviek Reblozylu. Na zabezpečenie presnej dávky sa na rekonštitúciu musí použiť injekčná striekačka s príslušnou stupnicou.

Pri rekonštitúcii  samá dodržiavať tento postup:

1. Odstráňte farebné veko z injekčnej liekovky  a utrite hornú časť alkoholovým tampónom.
2. Reblozyl25mgprášoknainjekčnýroztok
Pridajte 0,68 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky injekčnou striekačkou s príslušnou
stupnicou, tak aby ste ihlou nasmerovali tok na lyofilizovaný  prášok. Nechajte stáť jednu
minútu. Z každej 25 mg injekčnej liekovky  obsahujúcej jednu dávku sa získa najmenej 0,5 ml
luspaterceptu sily 50 mg/ml.
Reblozyl75mgprášoknainjekčnýroztok
Pridajte 1,6 ml vody na injekcie do injekčnej liekovky injekčnou striekačkou s príslušnou
stupnicou, tak aby ste ihlou nasmerovali tok na lyofilizovaný prášok. Nechajte stáť jednu
minútu. Z každej 75 mg injekčnej liekovky  obsahujúcej jednu dávku sa získa najmenej 1,5 ml
luspaterceptu sily 50 mg/ml.

3. Ihlu a injekčnú striekačku použité na rekonštitúciu zlikvidujte. Nepoužívajte ich na subkutánnu injekciu.
4. Obsah injekčnej liekovky  opatrne miešajte krúživým pohybom 30 sekúnd. Prestaňte miešať a nechajte obsah injekčnej liekovky usadiť sa vo zvislej polohe počas 30 sekúnd.
5. Skontrolujte, či sa v roztoku v injekčnej liekovke nenachádza nerozpustený prášok. Ak zbadáte nerozpustený prášok, opakujte 4. krok, až kým sa prášok úplne nerozpustí.
6. Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom a takto prevrátenú opatrne miešajte krúživým pohybom
30 sekúnd. Prevráťte injekčnú liekovku späť do zvislej polohy a nechajte obsah usadiť sa počas
30 sekúnd.
7. Zopakujte 6. krok ešte sedemkrát, aby ste dosiahli úplnú rekonštitúciu materiálu na stranách'
injekčnej liekovky.
8. Pred podaním rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte. Po správnom premiešaní je
rekonštituovaný roztok Reblozylu bezfarebný až svetložltý, číry až mierne opalizujúci roztok
bez viditeľných cudzorodých častíc. Nepoužívajte, ak zbadáte nerozpustený liek alebo
cudzorodé častice.
9. Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije okamžite, pozrite si podmienky na uchovávanie v časti
6.3.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1452/001
EU/1/20/1452/002


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

PRÍLOHA II

A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA
C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA
BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

N á zov a adresa výrobcu (výrobcov) zodpovedného (zodpovedných) za uvoľnenie šarže

Celgene Distribution B.V.
Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko


B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).


C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

· Periodicky aktualizované správy o bezpečnosti (Periodic safety update reports, PSUR)

Požiadavky na predloženie PSUR tohto lieku sú stanovené v zozname referenčných dátumov Únie (zoznam EURD) v súlade s článkom 107c ods. 7 smernice 2001/83/ES a všetkých následných aktualizácií uverejnených na európskom internetovom portáli pre lieky.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii predloží prvú PSUR tohto lieku do 6 mesiacov od registrácie.


D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

· Plán riadenia rizík (RMP)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v module 1.8.2 registračnej dokumentácie a vo všetkých ďalších odsúhlasených aktualizáciách RMP.

Aktualizovaný RMP je potrebné predložiť:
·  na žiadosť Európskej agentúry pre lieky,
·  vždy v prípade zmeny systému riadenia rizík, predovšetkým v dôsledku získania nových
informácií, ktoré môžu viesť k výraznej zmene pomeru prínosu a rizika, alebo v dôsledku
dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie rizika).
Aktualizovaný RMP sa predkladá do termínu odsúhlaseného CHMP.

· Nadstavbové opatrenia na minimalizáciu rizika

Pred uvedením Reblozylu  na trh v jednotlivých členských štátoch musí držiteľ rozhodnutia o registrácii požiadať príslušný národný orgán o schválenie obsahu a formátu vzdelávacieho programu vrátane komunikačných médií, spôsobov distribúcie a akýchkoľvek iných aspektov programu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii zabezpečí, aby v každom členskom štáte, v ktorom je Reblozyl uvedený na trh, bol všetkým zdravotníkom, ktorí majú predpisovať Reblozyl, poskytnutý informačný balíček pre zdravotníkov obsahujúci tieto položky:
1. informácia, kde možno získať aktuálny súhrn charakteristických vlastní lieku,
2. kontrolný zoznam pre zdravotníka,
3. karta pacientky (iba pre ženy vo fertilnom veku).

Kontrolný zoznam pre zdravotníka
Kontrolný zoznam pre zdravotníka sa má použiť pred začatím liečby, pri každom podaní lieku
a následne v pravidelných intervaloch pri ďalšom sledovaní. Kontrolný zoznam pre zdravotníka bude
obsahovať tieto kľúčové informácie:
· Informácie o štúdiách na zvieratách preukazujúcich reprodukčnú a embryo-fetálnu toxicitu
luspaterceptu, čím je kontraindikovaný počas gravidity.
· Pripomenutie, že luspatercept je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku
nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu.
· Nutnosť informovať pred začatím liečby a potom pravidelne o potenciálnom teratogénnom
riziku, ktoré predstavuje luspatercept, a o vyžadovaných opatreniach na minimalizáciu  tohto
rizika.
· Pred začatím liečby sa musí vykonať tehotenský test a predpisujúci lekár musí preveriť
negatívne výsledky. Musí sa zopakovať vo vhodných intervaloch.
· Pacienti musia používať vysokoúčinnú metódu antikoncepcie počas liečby luspaterceptom.
· Ženy počas liečby nesmú otehotnieť. Ak žena otehotnie alebo ak chce otehotnieť, podávanie
luspaterceptu sa musí prerušiť. Ženy vo fertilnom veku musia používať vysokoúčinnú
antikoncepciu počas liečby luspaterceptom a po dobu najmenej 3 mesiacov od prerušenia liečby
luspaterceptom.
· Nutnosť poskytnúť poradenstvo v prípade gravidity a zhodnotiť výsledok prípadnej gravidity.
· Ak sa gravidita vyskytne počas liečby alebo v intervale 3 mesiacov od prerušenia liečby
luspaterceptom, je nutné pripomenúť pacientke, že to má nahlásiť zdravotníkovi,  príslušnému
národnému orgánu a/alebo spoločnosti Celgene kontaktovaním prostredníctvom miestnej e-
mailovej adresy alebo adresy URL poskytnutej v materiáloch, a to bez ohľadu na pozorovanie
nežiaducich výsledkov.

Karta pacientky (iba pre ženy vo fertilnom veku)
Kartu pacientky má zdravotník odovzdať ženám vo fertilnom veku pri začatí liečby. Zdravotník má vyžadovať, aby ženy vo fertilnom veku potvrdili, či majú kartu pacientky pred každým následným podaním lieku a poskytnúť im ďalšie karty podľa potreby. Karta pacientky bude obsahovať tieto kľúčové informácie:
· Nutnosť negatívneho výsledku tehotenského testu pred začatím liečby luspaterceptom u žien vo fertilnom veku.
· Nutnosť pre ženy vo fertilnom veku používať najmenej jednu vysokoúčinnú metódu antikoncepcie počas liečby luspaterceptom a po dobu najmenej 3 mesiacov od prerušenia liečby.
· Nutnosť hlásiť lekárovi akúkoľvek suspektnú alebo potvrdenú graviditu, ktorá sa vyskytne počas liečby alebo v intervale 3 mesiacov od prerušenia liečby.

P RÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

A. OZNAČENIE OBALU

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

VONKAJŠÍ OBAL



1. NÁZOV LIEKU


Reblozyl 25 mg prášok na injekčný roztok
luspaterceptum


2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)


Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg luspaterceptu. Po rekonštitúcii každý ml roztoku obsahuje 50
mg luspaterceptu.


3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Pomocné látky: monohydrát kyseliny citrónovej (E330), citrónan sodný (E331), polysorbát 80,
sacharóza, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.


4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


Prášok na injekčný roztok.
1 injekčná liekovka


5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.
Subkutánne použitie.


6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ


Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.


7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP


9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte v chladničke. Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred svetlom.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ


Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.


11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Celgene Europe B.V.
Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko


12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


EU/1/20/1452/001


13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot


14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


REBLOZYL 25 mg


17. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – DVOJROZMERNÝ ČIAROVÝ KÓD


Dvojrozmerný čiarový kód so špecifickým identifikátorom.

18. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – ÚDAJE ČITATEĽNÉ ĽUDSKÝM OKOM


PC
SN
NN

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE

INJEKČNÁ LIEKOVKA



1. NÁZOV LIEKU A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Reblozyl 25 mg prášok na injekciu
luspaterceptum
s.c.


2. SPÔSOB PODÁVANIA




3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP


4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot


5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH



6. INÉ

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

VONKAJŠÍ OBAL



1. NÁZOV LIEKU


Reblozyl 75 mg prášok na injekčný roztok
luspaterceptum


2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)


Každá injekčná liekovka obsahuje 75 mg luspaterceptu. Po rekonštitúcii každý ml roztoku obsahuje 50
mg luspaterceptu.


3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Pomocné látky: monohydrát kyseliny citrónovej (E330), citrónan sodný (E331), polysorbát 80,
sacharóza, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.


4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


Prášok na injekčný roztok.
1 injekčná liekovka


5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.
Subkutánne použitie.


6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ


Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.


7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP


9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Uchovávajte v chladničke. Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred svetlom.

10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ


Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.


11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Celgene Europe B.V.
Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko


12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


EU/1/20/1452/002


13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot


14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA



15. POKYNY NA POUŽITIE



16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


REBLOZYL 75 mg


17. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – DVOJROZMERNÝ ČIAROVÝ KÓD


Dvojrozmerný čiarový kód so špecifickým identifikátorom.


18. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – ÚDAJE ČITATEĽNÉ ĽUDSKÝM OKOM


PC
SN
NN

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE

INJEKČNÁ LIEKOVKA



1. NÁZOV LIEKU A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Reblozyl 75 mg prášok na injekciu
luspaterceptum
s.c.


2. SPÔSOB PODÁVANIA




3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP


4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot


5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH



6. INÉ

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Písomná informácia pre používateľa

Reblozyl 25 mg prášok na injekčný roztok
Reblozyl 75 mg prášok na injekčný roztok
luspatercept (luspaterceptum)

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Môžete prispieť tým, že nahlásite akékoľvek vedľajšie účinky, ak sa u vás vyskytnú. Informácie o tom, ako hlásiť vedľajšie účinky, nájdete na konci časti 4.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.
- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj
akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii sa dozviete:

1. Čo je Reblozyl a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Reblozyl
3. Ako používať Reblozyl
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Reblozyl
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Reblozyl a na čo sa používa

Reblozyl obsahuje liečivo luspatercept. Používa sa v týchto prípadoch:

Myelodysplastické syndrómy
Myelodysplastické  syndrómy (MDS) sú súborom mnohých rozličných porúch krvi a kostnej drene.
· Červené krvinky sa stávajú abnormálnymi a nevyvíjajú sa správne.
· U pacientov sa môžu vyskytnúť mnohé prejavy a príznaky vrátane nízkeho počtu červených
krviniek (anémia) a môžu potrebovať transfúzie červených krviniek. Reblozyl  sa používa u
dospelých s anémiou spôsobenou MDS, ktorí potrebujú transfúzie červených krviniek. Používa
sa u dospelých, ktorí už užívali alebo ktorí nie sú schopní užívať erytropoetínové liečby.

Beta-talasémia
β-talasémia je problém týkajúci sa krvi, ktorý sa dedí génmi.
· Ovplyvňuje tvorbu hemoglobínu.
· U pacientov sa môžu vyskytnúť mnohé prejavy a príznaky vrátane nízkeho počtu červených
krviniek (anémia) a môžu potrebovať transfúzie červených krviniek.
Reblozyl  sa používa u dospelých s β-talasémiou, ktorí potrebujú transfúzie červených krviniek.

Ako Reblozyl účinkuje
Reblozyl zlepšuje schopnosť organizmu tvoriť červené krvinky. Červené krvinky obsahujú hemoglobín, čo je bielkovina, ktorá prepravuje v tele kyslík. Pri vyššej tvorbe červených krviniek v organizme sa zvyšuje hladina hemoglobínu.

Používaním Reblozylu sa znižuje potreba transfúzií červených krviniek.
· Pravidelné transfúzie krvi môžu spôsobiť abnormálne vysokú hladinu železa v krvi a v rôznych
orgánoch tela. To môže byť časom škodlivé.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Reblozyl

Nepoužívajte Reblozyl
· ak ste alergický na luspatercept alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),
· ak ste tehotná (pozri časť Tehotenstvo).

Upozornenia a opatrenia
Predtým, ako začnete používať tento liek, obráťte sa na svojho lekára:
· ak ste pacient s β-talasémiou a odstránili vám slezinu. Môžete mať vyššie riziko vzniku krvných
zrazenín. Váš lekár sa s vami porozpráva o ďalších možných rizikových faktoroch, ktoré môžu
u vás zvyšovať riziko. Patria k nim:
o hormonálna náhradná liečba alebo
o krvná zrazenina v minulosti.
Váš lekár môže použiť preventívne opatrenia alebo lieky na zníženie pravdepodobnosti, že sa
vám vytvorí krvná zrazenina.
· ak ste niekedy mali vysoký krvný tlak, pretože Reblozyl ho môže zvýšiť. Krvný tlak vám bude
kontrolovaný pred podaním Reblozylu  a počas celej liečby.

Bežné testy
Pred každým podaním dávky tohto lieku absolvujete krvný test. Je to kvôli tomu, aby sa lekár ubezpečil, že máte hladinu hemoglobínu vhodnú na nasadenie liečby.

Ak máte ťažkosti s obličkami, lekár vám môže vykonať ďalšie testy.

Deti a dospievajúci
Tento liek sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov.

Iné lieky a Reblozyl
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Tehotenstvo
· Nepoužívajte tento liek počas tehotenstva a najmenej 3 mesiace pred otehotnením. Reblozyl môže poškodiť vaše nenarodené dieťa.
· Váš lekár zabezpečí tehotenský test pred začatím liečby.
· Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte
sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Dojčenie
· Počas používania tohto lieku a počas 3 mesiacov od poslednej dávky nedojčite. Nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Antikoncepcia
· Počas liečby Reblozylom a počas najmenej 3 mesiacov od poslednej dávky musíte používať účinnú metódu antikoncepcie.

Poraďte sa so svojím lekárom o antikoncepčných metódach, ktoré môžu byť pre vás vhodné počas používania tohto lieku.

Plodnosť
Ak ste žena, tento liek vám môže spôsobiť problémy s plodnosťou. Môže to ovplyvniť vašu schopnosť mať dieťa. Predtým, ako užijete tento liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Počas používania Reblozylu môžete pociťovať únavu, závrat alebo mdloby. V takýchto prípadoch neveďte vozidlo, nepoužívajte žiadne nástroje ani neobsluhujte stroje a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Reblozyl obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.


3. Ako používať Reblozyl

Pred začatím liečby týmto liekom vám lekár vykoná krvné testy a rozhodne, či potrebujete Reblozyl. Reblozyl  sa bude podávať injekciou pod kožu (subkutánne).

Akú dávku budete dostávať
Dávka závisí od vašej telesnej hmotnosti v kilogramoch. Injekcie vám bude podávať lekár, zdravotná sestra alebo iný zdravotník.

· Odporúčaná začiatočná dávka je 1,0 mg na každý kilogram telesnej hmotnosti.
· Táto dávka sa má podať raz za tri týždne.
· Váš lekár bude sledovať priebeh vašej liečby a v prípade potreby vám môže zmeniť dávku.
Počas používania Reblozylu vám bude váš lekár sledovať krvný tlak.

Myelodysplastické syndrómy
Maximálna  jednotlivá dávka je 1,75 mg na každý kilogram telesnej hmotnosti.

Beta-talasémia
Maximálna  jednotlivá dávka je 1,25 mg na každý kilogram telesnej hmotnosti.

Ak vynecháte dávku
Ak vynecháte injekciu Reblozylu, alebo ak sa termín jej podania oddiali, injekciu Reblozylu vám podajú čo najskôr. Následne budete dostávať dávky podľa predpisu s časovým odstupom medzi jednotlivými dávkami najmenej 3 týždne.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo zdravotnej sestry.


4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky
Ak spozorujete niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi:
· ťažkosti s chôdzou alebo rečou, závrat, strata rovnováhy a koordinácie, necitlivosť alebo
ochrnutie tváre, nôh alebo rúk (často na jednej strane tela), rozmazané videnie. Vo všetkých
týchto prípadoch môže ísť o príznaky cievnej mozgovej príhody.
· krvné zrazeniny
· opuch v oblasti očí, tváre, pier, úst, jazyka alebo krku
· alergické reakcie
· vyrážky

Medzi ďalšie vedľajšie účinky patria:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viacako 1 z 10 osôb):
· infekcia v oblasti hrudníka
· ťažkosti s dýchaním alebo dýchavičnosť
· infekcia močových ciest
· závrat, bolesť hlavy
· hnačka, nevoľnosť (nauzea)
· bolesť chrbta, kĺbov alebo kostí
· pocit únavy alebo slabosti
Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať najviac 1 z 10 osôb):
· príznaky chrípky
· mdloba, pocit točenia sa
· vysoký krvný tlak bez príznakov alebo spojený s bolesťou hlavy
· sčervenanie, pálenie a bolesť v mieste podania injekcie (reakcie v mieste podania injekcie)
· vysoká hladina kyseliny močovej v krvi (podľa testu)

Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.


5. Ako uchovávať Reblozyl

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na injekčnej liekovke po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Neotvorené injekčné liekovky: Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení a rekonštitúcii sa má Reblozyl okamžite použiť. Ak sa rekonštituovaný liek nepoužije okamžite, môže sa uchovávať v pôvodnom obale až 8 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C) alebo až 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

Rekonštituovaný roztok neuchovávajte v mrazničke.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Reblozyl obsahuje
- Liečivo  je luspatercept. Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg alebo 75 mg luspaterceptu. Po rekonštitúcii každý ml roztoku obsahuje 50 mg luspaterceptu.
- Ďalšie pomocné látky sú monohydrát kyseliny citrónovej (E330), citrónan sodný (E331),
polysorbát 80, sacharóza, kyselina chlorovodíková  (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu
pH).

Ako vyzerá Reblozyl a obsah balenia
Reblozyl je biely až sivobiely prášok na injekčný roztok. Reblozyl sa dodáva v sklenenej injekčnej liekovke obsahujúcej 25 mg alebo 75 mg luspaterceptu.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko

Výrobca
Celgene Distribution B.V. Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v

Ďalšie zdroje informácií

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu. Nájdete tam aj odkazy na ďalšie webové stránky o zriedkavých ochoreniach a ich liečbe.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického  lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.
Uchovávanie lieku

Neotvorená injekčná liekovka
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Rekonštituovaný roztok
Bolo preukázané, že pri uchovávaní v pôvodnom obale má rekonštituovaný liek chemickú a fyzikálnu stabilitu až 8 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C) alebo až 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Z mikrobiologického  hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom tento čas nemá prekročiť 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Rekonštituovaný roztok neuchovávajte v mrazničke.

V ý po č et dávky
Celková dávka sa podľa telesnej hmotnosti pacienta (kg) môže vypočítať takto:
Celková  dávka (mg) = dávka (mg) x hmotnosť pacienta (kg) každé tri týždne. Pokynytýkajúcesarekonštitúcie
Reblozyl sa dodáva ako lyofilizovaný  prášok na rekonštitúciu vodou na injekcie. Na zabezpečenie
presnej dávky sa na rekonštitúciu musí použiť injekčná striekačka s príslušnou stupnicou. Pozri
tabuľku č. 1.

Tabuľka č. 1. Tabuľka rekonštitúcie Reblozylu

Sila	Množstvo vody na injekcie potrebnej na rekonštitúciu	Koncentrácia po rekonštitúcii (nominálna hodnota)
25 mg injekčná liekovka	0,68 ml	50 mg/ml (0,5 ml)
75 mg injekčná liekovka	1,6 ml	50 mg/ml (1,5 ml)

1. Odstráňte farebné veko z injekčnej liekovky  a utrite hornú časť alkoholovým tampónom.
2. Pridajte vodu na injekcie do injekčnej liekovky injekčnou striekačkou s príslušnou stupnicou,
tak aby ste ihlou nasmerovali tok na lyofilizovaný  prášok. Nechajte stáť jednu minútu.
3. Ihlu a injekčnú striekačku použité na rekonštitúciu zlikvidujte. Nepoužívajte ich na subkutánnu
injekciu.
4. Obsah injekčnej liekovky  opatrne miešajte krúživým pohybom 30 sekúnd. Prestaňte miešať a
nechajte obsah injekčnej liekovky usadiť sa vo zvislej polohe počas 30 sekúnd.
5. Skontrolujte, či sa v roztoku v injekčnej liekovke nenachádza nerozpustený prášok. Ak zbadáte
nerozpustený prášok, opakujte 4. krok, až kým sa prášok úplne nerozpustí.
6. Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom a takto prevrátenú opatrne miešajte krúživým pohybom
30 sekúnd. Prevráťte injekčnú liekovku späť do zvislej polohy a nechajte obsah usadiť sa počas
30 sekúnd.
7. Zopakujte 6. krok ešte sedemkrát, aby ste dosiahli úplnú rekonštitúciu materiálu na stranách
injekčnej liekovky.
8. Pred podaním rekonštituovaný roztok vizuálne skontrolujte. Po správnom premiešaní je
rekonštituovaný roztok Reblozylu bezfarebný až svetložltý, číry až mierne opalizujúci roztok
bez viditeľných cudzorodých častíc. Nepoužívajte, ak zbadáte nerozpustený liek alebo
cudzorodé častice.
9. Ak sa rekonštituovaný roztok nepoužije okamžite, pozrite si vyššie uvedenú časť Uchovávanie
lieku.
Spôsobpodávania
Ak bol roztok Reblozylu po rekonštitúcii uchovávaný v chladničke, 15 až 30 minút pred podaním
injekcie ho vyberte z chladničky, aby dosiahol izbovú teplotu. Znížia sa tak nepríjemné pocity pri
podaní injekcie.

Odporúčaný maximálny objem lieku na jedno miesto podania injekcie je 1,2 ml. Ak sa vyžaduje objem vyšší ako 1,2 ml, celkový objem Reblozylu  sa má rozdeliť na samostatné injekcie s podobným objemom a podávať každú do iného miesta. Na dosiahnutie požadovanej dávky rekonštituujte príslušný počet injekčných liekoviek Reblozylu.

Reblozyl  podajte injekciou pod kožu do ramena, stehna alebo brucha.

Ak sa vyžaduje podať viacero injekcií, pri každom podaní injekcie pod kožu použite novú injekčnú striekačku a ihlu. Všetok nepoužitý zvyšok zlikvidujte. Z jednej injekčnej liekovky podajte najviac jednu dávku.

Likvid á cia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.