yť spočiatku asymptomatický, a preto je nevyhnutné pravidelné monitorovanie. U starších a cirhotických pacientov má byť monitorovanie dokonca ešte častejšie (pozri časti 4.8
Nežiaduce účinky a 4.9 Predávkovanie).
Draslík v plazme
Hlavným rizikom liečby tiazidom a jemu príbuznými diuretikami je hypokalémia. Riziku vzniku hypokalémie (< 3,4 mmol/l) sa musí predísť u určitých vysoko rizikových skupín populácie, t.j. u pacientov, ktorí sú podvyživení a/alebo užívajú zároveň niekoľko liekov, u starších, cirhotických pacientov s edémom a s ascitom, u pacientov s ochorením koronárnych tepien a so srdcovým zlyhaním. U týchto pacientov zvyšuje hypokalémia kardiotoxicitu digitalisu a riziko arytmií.
Pacienti s dlhým QT intervalom sú taktiež rizikoví, či už je pôvod vrodený alebo vyvolaný liekmi. Hypokalémia (ako aj bradykardia) je potom predispozíciou pre vypuknutie vážnych arytmií, zvlášť potenciálne smrteľnej “torsades de pointes”.
U všetkých týchto pacientov sa vyžaduje častejšie monitorovanie draslíka v plazme. Prvé meranie draslíka v plazme sa má uskutočniť počas prvého týždňa liečby.
Ak sa objavia nízke hodnoty draslíka, je potrebná úprava.
Vápnik v plazme
Tiazid a jemu príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie urinárneho kalcia a tým zapríčiniť mierny a prechodný nárast vápnika v plazme. Evidentná hyperkalémia môže vzniknúť kvôli predtým nediagnostikovanému hyperparatyreodizmu. Liečba diuretikami sa má ukončiť pred plánovaným vyšetrením paratyroidnej funkcie.
Krvná glukóza
Monitorovanie krvnej glukózy je dôležité u diabetikov, zvlášť v prítomnosti hypokalémie.
Kyselina močová
U pacientov s hyperurikémiou môže byť zvýšená tendencia k atakom dny.
2. Funkcia obličiek a diuretiká
Tiazid a jemu príbuzné diuretiká sú plne účinné len keď je funkcia obličiek v normále alebo len mierne poškodená (hodnoty kreatinínu v plazme pod 25 mg/l, t.j. 220 µmol/l u dospelých). U starších ľudí musí byť tento kreatinín v plazme upravený podľa veku, telesnej hmotnosti a pohlavia.
Sekundárna hypovolémia spôsobená diuretikami po strate vody a sodíka na začiatku liečby zapríčiňuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu močoviny v krvi a kreatinínu v plazme. U jednotlivcov s normálnou funkciou obličiek nemá táto prechodne zhoršená renálna funkcia žiadne následky, ale existujúcu obličkovú nedostatočnosť môže zhoršiť.
3. Športovci
Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže zapríčiniť pozitívnu reakciu v dopingových testoch.
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, s Lapp-laktózovou nedostatočnosťou alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
1. Kombinácie, ktoré nie sú odporúčané
Lítium
Súčasné užívanie lítia môže viesť k nárastu jeho plazmatických koncentrácií so znakmi predávkovania, tak ako je tomu pri sodík šetriacich diétach (zníženie vylučovania lítia močom). Napriek tomu, ak je potrebné užívanie diuretík, vyžaduje sa dôkladné monitorovanie lítia v plazme a upravenie dávky.
Liečivá, ktoré môžu vyvolať poruchy srdcového rytmu typu “torsades de pointes“ a nie sú antiarytmikami
Sem patria astemizol, bepridil, erytromycín IV, halofantrin, pentamidin, sultoprid, terfenadin a
vinkamín. Medzi rizikové faktory patria hypokalémia, bradykardia a predtým nerozpoznaný predĺžený QT interval. Pacienti majú užívať lieky, ktoré nevyvolávajú “torsades de pointes” v prítomnosti hypokalémie.
2. Kombinácie, ktoré vyžadujú obozretnosť
Nesteroidné protizápalové lieky (systémové), vysoké dávky salicylátov
Riziko akútneho zlyhania obličiek u dehydrovaných pacientov (znížená glomerulárna filtrácia). Pacient má piť veľa tekutín. Funkcia obličiek je monitorovaná na začiatku liečby.
Iné liečivá, ktoré zapríčiňujú hypokalémiu:
• ampfotericín B (IV);
• gluko- a mineralo-kortikoidy (systémové);
• tetrakosaktid;
• stimulačné laxatíva.
Riziko hypokalémie je zvýšené (aditívny účinok). Draslík v plazme má byť monitorovaný a, ak je to potrebné, dodávaný. Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí zároveň užívajú digitalis. Títo pacienti by mali užívať nestimulačné laxatíva.
Baklofen
Zvýšený antihypertenzívny účinok.
Pacient má vypiť dostatočné množstvo tekutín; na začiatku liečby sa monitoruje funkcia obličiek.
Digitalisové prípravky
Hypokalémia zvyšuje riziko toxických účinkov digitalisu.
Má sa monitorovať plazmatický draslík a EKG a ak je to potrebné, má byť upravená liečba.
3. Kombinácie, ktoré treba zvážiť
Diuretiká šetriace draslík (amilorid, spironolaktón, triamterén)
Pre niektorých pacientov sú tieto kombinácie potrebné, ale napriek tomu sa môže objaviť hypokalémia. Tieto kombinácie môžu vyvolať hypokalémiu zvlášť u pacientov so zlyhaním obličiek alebo s diabetom. Odporúča sa monitorovať plazmatický draslík a EKG a v prípade potreby upraviť liečbu.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory)
Keď sa začne s liečbou ACE inhibítormi, môže sa u pacientov s predtým existujúcim poklesom sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou obličkovej tepny) objaviť náhla hypotenzia a/alebo akútne zlyhanie obličiek.
V prípade, že predchádzajúca liečba diuretikami spôsobila pokles sodíka u pacientov s hypertenziou, je potrebné zastaviť užívanie diuretík 3 dni pred začiatkom liečby s ACE inhibítormi a ak je to potrebné opätovne začať užívať diuretiká nešetriace draslík, alebo podať nízke počiatočné dávky ACE inhibítorov a postupne zvyšovať dávku.
U pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca začnite s veľmi nízkou dávkou ACE inhibítora. Vhodné je začať po znížení dávky diuretika nešetriaceho draslík.
U všetkých pacientov má byť počas prvých týždňov liečby ACE inhibítorom monitorovaná funkcia obličiek (plazmatický kreatinín).
Antiarytmiká, ktoré môžu vyvolať komorovú arytmiu “torsade de pointes”:
• antiarytmiká triedy Ia (chinidín, hydrochinidín, disopyramid);
• amiodaron;
• bretýlium;
• sotalol.
Hypokalémia, bradykardia a preexistujúci predĺžený QT interval zvyšujú riziko “torsade de pointes”. Treba zamedziť hypokalémii alebo ju upraviť a monitorovať elektrolyty a EKG (QT interval). Pacienti s “torsade de pointes” nesmú užívať antiarytmiká (riešenie kardiostimulátorom).
Metformín
Pri funkčnom zlyhaní obličiek v súvislosti s diuretikami môže metformín zhoršiť acidózu zapríčinenú nahromadením kyseliny mliečnej. Pacienti nemajú užívať metformín, keď plazmatický kreatinín presiahne 15 mg/l (135 μmol/l) u mužov a 12 mg/l (110 μmol/l) u žien.
Jodizované kontrastné médium
U pacientov dehydrovaných kvôli diuretikám sa zvyšuje riziko akútneho zlyhania obličiek, zvlášť keď sa použijú veľké dávky jodizovaného kontrastného média. Pacient má byť rehydrovaný pred podaním jodizovanej zlúčeniny.
Tricyklické antidepresíva, neuroleptiká
Zvyšuje sa riziko antihypertenzívneho účinku a riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).
Kalciové soli
Riziko hyperkalcémie vyplývajúce zo zníženej eliminácie vápnika močom.
Cyklosporín
Riziko zvýšeného plazmatického kreatinínu bez zmien hodnôt cyklosporínu v sére, dokonca aj pri normálnej rovnováhe vody/sodíka v tele.
Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové)
Môže sa znížiť antihypertenzívny účinok (zadržiavanie vody a sodíka).
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Tehotné ženy sa majú vyhnúť užívaniu diuretík a nikdy ich nemajú použiť na liečbu fyziologického edému počas tehotenstva. Diuretiká môžu zapríčiniť fetálno-placentálnu ischémiu s rizikom poškodenia vývoja plodu.
Laktácia
Dojčenie sa neodporúča (indapamid sa vylučuje do ľudského mlieka).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Indapamid neovplyvňuje bdelosť, ale v individuálnych prípadoch sa môžu objaviť rôzne reakcie v súvislosti so znížením krvného tlaku, najmä na začiatku liečby, alebo keď sa pridá iné antihypertenzívum. Výsledkom môže byť ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Väčšina nežiaducich účinkov indapamidu týkajúcich sa klinických a laboratórnych parametrov sú závislé od dávky; pri nižších dávkach sa objavujú zriedkavo.
Nežiaduce účinky sa uvádzajú podľa frekvencie výskytu s použitím nasledovnej klasifikácie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúc ojedinelé hlásenia.
Tiazidu príbuzné diuretiká, zahŕňajúc indapamid, môžu zapríčiniť nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia, leukopénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.
Poruchy nervového systému
Zriedkavé: vertigo, únava, bolesť hlavy, parestézia.
Poruchy srdca
Veľmi zriedkavé: arytmia.
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé: hypotenzia.
Gastrointestinálne poruchy
Zriedkavé: nevoľnosť, zápcha, sucho v ústach. Veľmi zriedkavé: pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Pri nedostatočnej funkcii pečene je možnosť prepuknutia hepatálnej encefalopatie (pozri časť
Kontraindikácie a Špeciálne upozornenia).
Veľmi zriedkavé: abnormálne pečeňové funkcie.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Reakcie z precitlivenosti, najmä dermatologické (časté: makulopapulárny exantém; menej časté:
purpura) u ľudí s predispozíciou k alergickým a astmatickým reakciám. Možnosť zhoršenia existujúceho akútneho roztrúseného lupus erythematosus. Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: únava.
Vyšetrenia
Počas klinických skúšaní sa zaznamenala po 4 až 6 týždňoch liečby indapamidom u pacientov hypokalémia (10 % pacientov malo plazmatický draslík nižší ako 3,4 mmol/l a 4 % pacientov malo plazmatický draslík nižší ako 3,2 mmol/l). Po 12 týždňoch bol priemerný pokles draslíka v plazme
0,23 mmol/l.
Zníženie hladiny draslíka a vápnika sú zvlášť nebezpečné u niektorých vysoko rizikových skupín
(pozri časť Špeciálne upozornenia).
Hyponatrémia s hypovolémiou, ktoré môžu viesť k dehydrácii a ortostatickej hypotenzii, sa v spojení so súčasnou stratou chloridových iónov môžu vyvinúť až do kompenzačnej metabolickej alkalózy. Výskyt a závažnosť týchto porúch sú nízke.
Kvôli zvýšeniu koncentrácie kyseliny močovej a glukózy musí byť vhodnosť liečby diuretikami u pacientov s diabetom alebo dnou veľmi starostlivo zvážená.'
Veľmi zriedkavé: hyperkalcémia.
4.9 Predávkovanie
Indapamid nie je toxický pri dávkach až do 40 mg, t.j. približne 27-násobok terapeutickej dávky. Známky akútneho otrávenia sú väčšinou narušenie rovnováhy voda/elektrolyty (hyponatrémia, hypokalémia), ktorá sa prejaví ako nevoľnosť, vracanie, hypotenzia, kŕče, závrat, ospanlivosť, zmätenie, polyúria alebo oligúria až do bodu anúrie (kvôli hypovolémii).
Počiatočné opatrenia zahŕňajú rýchlu elimináciu požitej substancie prostredníctvom výplachu žalúdka a/alebo podaním aktívneho uhlia s nasledovným obnovením rovnováhy voda/elektrolyty v lekárskom zariadení.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hypotenzíva, sulfónamidy, samotné
ATC kód: C03BA11
Štrukturálne je indapamid derivátom sulfónamidu; farmakologicky je príbuzný tiazidovej skupine diuretík. Účinkuje prostredníctvom inhibície absorpcie sodíka v kortikálnom zrieďovacom segmente obličkových kanálikov. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridových iónov močom, a tým zvyšuje produkciu moču. V menšom meradle zvyšuje vylučovanie draslíkových a horčíkových iónov. Okrem diuretického účinku má indapamid zároveň aj vaskulárny účinok vyplývajúci zo zníženia arteriolárnej a celkovej periférnej rezistencie.
Štúdie preukázali antihypertenzívny účinok trvajúci 24 hodín. Indapamid znižuje hypertrofiu ľavej komory.
Antihypertenzívny účinok diuretík podobných tiazidu, vrátane indapamidu, nie je zvýšený pri vyšších dávkach, zatiaľ čo výskyt nežiaducich účinkov sa zvyšuje. Ak nie je liečba efektívna, dávka nemá byť zvyšovaná.
Štúdie krátkodobej a dlhodobej liečby preukázali, že indapamid, v protiklade k iným diuretikám, nemá niektoré nežiaduce metabolické účinky. Indapamid nemá významný negatívny účinok na koncentrácie sérových lipidov (celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceridy). Taktiež nezasahuje do metabolizmu uhľohydrátov, dokonca ani u diabeticky hypertenzívnych pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Indapamid 1,5 mg je dodávaný vo forme s predĺženým uvoľňovaním.
Absorpcia
Frakcia uvoľneného indapamidu je rýchlo a takmer úplne absorbovaná v gastrointestinálnom trakte. Jedlo mierne ovplyvňuje rýchlosť absorpcie, ale nemá žiadny vplyv na množstvo absorbovaného liečiva. Maximálna hladina v sére je asi po 12 hodinách po požití lieku. Po dosiahnutí rovnovážnej koncentrácie sa rozdiel sérových koncentrácií medzi dvoma dávkami znižuje. Napriek tomu, existuje variabilita medzi individuálnymi pacientmi.
Distribúcia, metabolizmus a eliminácia
Väzba indapamidu na plazmatické bielkoviny je 79%. Polčas eliminácie z plazmy je 14 až 24 hodín (priemerne 18 hodín). Rovnovážny stav je dosiahnutý po 7 dňoch. Opakované podanie nevedie k akumulácii indapamidu.
Indapamid je metabolizovaný najmä v pečeni. 70 % indapamidu je eliminovaného prostredníctvom obličiek, vo väčšej miere vo forme metabolitov (podiel nezmeneného liečiva je okolo 5 %). Okolo 20 % je vylúčených v stolici vo forme neaktívnych metabolitov.
U pacientov s poškodenou funkciou obličiek nie sú významne zmenené farmakokinetické parametre liečiva.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Najvyššia dávka indapamidu podávaná perorálne rozličným zvieracím druhom (40 až 8000-násobok terapeutickej dávky) poukázala na zhoršenie saluretických vlastností lieku. Najvýraznejšie symptómy otravy počas štúdií akútnej toxicity s indapamidom podávaným intravenózne alebo intraperitoneálne súviseli s farmakologickým pôsobením indapamidu, t.j. bradypnoe a periférna vazodilatácia.
Počas štúdií nebol pozorovaný mutagénny alebo karcinogénny účinok.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Hypromellosum, pulvis cellulosae, lactosum monohydricum, povidonum, silica colliodalis anhydrica, magnesii stearas, macrogolum 400, titanii dioxidum (E 171).
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte mimo dosahu detí.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu
Blistrové balenie (Al. fólia, PVC/PVDC fólia): 20 filmom obalených tabliet s predĺženým uvoľňovaním
(2 blistrové balenia po 10 tabliet) v jednom balení.
Blistrové balenie (Al. fólia, PVC/PVDC fólia): 30 filmom obalených tabliet s predĺženým uvoľňovaním
(3 blistrové balenia po 10 tabliet) v jednom balení.
Blistrové balenie (Al. fólia, PVC/PVDC fólia): 60 filmom obalených tabliet s predĺženým uvoľňovaním
(6 blistrových balení po 10 tabliet) v jednom balení.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Upozornenia na spôsob zaobcházania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
KRKA, d. d., Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
58/0299/05-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2005