RAMIPRIL/AMLODIPÍN/HYDROCHLOROTIAZID ADAMED 5 MG/5 MG/25 MG cps dur 28x5 mg/5 mg/25 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

modynamicky relevantnou prekážkou prítoku alebo výtoku krvi z ľavej komory (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)
· pacientoch s jednostrannou stenózou renálnej artérie s druhou funkčnou obličkou
· pacientoch, u ktorých existuje alebo sa môže vyvinúť deplécia tekutín alebo solí (vrátane pacientov liečených diuretikami)
· pacientoch s cirhózou pečene a/alebo ascitom
· pacientoch podstupujúcich závažný chirurgický zákrok alebo počas anestézie liečivami, ktoré vyvolávajú hypotenziu

Vo všeobecnosti sa odporúča, aby sa pred začatím liečby upravila dehydratácia, hypovolémia alebo deplécia solí (u pacientov so zlyhávaním srdca sa však takéto nápravné opatrenia musia starostlivo zvážiť oproti riziku objemového preťaženia).
- Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie. Začiatočná fáza liečby vyžaduje osobitný lekársky dohľad.

Pacienti so zlyhávaním srdca
Pacienti so zlyhávaním srdcasa majú liečiť opatrne. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so závažným zlyhávaním srdca (III. a IV. trieda podľa NYHA) bola hlásená vyššia incidencia pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu by sa mali používať opatrne u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, pretože môžu zvýšiť riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed sa nemá používať u pacientov s poruchou pečene, pretože množstvo zložky ramiprilu presahuje maximálnu dennú povolenú dávku (2,5 mg) pri týchto poruchách.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Funkcia obličiek sa má posúdiť pred liečbou liekom Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed a počas neho a dávka by sa mala upraviť najmä v prvých týždňoch liečby. U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebné najmä starostlivé sledovanie (pozri časť 4.2). Tiazidové diuretiká môžu u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvolať azotémiu. Keď sa liek Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín elektrolytov v sére (vrátane draslíka), kreatinínu a kyseliny močovej. Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie v jednej funkčnej obličke.Tento liek sa neodporúča ani v prípade jednej funkčnej obličky a v prípade hypokaliémie.
Existuje riziko poruchy funkcie obličiek, najmä u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Starší pacienti
Pozri časť 4.2.

Operácia
Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je ramipril, prerušila, ak je to možné, jeden deň pred operáciou.

Duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Existujú dôkazy, že súbežné užívanie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženie funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna blokáda RAAS kombinovaným používaním inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa duálna blokáda považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa to uskutočniť len pod odborným dohľadom a podlieha častému dôkladnému sledovaniu funkcie obličiek, elektrolytov a krvného tlaku. Inhibítory ACE a blokátory receptora angiotenzínu II sa nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Angioedém
U pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane ramiprilu bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8). Toto riziko môže byť zvýšené u pacientov užívajúcich súbežne lieky ako sú inhibítory mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptín alebo inhibítory neprilyzínu (NEP) (ako je napríklad racekadotril). Kombinácia ramiprilu so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovaná kvôli zvýšenému angioedému (pozri časti 4.3 a 4.5).
V prípade angioedému sa musí vysadiť ramipril.
Urgentná liečba sa má začať okamžite. Pacient by mal byť sledovaný najmenej 12 až 24 hodín a po úplnom vymiznutí symptómov by mal byť prepustený.
U pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane ramiprilu bol hlásený črevný angioedém (pozri časť 4.8). Títo pacienti mali bolesti brucha (s nevoľnosťou alebo vracaním alebo bez nich).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie
Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a iné alergény sa zvyšuje pri inhibícii ACE. Pred desenzibilizáciou sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby ramiprilom.

Zmeny elektrolytov v sére
U niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane ramiprilu bola pozorovaná hyperkaliémia. Pacienti s rizikom vzniku hyperkaliémie zahŕňajú osoby s renálnou insuficienciou, vekom (nad 70 rokov), nekontrolovaným diabetom mellitus alebo tých, ktorí užívajú draselné soli, diuretiká zadržujúce draslík a iné liečivá zvyšujúce plazmatické koncentrácie draslíka, alebo stavy ako dehydratácia, akútna dekompenzácia srdca, metabolická acidóza. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za vhodné, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).
U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. Odporúča sa pravidelne monitorovať hladiny sodíka v sére u starších pacientov a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie,

Liečba liekom Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed sa má začať až po korekcii hypokaliémie a súbežnej hypomagneziémie.Tiazidy a príbuzné diuretiká môžu spôsobiť výskyt hypokaliémie alebo zhoršiť už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidy sa majú používať opatrne u pacientov s ochorením, ktoré môže spôsobiť významnú stratu draslíka, ako je ochorenie obličiek so stratou solí alebo poruchy funkcie obličiek mimoobličkového pôvodu (kardiogénne).
Riziku výskytu hypokaliémie (<3,5 mmol/l) je potrebné predísť u niektorých rizikových populácií, ktoré predstavujú starší a/alebo pacienti s podvýživou a/alebo polyterapiou, pacienti s cirhózou a edémom a ascitom, pacienti s koronárnou a srdcovou nedostatočnosťou. V tomto prípade totiž hypokaliémia zvyšuje srdcovú toxicitu digoxínu a riziko porúch rytmu.
Pacienti s predĺženým intervalom QT na EKG sú tiež vystavení riziku, či už je pôvod vrodený alebo spôsobený liekmi. Hypokaliémia (rovnako ako bradykardia) potom pôsobí ako faktor podporujúci výskyt závažných arytmií, najmä torsades de pointes, potenciálne smrteľných, najmä za prítomnosti bradykardie.
Pred začatím liečby tiazidovými diuretikami sa odporúča normalizácia hypokaliémie a hypomagneziémie, ktorá je sprievodná.
Prvá kontrola plazmatického draslíka sa musí vykonať počas týždňa nasledujúceho po začiatku liečby. Potom sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére. U všetkých pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká sa má monitorovať rovnováha elektrolytov, najmä rovnováha draslíka. Pri dlhodobej liečbe sa majú na začiatku liečby sledovať hladiny draslíka v sére.
Na základe rizikových faktorov sa môže zvážiť kontrola po 3-4 týždňoch. Následne by sa mali odporučiť pravidelné kontroly, najmä u rizikových pacientov.

Pred začatím liečby a potom v pravidelných intervaloch by sa mali monitorovať hladiny sodíka v sére. Tiazidové diuretiká môžu spôsobiť hyponatriémiu alebo zhoršiť už existujúcu hyponatriémiu. U osôb so signifikantným poklesom hladiny sodíka v sére a/alebo výraznou depléciou objemu, ako sa pozorovalo u pacientov užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby hydrochlorotiazidom vyskytnúť symptomatická hypotenzia.
Pokles plazmatického sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je nevyhnutné pravidelné monitorovanie a malo by byť ešte častejšie pri rizikových populáciách, ktoré predstavujú starší pacienti a osobitne u pacientov s podvýživou a cirhózou (pozri časti 4.8 a 4.9).

Pozorované boli izolované prípady hyponatriémie sprevádzané neurologickými príznakmi (nauzea, progresívna dezorientácia, apatia). Tiazidy sa majú používať len po normalizácii akéhokoľvek objemu a/alebo existujúceho objemu krvi. V opačnom prípade sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom.
Všetci pacienti užívajúci tiazidové diuretiká by sa mali pravidelne monitorovať z hľadiska nerovnováhy elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.

Nemelanómová rakovina kože
Zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (NMSC) [bazocelulárny karcinóm, basal cell carcinoma (BCC) a skvamocelulárny karcinóm, squamous cell carcinoma (SCC)] so zvyšujúcou sa kumulatívnou dávkou hydrochlorotiazidu (HCTZ) sa pozorovalo v dvoch epidemiologických štúdiách na základe dánskeho národného registra rakovinových ochorení. Fotosenzibilizačné účinky HCTZ by mohli pôsobiť ako možný mechanizmus pre NMSC.
Pacienti užívajúci HCTZ by mali byť informovaní o riziku NMSC a mali by byť poučení o tom, aby si pravidelne kontrolovali kožu, či sa nevyskytujú nové lézie a okamžite hlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie. Možné preventívne opatrenia, ako napríklad obmedzené vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV žiareniu, a v prípade expozície by sa mala pacientom odporučiť primeraná ochrana, aby sa minimalizovalo riziko rakoviny kože. Podozrivé kožné lézie by mali byť okamžite vyšetrené, vrátane histologických vyšetrení biopsií. Užívanie HCTZ môže byť potrebné prehodnotiť aj u pacientov, u ktorých už došlo k NMSC (pozri tiež časť 4.8).

Neutropénia/agranulocytóza
Zriedkavo sa pozorovala neutropénia/agranulocytóza, ako aj trombocytopénia a anémia a tiež bol zaznamenaný útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby sa umožnila detekcia možnej leukopénie. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pacientov so sprievodným kolagénovými ochoreniami (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a všetkých pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely
Inhibítory ACE spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej rasy ako u iných pacientov. Tak ako iné inhibítory ACE, ramipril môže byť menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej rasy ako u iných pacientov, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii hypertenzie s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej rasy.

Kašeľ
Pri používaní inhibítorov ACE bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a ustupujúci po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE by sa mal považovať za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Fotosenzitivita
Pri použití tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8).
V prípade výskytu fotosenzitívnej reakcie počas liečby sa odporúča liečbu prerušiť. Ak je nevyhnutné opätovné podanie liečby, odporúča sa chrániť oblasti vystavené pôsobeniu slnka alebo umelému UVA.

Akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom
Sulfónamid hydrochlorotiazid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, ktorá vedie k akútnej prechodnej krátkozrakosti a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo očnej bolesti a typicky sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je čo najrýchlejšie vysadiť hydrochlorotiazid. Rizikové faktory vzniku akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilíny v anamnéze.

Glykémia a lipidémia
Liečba tiazidmi môže znížiť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu a triacylglycerolov v sére. U pacientov s diabetom môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Kyselina močová
Podobne ako iné diuretiká, aj hydrochlorotiazid môže spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií kyseliny močovej, v dôsledku zníženia jej vylučovania močom a následného vzniku hyperurikémie, alebo môže hyperurikémia zhoršiť už prítomné záchvaty dny u citlivých pacientov.
Dávkovanie sa má upraviť podľa plazmatických koncentrácií kyseliny močovej.

Kombinácie antihypertenzív
Odporúča sa znížiť dávkovanie, ak sa kombinuje s inými antihypertenzívami, aspoň na začiatku liečby.
Antihypertenzívny účinok inhibítorov ACE, antagonistov angiotenzínu II alebo inhibítorov renínu je potencovaný liečbou, ktorá zvyšuje plazmatickú aktivitu renínu (diuretiká).
Odporúča sa opatrné podávanie inhibítorov ACE, antagonistov angiotenzínu II alebo priamych inhibítorov renínu spolu s hydrochlorotiazidom, najmä u pacientov s depléciou chloridu sodného a/alebo u pacientov s hypovolémiou.

Športovci
Športovci by mali venovať osobitnú pozornosť skutočnosti, že tento liek obsahuje liečivá, ktoré môžu vyvolať pozitívnu reakciu v testoch vykonaných počas antidopingových kontrol.

Iné
Lupus: Pri tiazidových diuretikách vrátane hydrochlorotiazidu boli hlásené prípady exacerbácie alebo aktivácie systémového lupusu erythematosus.
Hypersenzitívne reakcie po hydrochlorotiazide sú častejšie pri alergiách a astme.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s liekom Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed. V tejto časti sa preto uvádzajú len informácie o interakciách s inými liekmi, ktoré sú známe pre jednotlivé liečivá.

Je však dôležité vziať do úvahy, že Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed môže zvýšiť hypotenzívny účinok iných antihypertenzív (napr. diuretík).

Súbežné použitie sa neodporúča

Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed jednotlivé liečivá	Známe interakcie s nasledovnými liečivami	Vplyv interakcie s inými liečivami
Ramipril a HCTZ	Soli lítia	Vylučovanie lítia môže byť znížené inhibítormi ACE a tiazidmi, a preto môže byť zvýšená toxicita lítia. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu s lítiom. Počas súbežného používania sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácií lítia v sére.
Ramipril	Vysokopriepustné membrány pri dialýze alebo hemofiltrácii	Mimotelová liečba, ktorá vedie ku kontaktu krvi so záporne nabitými povrchmi, ako je dialýza alebo hemofiltrácia určitými vysokopriepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteínov s nízkou hustotou s dextrát síranom kvôli zvýšenému riziku závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak sa vyžaduje takáto liečba, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.
	Sakubitril/valsartan	Súbežné používanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože zvyšuje riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4). Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po užití poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako 36 hodín po poslednej dávke lieku Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed.
Amlodipín	Grapefruit alebo grapefruitová šťava	Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov sa môže vyskytnúť zvýšená biologická dostupnosť, čo povedie k zvýšeným účinkom na zníženie krvného tlaku.

Bezpečnostné opatrenia pri používaní

Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed jednotlivé liečivá	Známe interakcie s nasledovnými liečivami	Vplyv interakcie s inými liečivami
Ramipril a HCTZ Ramipril	Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová	Predpokladá sa zníženie antihypertenzívneho účinku ramiprilu a HCTZ. Okrem toho súbežná liečba inhibítormi v lieku Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a ku zvýšeniu kaliémie. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj primeraná hydratácia pacienta.
	Draselné soli, heparín, diuretiká zadržujúce draslík a iné liečivá zvyšujúce plazmatické koncentrácie draslíka (vrátane trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu)	Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia. Zvýšený výskyt hyperkaliémie sa pozoroval u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a trimetoprim a vo fixnej ​​kombinácii so sulfametoxazolom (kotrimoxazolom). Vyžaduje sa dôkladné sledovanie draslíka v sére.
	Nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín	Predpokladá sa zvýšenie rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 pre diuretiká).
	Vazopresorické sympatomimetiká a iné liečivá (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znížiť antihypertenzívny účinok ramiprilu	Odporúča sa monitorovanie krvného tlaku. Hydrochlorotiazid môže zmierniť účinok vazopresorických sympatomimetík.
	Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a iné liečivá, ktoré môžu zmeniť počet krvných buniek	Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).
	Antidiabetiká vrátane inzulínu	Inhibítory ACE môžu znížiť inzulínovú rezistenciu. V ojedinelých prípadoch môže toto zníženie viesť k hypoglykemickým reakciám u pacientov súbežne liečených antidiabetikami. Preto sa má starostlivo monitorovať hladina glukózy v krvi, najmä v začiatočnej fáze súbežného podávania.
	Inhibítory mTOR alebo vildagliptín (napr. temsirolimus, everolimus, sirolimus)	Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientov užívajúcich súbežne lieky, ako sú inhibítory mTOR alebo vildagliptín. Pri začatí liečby je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
	Inhibítory neprilyzínu (NEP)	Potenciálne zvýšené riziko angioedému bolo hlásené pri súbežnom používaní inhibítorov ACE a inhibítora NEP, ako je napríklad racekadotril (pozri časť 4.4).
	Sakubitril/valsartan	Súbežné používanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože zvyšuje riziko angioedému.
Amlodipín	Inhibítory CYP3A4 (t.j. inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy ako erytromycín, klaritromycín, verapamil alebo diltiazem)	Súbežné podávanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozície amlodipínu. Klinický význam týchto farmakokinetických (PK) zmien môže byť výraznejší u starších pacientov. Môže sa preto vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
	Induktory CYP3A4 (t.j. rifampicín, Hypericum perforatum)	Nie sú dostupné žiadne údaje o účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné užívanie induktorov CYP3A4 môže spôsobiť nižšiu plazmatickú koncentráciu amlodipínu. Amlodipín by sa mal používať s opatrnosťou spolu s induktormi CYP3A4.
	Dantrolén (vo forme infúzie)	U zvierat sa pozoruje letálna fibrilácia komôr a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča vyhnúť sa súbežnému podávaniu blokátorov kalciového kanála, ako je amlodipín, u pacientov citlivých na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie.
	Simvastatín	Súbežné podávanie opakovaných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu malo za následok 77% zvýšenie expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín sa má obmedziť dávka simvastatínu na 20 mg denne.
	Cyklosporín	Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií s cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo iných populácií s výnimkou pacientov po transplantácii obličky, kde sa pozorovala variabilná minimálna koncentrácia pred podaním ďalšej dávky („trough“) (priemerne 0% - 40%) cyklosporínu. Je potrebné zvážiť monitorovanie hladín cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky na amlodipíne a podľa potreby sa má dávka cyklosporínu znížiť.
	Takrolimus	Pri súbežnom podávaní s amlodipínom existuje riziko zvýšených hladín takrolimu v krvi. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu pacientovi liečenému takrolimom si vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi a podľa potreby úpravu dávky takrolimu.
HCTZ	Liečivá, ktoré môžu spôsobiť hypokaliémiu	Hypokaliémia je predispozičným faktorom pre poruchy srdcového rytmu (najmä torsades de pointes) a zvyšuje toxicitu určitých liekov, ako je napríklad digoxín. Preto sa lieky, ktoré môžu spôsobiť hypokaliémiu, podieľajú na veľkom počte interakcií. Sú to kaliuretické diuretiká, samotné alebo v kombinácii, stimulačné laxatíva, glukokortikoidy, tetrakosaktid a amfotericín B (i.v. podanie).
	Liečivá, ktoré môžu spôsobiť hyponatriémiu	Niektoré lieky sú častejšie zapojené do výskytu hyponatriémie. Ide o diuretiká, dezmopresín, antidepresíva inhibujúce spätné vychytávanie sérotonínu, karbamazepín a oxkarbazepín. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyponatriémie.
	Liečivá, ktoré môžu spôsobiť torsades de pointes	Vzhľadom na riziko hypokaliémie by sa mal hydrochlorotiazid podávať opatrne, ak sa podáva s liečivami, ktoré môžu indukovať torsades de pointes, najmä antiarytmikami triedy Ia a triedy III a niektorými antipsychotikami. Pred podaním lieku sa má upraviť hypokaliémiu a vykonať klinické monitorovanie, kontrola elektrolytov a elektrokardiografické monitorovanie.
	Antidiabetiká vrátane inzulínu	Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlorotiazid môže zmierniť účinok antidiabetík. Preto sa v začiatočnej fáze súbežného podávania odporúča najmä monitorovanie krvnej glukózy.
	Perorálne antikoagulanciá	Antikoagulačný účinok môže byť znížený v dôsledku súbežného podávania hydrochlorotiazidu.
	Srdcové glykozidy, liečivá, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a antiarytmiká	Ich proarytmogénna toxicita môže byť zvýšená alebo ich antiarytmický účinok môže byť znížený v prítomnosti porúch elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia). Najprv sa má skontrolovať hladina draslíka v sére, a má sa vykonať klinické monitorovanie, kontrola elektrolytov a elektrokardiografické monitorovanie.
	Draslík šetriace diuretiká (samotné alebo v kombinácii)	Racionálna kombinácia, užitočná pre niektorých pacientov, nevylučuje výskyt hypokaliémie alebo, najmä pri renálnej insuficiencii a diabete, hyperkaliémiu. Má sa sledovať hladina draslíka v sére, zaznamenať elektrokardiogram, a ak je to vhodné, má sa prehodnotiť liečba.
	Vápenaté soli a lieky zvyšujúce plazmatickú koncentráciu vápnika	V prípade súbežného podávania hydrochlorotiazidu sa očakáva zvýšenie koncentrácie vápnika v sére; preto je potrebné starostlivé sledovanie hladiny vápnika v sére.
	Liečivá spôsobujúce ortostatickú hypotenziu	Antihypertenzíva môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu. To je platné pre nitráty, inhibítory fosfodiesterázy typu 5, alfablokátory aj tie, ktoré sú určené na urologické použitie (alfuzosín, doxazosín, prazosín, silodozín, tamsulozín a terazosín), tricyklické antidepresíva a neuroleptické fenotiazíny, agonisty dopamínu, levodopu, baklofén, amifostín.
	Karbamazepín	Riziko hyponatriémie v dôsledku aditívneho účinku hydrochlorotiazidu. Klinické a biologické monitorovanie.
	Sekvestranty žlčových kyselín (chelačné živice), (napr. kolestyramín)	Sekvestranty žlčových kyselín viažu tiazidové diuretiká v čreve a zhoršujú gastrointestinálnu absorpciu o 43-85%. Podávanie tiazidu 4 hodiny po sekvestrante žlčovej kyseliny znížilo absorpciu hydrochlorotiazidu o 30-35%. Tiazid sa podáva 2-4 hodiny pred alebo 6 hodín po žlčovom sekvestrante. Má sa udržiavať konzistentný odstup pri podávaní. V prípade potreby sa má monitorovať krvný tlak a zvýšiť dávka tiazidu.
	Jódované kontrastné látky	V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, existuje zvýšené riziko akútneho poškodenia obličiek pri používaní významných dávok jódovaných kontrastných látok. Rehydratácia pred podaním jódovaného lieku.
	Cyklosporín	Riziko zvýšenia kreatininémie bez zmeny krvných koncentrácií cyklosporínu, dokonca aj bez deplécie sodíka. Riziko hyperurikémie a dny ako komplikácií.

Duálna blokáda RAAS vplyvom ARB, inhibítorov ACEi alebo aliskirénuÚdaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom kombinovaného použitia inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu je spojená s vyššou frekvenciou nežiaducich účinkov, ako je hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s užívaním jedného liečiva pôsobiaceho na RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Súvisiace s ramiprilom
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby inhibítorom ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu by mali prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil použitia v gravidite. Ak je potvrdená gravidita, liečba inhibítormi ACE sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, mala by sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia inhibítorom ACE/antagonistom angiotenzínu (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra indukuje fetotoxicitu u ľudí (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, oneskorenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3). Ak dôjde k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky. Novorodenci, ktorých matky užívali inhibítory ACE, sa majú starostlivo sledovať z hľadiska hypotenzie, oligúrie a hyperkaliémie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom
Bezpečnosť amlodipínu v gravidite u ľudí nebola stanovená.
V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reprodukčná toxicita pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie v tehotenstve sa odporúča len vtedy, ak neexistuje bezpečnejšia alternatíva a ak samotné ochorenie predstavuje väčšie riziko pre matku a plod.

Súvisiace s hydrochlorotiazidom
Hydrochlorotiazid v prípade dlhodobej expozície počas tretieho trimestra gravidity môže spôsobiť feto-placentárnu ischémiu a riziko spomalenia rastu. Okrem toho boli bezprostredne po expozíciihlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov. Hydrochlorotiazid môže znížiť plazmatický objem, ako aj uteroplacentárny prietok krvi.

Ramipril/amlodipín/hydrochlorotiazid
Nie sú žiadne skúsenosti s používaním lieku Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed u gravidných žien. Na základe existujúcich údajov o liečivách sa používanie lieku Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed neodporúča počas prvého trimestra a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed je kontraindikovaný počas dojčenia. Je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu liekom Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed s ohľadom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Kombinácia ramiprilu a hydrochlorotiazidu je kontraindikovaná počas dojčenia.
Ramipril a hydrochlorotiazid sa vylučujú do materského mlieka do takej miery, že účinky na dojča sú pravdepodobné, ak sa dojčiacim ženám podávajú terapeutické dávky ramiprilu a hydrochlorotiazidu. Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o použití ramiprilu počas dojčenia a uprednostňujú sa alternatívne liečby s lepšie preukázanými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka. Tiazidy počas dojčenia u dojčiacich matiek boli spojené so znížením alebo dokonca potlačením laktácie. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na liečivá odvodené od sulfónamidov, môže sa vyskytnúť hypokaliémia a jadrový ikterus. Vzhľadom na možnosť závažných reakcií u dojčiat kvôli obom liečivám je potrebné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu, berúc do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.
Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

Fertilita
Súvisiace s amlodipínom
U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Klinické údaje ohľadom potenciálneho účinku amlodipínu na fertilitu nie sú dostatočné.. V jednej štúdii na potkanoch sa zistili nežiaduce účinky na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

Súvisiace s hydrochlorotiazidom
Nie sú k dispozícii údaje o účinku hydrochlorotiazidu na ľudskú fertilitu.
V štúdiách na zvieratách hydrochlorotiazid nemá žiadny vplyv na fertilitu alebo počatie (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. symptómy zníženia krvného tlaku, ako sú závraty) môžu zhoršiť schopnosť pacienta koncentrovať sa a reagovať, a preto predstavujú riziko v situáciách, keď sú tieto schopnosti mimoriadne dôležité (napr. viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje).
Môže k tomu dôjsť najmä na začiatku liečby alebo pri zmene liekov.
Po prvej dávke alebo následnom zvýšení dávky sa neodporúča viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje počas niekoľkých hodín.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Ramipril
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby ramiprilom sú zvýšené hladiny draslíka v krvi, bolesti hlavy, závraty, hypotenzia, znížený ortostatický krvný tlak, synkopa, neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sínusitída, dyspnoe, gastrointestinálny zápal, poruchy trávenia, abdominálny diskomfort, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, vyrážka najmä makulopapulárna, svalové spazmy, myalgia, bolesť na hrudníku, únava. Medzi závažné nežiaduce reakcie patria agranulocytóza, pancytopénia, hemolytická anémia, infarkt myokardu, angioedém, vaskulitída, bronchospazmus, akútna pankreatitída, zlyhanie pečene, akútne zlyhanie obličiek, hepatitída, exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém.

Amlodipín
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby amlodipínom sú somnolencia, závraty, bolesti hlavy, palpitácie, návaly tepla, bolesti brucha, nevoľnosť, opuch členkov, opuchy a únava. Medzi závažné nežiaduce reakcie patrí leukopénia, trombocytopénia, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, ventrikulárna tachykardia, vaskulitída, akútna pankreatitída, hepatitída, angioedém, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Hydrochlorotiazid
Liečivo hydrochlorotiazid môže viesť k zhoršeniu metabolizmu glukózy, lipidov a kyseliny močovej a má opačné účinky na hladinu draslíka v plazme.

Nežiaduce účinky pozorované v priebehu užívania liečiv samostatne sa majú uvádzať podľa nasledujúcej skupiny frekvencií:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Frekvencia	Ramipril	Amlodipín		Hydrochlorotiazid
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté	eozinofília
Zriedkavé	zníženie počtu bielych krviniek (vrátane neutropénie alebo agranulocytózy), zníženie počtu červených krviniek, zníženie hemoglobínu, zníženie počtu krvných doštičiek			trombocytopénia (niekedy s purpurou)
Veľmi zriedkavé		leukopénia, trombocytopénia		útlm kostnej drene, agranulocytóza, hemolytická anémia, leukopénia
Neznáme	zlyhanie kostnej drene, pancytopénia, hemolytická anémia			aplastická anémia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé				reakcie z precitlivenosti
Veľmi zriedkavé		alergické reakcie
Neznáme	anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie, zvýšenie antinukleárnych protilátok
Poruchy endokrinného systému
Neznáme	syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté				hypokaliémia, hyperlipidémia
Časté	zvýšenie draslíka v krvi			hyperurikémia, hypomagneziémia, hyponatriémia
Menej časté	anorexia, znížená chuť do jedla
Zriedkavé				hyperkalcémia, hyperglykémia, glykozúria, zhoršenie diabetických parametrov
Veľmi zriedkavé		hyperglykémia		hypochloremická alkalóza
Neznáme	zníženie sodíka v krvi
Psychické poruchy
Menej časté	depresívna nálada, úzkosť, nervozita, nepokoj, poruchy spánku vrátane somnolencie	zmeny nálady (vrátane úzkosti), nespavosť, depresia
Zriedkavé	stav zmätenosti	zmätenie		poruchy spánku, depresia
Neznáme	porucha pozornosti
Poruchy nervového systému
Časté	bolesť hlavy, závraty		bolesť hlavy, závraty, somnolencia (najmä na začiatku liečby)
Menej časté	vertigo, parestézie, ageúzia, dysgeúzia		tremor, dysgeúzia synkopa, hypestézia, parestézie
Zriedkavé	tremor, porucha rovnováhy			bolesti hlavy, závraty, parestézie
Veľmi zriedkavé			hypertónia, periférna neuropatia
Neznáme	mozgová ischémia vrátane ischemickej cievnej mozgovej príhody a prechodného ischemického záchvatu, poruchy psychomotorických schopností, pocit pálenia, parosmia		extrapyramídova porucha
Poruchy oka
Časté			porucha zraku (vrátane diplopie)
Menej časté	porucha zraku vrátane rozmazaného videnia			poruchy zraku
Zriedkavé	zápal spojoviek
Neznáme				akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté			tinitus
Zriedkavé	porucha sluchu, tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté			palpitácie
Menej časté	ischémia myokardu vrátane angiíy pektoris alebo infarktu myokardu, tachykardia, arytmia, palpitácie, periférny edém		arytmia (vrátane bradykardie, ventrikulárnej tachykardie a fibrilácie predsiení)
Zriedkavé				arytmia
Veľmi zriedkavé			infarkt myokardu
Poruchy ciev
Časté	hypotenzia, pokles ortostatického krvného tlaku, synkopa		návaly tepla	ortostatická hypotenzia
Menej časté	návaly tepla		hypotenzia	nekrotizujúca angitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Zriedkavé	vaskulárna stenóza, hypoperfúzia, vaskulitída
Veľmi zriedkavé			vaskulitída
Neznáme	Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	neproduktívny dráždivý kašeľ, bronchitída, sínusitída, dyspnoe		dyspnoe
Menej časté	bronchospazmus vrátane zhoršenia astmy, upchatie nosa		kašeľ, rinitída
Veľmi zriedkavé				respiračné ťažkosti (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	gastrointestinálny zápal, poruchy trávenia, abdominálny diskomfort, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie		nauzea, bolesť brucha, dyspepsia, zmenený počet stolíc (vrátane hnačky a zápchy)	nevoľnosť, vracanie, hnačka, spazmy, strata chuti do jedla
Menej časté	pankreatitída (prípady smrteľných následkov boli veľmi zriedkavo hlásené pri inhibítoroch ACE), zvýšené pankreatické enzýmy, angioedém tenkého čreva, bolesť v hornej časti brucha vrátane gastritídy, zápcha, sucho v ústach		vracanie, sucho v ústach
Zriedkavé	zápal jazyka			abdominálny diskomfort, zápcha
Veľmi zriedkavé			pankreatitída, gastritída, hyperplázia gingívy	zápal pankreasu
Neznáme	aftózna stomatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov a/alebo konjugovaného bilirubínu
Zriedkavé	cholestatická žltačka, hepatocelulárne poškodenie			intrahepatická cholestáza, žltačka
Veľmi zriedkavé			žltačka, hepatitída, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov*
Neznáme	akútne zlyhanie pečene, cholestatická alebo cytolytická hepatitída (fatálne následky veľmi výnimočné)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	vyrážka najmä makulopapulárna			urtikária a iné formy vyrážky
Menej časté	angioedém; veľmi výnimočne môže mať obštrukcia dýchacích ciest kvôli angioedému fatálny následok; pruritus, hyperhidróza		alopécia, purpura, zmena sfarbenia kože, hyperhidróza, svrbenie, vyrážka, exantém, urtikária
Zriedkavé	exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza			fotosenzitívna reakcia
Veľmi zriedkavé	fotosenzitívna reakcia		angioedém, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita	reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia lupus erythematosus, nekrotizujúca vaskulitída a toxická epidermálna nekrolýza
Neznáme	toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém, pemfigus, zhoršená psoriáza, dermatitis psoriasiformis, pemfigoid alebo lichenoidný exantém alebo enantém, alopécia		toxická epidermálna nekrolýza	multiformný erytém
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme				nemelanómová rakovina kože (bazocelulárny a skvamocelulárny karcinóm) **
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté	svalové spazmy, myalgia		opuch členkov, svalové kŕče
Menej časté	artralgia		artralgia, myalgia, bolesť chrbta	svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	porucha funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek, častejšie močenie, zhoršenie už prítomnej proteinúrie, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi '		porucha močenia, noktúria, zvýšená frekvencia močenia	glykozúria, intersticiálna nefritída, renálna dysfunkcia, zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Časté				impotencia
Menej časté	prechodná erektilná impotencia, znížené libido		impotencia, gynekomastia
Neznáme	gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté			opuch
Časté	bolesť na hrudníku, únava		únava, asténia
Menej časté	pyrexia		bolesť na hrudi, bolesť, celkový pocit choroby	horúčka
Zriedkavé	asténia
Neznáme				slabosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté			zvýšenie hmotnosti, zníženie hmotnosti

* Vo väčšine prípadov s cholestázou
** Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií bol pozorovaný kumulatívny dávkovo závislý vzťah medzi HCTZ a NMSC (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Súvisiace s ramiprilom
Symptómy spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môžu zahŕňať nadmernú periférnu vazodilatáciu (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardiu, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient musí byť starostlivo sledovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhované opatrenia zahŕňajú primárnu detoxikáciu (gastrická laváž, podávanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podávania alfa₁-adrenergných agonistov alebo podávania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa z celkového obehu ťažko odstraňuje hemodialýzou.

Súvisiace s amlodipínom
U ľudí sú skúsenosti s úmyselným predávkovaním obmedzené.
Dostupné údaje naznačujú, že závažné predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii a prípadne k reflexnej tachykardii. Bola hlásená významná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia a šok s fatálnym následkom.

Súvisiace s hydrochlorotiazidom
U pacientov s predispozíciou (napr. hyperplázia prostaty) môže predávkovanie hydrochlorotiazidom vyvolať akútnu retenciu moču.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou vyplývajúcou z nadmernej diurézy. Najčastejšie prejavy a príznaky predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže mať za následok svalové spazmy a/alebo zvýrazniť srdcové arytmie spojené so súbežným užívaním srdcových glykozidov alebo určitých antiarytmík.

Liečba
Liečba je symptomatická a podporná. Môže sa zvážiť primárna detoxikácia, napríklad podávaním adsorbentov. V prípade hypotenzie sa musí okrem náhrad objemu a solí zvážiť podávanie α₁-adrenergných agonistov (napr. noradrenalínu, dopamínu) alebo angiotenzínu II (angiotenzínamid).
Vasokonstriktor môže byť užitočný pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že použitie nie je kontraindikované. Intravenózny glukonát vápenatý môže byť vhodný na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála.
Na elimináciu ramiprilu alebo ramiprilátu sú k dispozícii obmedzené/žiadne skúsenosti týkajúce sa účinnosti forsírovanej diurézy, zmeny pH moču, hemofiltrácie alebo dialýzy. Ak sa napriek tomu uvažuje o dialýze alebo hemofilizácii, majú sa zvážiť riziká anafylaktoidných reakcií pri použití vysokopriepustných membrán.
V niektorých prípadoch môže byť užitočné podstúpiť gastrickú laváž. U zdravých dobrovoľníkov sa ukázalo, že používanie aktívneho uhlia do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znižuje rýchlosť absorpcie amlodipínu.
Keďže je amlodipín výrazne viazaný na proteíny, nie je pravdepodobné, že by bola dialýza prospešná. Odstránenie tiazidových diuretík dialýzou je tiež zanedbateľné.
Liečba má obnoviť rovnováhu tekutín a elektrolytov, korekcia hyponatriémie by mala byť postupná.
Je potrebné vykonať aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcových a respiračných funkcií, vyvýšiť končatiny a venovať pozornosť objemu cirkulujúcich tekutín a výdaju moču.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, iné kombinácie ATC kód: C09BX03

Mechanizmus účinku ramiprilu
Ramiprilát, aktívny metabolit proliečiva ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín; kinináza II). V plazme a tkanive tento enzým katalyzuje konverziu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku, angiotenzín II, ako aj rozpad aktívneho vazodilatačného bradykinínu. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia rozpadu bradykinínu vedú k vazodilatácii.
Pretože angiotenzín II stimuluje aj uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát spôsobuje zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná reakcia na monoterapiu inhibítorom ACE bola nižšia u pacientov čiernej rasy s hypertenziou (AfroCaribbean) (zvyčajne u pacientov s hypertenziou s nízkou hladinou renínu) ako u pacientov, ktorí nie sú čiernej rasy.

Farmakodynamické účinky
Podávanie ramiprilu spôsobuje výrazné zníženie periférnej arteriálnej rezistencie. Vo všeobecnosti nedochádza k významným zmenám v prietoku renálnej plazmy a rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Podávanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku v ľahu a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzívneho účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximálny účinok jednorazovej dávky sa zvyčajne dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom podaní. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky zvyčajne trvá 24 hodín.
Maximálny antihypertenzívny účinok pokračujúcej liečby ramiprilom je všeobecne zrejmý po 3 až 4 týždňoch. Ukázalo sa, že antihypertenzívny účinok pretrváva pri dlhodobej liečbe trvajúcej 2 roky.
Náhle prerušenie liečby ramiprilom nevedie k rýchlemu a nadmernému zvýšeniu krvného tlaku.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve veľké, randomizované, kontrolované skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE s blokátorom receptora angiotenzínu II.
ONTARGET bolo skúšanie vykonané s pacientami s anamnézou kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulárneho ochorenia alebo diabetom mellitus 2. typu spolu s dôkazom poškodenia koncových orgánov. VA NEPHRON-D bolo skúšanie u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania nepreukázali signifikantný priaznivý vplyv na renálne a/alebo kardiovaskulárne výsledky a mortalitu, pričom sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie v porovnaní s monoterapiou. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre iné inhibítory ACE a blokátory receptora angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptora angiotenzínu II sa nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo zamerané na testovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptora angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a s chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo oboma. Štúdia bola ukončená predčasne kvôli zvýšenému riziku nežiaducich účinkov. Kardiovaskulárna smrť a cievna mozgová príhoda boli v skupine s aliskirénom numericky častejšie ako v skupine s placebom a nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce účinky (hyperkaliémia, hypotenzia a dysfunkcia obličiek) boli častejšie hlásené v skupine s aliskirénom ako v skupine s placebom.

Mechanizmus účinku amlodipínu
Amlodipín je inhibítor vstupu vápnikových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista iónov vápnika) a inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev.
Mechanizmus antihypertenzívneho účinku amlodipínu je spôsobený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín zmierňuje angínu pektoris, nebol úplne zistený, ale amlodipín znižuje celkovú ischemickú záťaž nasledujúcimi dvomi účinkami:

1) Amlodipín dilatuje periférne arterioly, a tým znižuje celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej srdce pumpuje. Keďže srdcová frekvencia zostáva stabilná, toto uvoľnenie (unloading) srdca znižuje spotrebu energie myokardu a požiadavky na kyslík.
2) Mechanizmus účinku amlodipínu tiež pravdepodobne zahŕňa dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v zdravých, aj v ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje prívod kyslíka do myokardu u pacientov so spazmami koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína).
U pacientov s hypertenziou zabezpečuje dávkovanie jedenkrát denne klinicky významné zníženie krvného tlaku v polohe ležmo aj v stoji počas 24 hodinového intervalu.
V dôsledku pomalého nástupu účinku nie je akútna hypotenzia prejavom podávania amlodipínu.
U pacientov s angínou pektoris podávanie amlodipínu jedenkrát denne zvyšuje celkový čas fyzickej záťaže, čas do nástupu angíny a čas do 1 mm depresie segmentu ST a znižuje frekvenciu záchvatu angíny a spotrebu tabliet glyceroltrinitrátu.
Amlodipín sa nespája so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami alebo zmenami v plazmatických lipidoch a je vhodný na použitie u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Mechanizmus účinku hydrochlorotiazidu
Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzívneho účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Inhibuje reabsorpciu sodíka a chloridov v distálnom tubule, čo vedie k vylučovaniu približne 15% glomerulárne filtrovaného sodíka a podobne chloridov. Zvýšené vylučovanie týchto iónov obličkami je sprevádzané zvýšeným vylučovaním moču (v dôsledku osmotického viazania vody). Dochádza k zvýšeniu vylučovania draslíka a horčíka, zníženiu vylučovania kyseliny močovej. Vysoké dávky hydrochlorotiazidu môžu zvýšiť vylučovanie bikarbonátu v dôsledku inhibície karboanhydratázy, čo má za následok zásadité pH moču. Acidóza alebo alkalóza nemajú významný vplyv na saluretické a diuretické účinky hydrochlorotiazidu. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa na začiatku liečby zníži na minimálnu mieru. Počas dlhodobej liečby hydrochlorotiazidom sa znižuje renálne vylučovanie vápnika. Tento mechanizmus môže viesť k hyperkalciémii.
Možnými mechanizmami antihypertenzívneho účinku hydrochlorotiazidu by mohli byť: modifikovaná sodíková bilancia, zníženie objemu extracelulárnej vody a plazmy, zmena rezistencie obličkových ciev, ako aj znížená odpoveď na noradrenalín a angiotenzín II. Diskutuje sa aj o znížení rezistencie periférnych krvných ciev, pravdepodobne v dôsledku zníženia koncentrácie sodíka v stenách krvných ciev, čo má za následok zníženú citlivosť cievnej steny na noradrenalín.

Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií bol pozorovaný vzťah medzi HCTZ a výskytom NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu pozostávajúcu zo 71 533 prípadov BCC a 8 629 prípadov SCC zodpovedajúcich 1 430 833 a 172 462 kontrolám v populácii. Užívanie vysokých dávok HCTZ (≥ 50 000 mg kumulatívnych) bolo spojené s korigovanou mierou pravdepodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spoľahlivosti (IS): 1,23-1,35) pre BCC a 3,98 (95% IS: 3,68-4,31) pre SCC. Pre BCC aj SCC bol pozorovaný jednoznačný vzťah medzi kumulatívnou dávkou a odozvou. Ďalšia štúdia naznačila možnú súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a expozíciou HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám v populácii, pričom sa použila stratégia výberu z rizikových skupín. Vzťah medzi kumulatívnou dávkou a odozvou bol dokázaný s OR 2,1 (95% IS: 1,7-2,6), ktorá vzrástla na 3,9 (3,0-4,9) pri vysokých dávkach (~ 25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~ 100 000 mg) (pozri tiež časť 4.4).

Farmakodynamické účinky
Hydrochlorotiazid vyvoláva nástup diurézy o 2 hodiny a maximálny účinok nastáva približne o 4 hodiny, pričom účinok pretrváva približne 6 až 12 hodín.
K nástupu antihypertenzívneho účinku dochádza po 3 až 4 dňoch a môže trvať až jeden týždeň po ukončení liečby. Počas dlhodobého podávania je antihypertenzívny účinok hydrochlorotiazidu u väčšiny pacientov závislý od dávky v dávkach od 12,5 mg/deň do 50-75 mg/deň.
Účinok znižujúci krvný tlak je sprevádzaný miernym zvýšením filtračnej frakcie, renálnej vaskulárnej rezistencie a plazmatickej aktivity renínu.
Prekročenie určitej dávky, terapeutický účinok tiazidových diuretík zostáva nezmenený, zatiaľ čo nepriaznivé účinky sa naďalej zvyšujú: v prípade neúčinnosti nie je vhodné a často je zle tolerované zvýšenie dávky nad odporúčané dávkovanie. (Pozri časť 4.2).
U pacientov s nefrogénnym diabetom insipidus znižuje hydrochlorotiazid výdaj moču a zvyšuje osmolalitu moču.
Hydrochlorotiazid nie je účinný u pacientov s chronickou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min a/alebo sérový kreatinín vyšší ako 1,8 mg/100 ml).

Pediatrická populácia (vo veku od 6 rokov)
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku pre ramipril/amlodipín/hydrochlorothiazid, ktorá sa týka daného lieku, vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hypertenzie na základe toho, že liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcej liečbe pediatrických pacientov. (Informácie o pediatrickom používaní pozri v časti 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa ramipril rýchlo vstrebáva z gastrointestinálneho traktu: maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilu sa dosiahnu do jednej hodiny. Na základe množstva vylúčeného močom je rozsah absorpcie najmenej 56% a nie je významne ovplyvnený prítomnosťou potravy v gastrointestinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu, ramiprilátu, po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45%.
Maximálne plazmatické koncentrácie ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahujú 2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážne plazmatické koncentrácie ramiprilátu po jednorazovom dávkovaní s obvyklými dávkami ramiprilu sa dosiahnu približne do štvrtého dňa liečby.

Distribúcia
Väzba ramiprilu na sérové proteíny je približne 73% a ramiprilátu približne 56%.

Biotransformácia
Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a na ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia
Vylučovanie metabolitov je hlavne cez obličky.
Plazmatické koncentrácie ramiprilátu klesajú polyfázicky. Vzhľadom na svoju silnú, saturovateľnú väzbu na ACE a pomalú disociáciu z enzýmu vykazuje ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu pri veľmi nízkych plazmatických koncentráciách.
Po opakovaných dávkach ramiprilu jedenkrát denne bol efektívny polčas koncentrácií ramiprilátu 13-17 hodín pri dávkach 5-10 mg a dlhší pri nižších dávkach 1,25-2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.
Podanie jednorazovej perorálnej dávky 10 mg ramiprilu bolo v materskom mlieku nedetekovateľné. Účinok opakovaných dávok však nie je známy.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2)
Vylučovanie ramiprilátu obličkami je u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek znížené a renálny klírens ramiprilátu je úmerný klírensu kreatinínu. Výsledkom sú zvýšené plazmatické koncentrácie ramiprilátu, ktoré klesajú pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2)
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa metabolizmus ramiprilu na ramiprilát oneskoril kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a hladiny plazmatického ramiprilu u týchto pacientov sa zvýšili. Maximálne koncentrácie ramiprilátu u týchto pacientov sa však nelíšia od tých, ktoré sa pozorovali u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Amlodipín
Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické proteíny
Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre absorbuje s maximálnymi koncentráciami v krvi medzi 6-12 hodinami po podaní. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje na 64 až 80%. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5% cirkulujúceho amlodipínu sa viaže na plazmatické proteíny.
Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformácia/eliminácia
Terminálny eliminačný plazmatický polčas je približne 35-50 hodín a je zhodný s dávkovaním jedenkrát denne. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na inaktívne metabolity, pričom 10 % materskej zlúčeniny a 60 % metabolitov sa vylučuje močom.

Použitie pri poruche funkcie pečene
K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s insuficienciou pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok dlhší polčas a zvýšenie AUC približne o 40-60 %.

Použitie u starších osôb
Čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u starších a mladších osôb. Klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo má za následok zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u starších pacientov. Zvýšenie AUC a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca boli v sledovanej vekovej skupine pacientov očakávané.

Hydrochlorotiazid
Absorpcia
Po perorálnom podaní hydrochlorotiazidu je absorpcia rýchla (T_max približne 2 hodiny). Zvýšenie priemernej AUC je lineárne a úmerné dávke v terapeutickom rozmedzí.
Účinok jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu má malý klinický vplyv. Po perorálnom podaní je absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu 70 %.
U pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca sa zhoršuje absorpcia hydrochlorotiazidu.
Nepretržité podávanie nemení metabolizmus hydrochlorotiazidu. Po 3 mesiacoch liečby dennou dávkou 50 mg hydrochlorotiazidu je absorpcia, eliminácia alebo vylučovanie podobné ako pri krátkodobej liečbe.

Distribúcia
Hydrochlorotiazid sa akumuluje v erytrocytoch a dosahuje maximálnu koncentráciu 4 hodiny po perorálnom podaní. Po 10 hodinách je koncentrácia v erytrocytoch približne 3-násobkom koncentrácie v plazme. Bolo hlásené naviazanie na plazmatické bielkoviny približne 40 – 70% a zdanlivý distribučný objem sa odhadoval na 4 - 8 l/kg.
Eliminačný polčas sa veľmi líši medzi jednotlivými osobami: je medzi 6 a 25 hodinami.

Biotransformácia
Hydrochlorotiazid podlieha zanedbateľnému metabolizmu v pečeni a nepreukázalo sa, že by indukoval alebo inhiboval akékoľvek izoenzýmy CYP450.

Eliminácia
Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy hlavne v nezmenenom stave s polčasom približne 6 až 15 hodín v terminálnej eliminačnej fáze. V priebehu 72 hodín sa 60 až 80 % jednorazovej perorálnej dávky vylúči močom, 95 % v nezmenenej forme a 4 % ako hydrolyzát 2-amino-4-chlór-m-benzéndisulfónamidu (ABCS). Až 24 % perorálnej dávky sa vylúči stolicou a zanedbateľné množstvo sa vylučuje do žlče. Pri zlyhávaní obličiek a srdca sa znižuje renálny klírens hydrochlorotiazidu a predlžuje sa eliminačný polčas. U starších pacientov je to rovnaké, s ďalším zvýšením maximálnej plazmatickej koncentrácie.

Kardiovaskulárna nedostatočnosť
Klírens hydrochlorotiazidu môže byť znížený u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca.

Hepatálna insuficiencia
Pri cirhóze pečene neboli pozorované žiadne významné zmeny vo farmakokinetike hydrochlorotiazidu.
Hydrochlorotiazid sa nemá podávať v prípade hepatálnej kómy alebo prekómy. Liek by sa mal používať opatrne u pacientov s progresívnym ochorením pečene (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s ramiprilom
Reprodukčná toxikológia
Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch, králikoch a opiciach neukázali žiadne teratogénne vlastnosti.
Poškodenie plodnosti
Fertilita nebola zhoršená ani u samcov ani u samíc potkanov.

Podávanie ramiprilu samiciam potkanov počas fetálneho obdobia a laktácie viedlo ku nevratnému poškodeniu obličiek (dilatácia obličkovej panvičky) u potomkov v denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.
Nevratné poškodenie obličiek sa pozorovalo aj u veľmi mladých potkanov, ktorým sa podala jednorazová dávka ramiprilu.

Súvisiace s amlodipínom
Reprodukčná toxikológia
Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach ukázali oneskorený čas vrhu, predĺžené trvanie vrhu a kratšie prežívanie mláďat v dávkach približne 50-násobne vyšších ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na základe mg/kg.

Poškodenie plodnosti
Nepozoroval sa žiadny vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samci počas 64 dní a samičky 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg/kg/deň (8-násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí 10 mg pri mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbesilátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí na základe mg/kg, boli zistené znížené plazmatické hladiny folikulostimulačného hormónu a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

* Na základe hmotnosti pacienta 50 kg


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
mikrokryštalická celulóza
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
kukuričný škrob, predželatinovaný
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
stearylfumaran sodný

Obal kapsuly (5 mg/5 mg/25 mg):
červený oxid železitý (E 172)
žltý oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

Obal kapsuly (10 mg/5 mg/25 mg):
červený oxid železitý (E 172)
žltý oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

Obal kapsuly (10 mg/10 mg/25 mg):
červený oxid železitý (E 172)
žltý oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

Obal kapsuly (5 mg/5 mg/12,5 mg):
červený oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)
oxid titaničitý (E 171)
želatína

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg/5 mg/25 mg:
30 mesiacov
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg/10 mg/25 mg, 10 mg/5 mg/25 mg, 5 mg/5 mg/12,5 mg:
36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10, 28, 30, 60 a 100 tvrdých kapsúl v blistrových baleniach PA-hliník-PVC (laminát) a hliníkovej fólii v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg/5 mg/12,5 mg: 58/0196/19-S
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 5 mg/5 mg/25 mg: 58/0197/19-S
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg/5 mg/25 mg: 58/0198/19-S
Ramipril/Amlodipín/Hydrochlorotiazid Adamed 10 mg/10 mg/25 mg: 58/0199/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2019