br />Použitie u detí (2 ročné a staršie)
Liečba sa začína aplikáciou 2 krát denne, do troch týždňov. Po tomto čase sa má frekvencia aplikácie masti znížiť na 1krát denne až do úplného zahojenia lézií (pozri časť 4.4)
Použitie u dospelých (16 a viac rokov)
Protopic je dostupný v dvoch silách – Protopic 0,03 % masť a Protopic 0,1 % masť. Terapia sa má začať aplikáciou Protopic 0,1 % masť 2 krát denne až do troch týždňov. Potom sa má
pokračovať aplikáciou Protopic 0,03 % masť 2 krát denne. Pokiaľ to klinické podmienky dovolia,
malo by sa pokúsiť znížiť frekvenciu aplikácie. V liečbe sa má pokračovať až do zahojenia lézií.
Použitie u starších pacientov (65 a viac rokov)
Cielené štúdie sa u starších pacientov nevykonávali, ale z klinických skúseností vyplýva, že u tejto populácie nie je nevyhnutné upravovať dávku.
Vzhľadom na to, že v klinických štúdiách sa pacientom náhle prerušila apikácia, nie sú dostupné informácie, či by zníženie dávkovania mohlo znížiť výskyt rekurentných atakov.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na makrolidy, takrolimus alebo ktorúkoľvek zložku lieku.
4.4 Špeciálne upozornenia
Efekt terapie Protopic masťou na vyvíjajúci sa imunitný systém detí, zvlášť malých, sa doteraz nedokázal, preto pri rozhodovaní sa pre terapiu tejto vekovej skupiny Protopic masťou to treba
vziať do úvahy (pozri časť 4.1).
U detí mladších ako 2 roky sa použitie Protopic masti nehodnotilo.
Počas aplikácie Protopic masti treba minimalizovať expozíciu kože slnečnému žiareniu, rovnako ultrafialovému svetlu (UV) v soláriách, terapii s UVB alebo s UVA lúčmi v kombinácii so psoralénmi (PUVA) (pozri časť 5.3). Lekár má odporučiť pacientovi vhodný spôsob ochrany pred slnkom, ako je minimalizácia pobytu na slnku, používanie ochranných prostriedkov pred slnkom
a pokrytie kože vhodným oblečením.
Do 2 hodín po aplikácii Protopic masti nie je vhodné používať na rovnaké časti tela zvláčňujúce masti. Súčasné používanie iných lokálnych prípravkov sa nehodnotilo. Rovnako nie sú skúsenosti so súčasným používaním systémovo aplikovaných steroidov alebo imunosupresív.
Účinnosť a bezpečnosť masti Protopic sa nehodnotila u klinicky liečených infikovaných atopických dermatitíd. Pred začatím terapie masťou Protopic sa musia vyliečiť infekcie, ktoré sa klinicky manifestujú na mieste aplikácie. Pacienti s atopickou dermatitídou majú predispozíciu na povrchové infekcie kože. Terapia masťou Protopic môže byť spojená so zvýšeným rizikom infekcie vírusom Herpes simplex (vrátane herpesu, chladového herpesu a eczema herpeticum
[Kaposiho varicelliformné erupcie]). Za prítomnosti týchto infekcií, je potrebné zhodnotiť pomer rizík a výhod, ktoré sú spojené s aplikáciou lieku Protopic.
Potenciál lokálnej imunosupresie (s možnými prejavmi ako sú infekcie alebo kožné malignity) nie je známy ani po aplikácii počas 2 rokov.
V klinických štúdiách je zriedkavo popísaná lymfadenopatia (0,8 %). Väčšina týchto prípadov mala vzťah k infekciám (kože, respiračného traktu, zubov) a zvládla sa vhodnou antibiotickou liečbou. U pacientov po transplantácii, ktorí majú imunosupresívny režim (napr. systémová aplikácia takrolimu) je zvýšené riziko vzniku lymfómu. Pacientov, u ktorých sa počas liečby liekom Protopic vyvinula lymfadenopatia je nutné monitorovať, až do jej vymiznutia. V prípade perzistentnej lymfadenopatie je potrebné zistiť jej etiológiu. Pokiaľ by sa etiológia lymfadenopatie nedala jasne zistiť, alebo by sa vyskytla akútna infekčná mononukleóza, treba uvažovať o prerušení terapie liekom Protopic.
Pri aplikácii lieku Protopic je potrebná opatrnosť, aby sa vyhlo kontaktu s očami alebo sliznicami. Pokiaľ by náhodne došlo k aplikácii do týchto častí, masť je nutné dôkladne vytrieť a /alebo vypláchnuť vodou.
Používanie masti Protopic pod oklúznym obväzom sa u pacientov neštudovalo. Oklúzny obväz sa neodporúča.
Rovnako ako u iných lokálne aplikovaných liekov, pacient si po nanesení lieku má umyť ruky, pokiaľ nie sú zahrnuté do liečenia.
Takrolimus sa rozsiahle metabolizuje v pečeni a hoci sú jeho koncentrácie v krvi po lokálnej aplikácii nízke, u pacientov s hepatálnym zlyhaním je nutná opatrnosť pri aplikácii masti (pozri časť 5.2).
Pacientom s geneticky podmieneným epidermálnym bariérovým defektom, ako je napríklad Nethertonov syndróm sa terapia masťou Protopic neodporúča kvôli potenciálu permanentne zvýšenej systémovej absorpcie takrolimu.
Bezpečnosť terapie masťou Protopic sa doteraz nedokázala u pacientov s generalizovanou erytrodermiou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Formálne štúdie s cieľom sledovať interakcie s inými liečivami s lokálne aplikovaným takrolimom sa nerobili.
Takrolimus sa v koži človeka nemetabolizuje, čo indikuje, že neexistuje potenciál pre perkutánne interakcie, čo by mohlo ovplyvniť metabolizmus takrolimu.
Systémovo podaný takrolimus sa metabolizuje cez hepatálny cytochróm P450 3A4 (CYP3A4). Systémová expozícia po lokálnej aplikácii takrolimu formou masti je nízka (< 1,0 ng /ml) a je nepravdepodobné, že by bola ovplyvnená súčasne užívanými liečivami, ktoré patria medzi inhibítory CYP3A4. Keďže sa nedá vylúčiť možnosť interakcií súbežne systémovo aplikovaných inhibítorov CYP3A4 (napr.: erytromycín, itrakonazol, ketokonazol a diltiazem), pacientom
s rozsiahlymi léziami a /alebo erytrodermiou sa tieto kombinácie musia podávať opatrne.
Neskúmal sa potenciál na interakciu medzi vakcináciou a terapiou masťou Protopic. Vzhľadom na to, že existuje potenciálne riziko zlyhania vakcinácie, očkovanie by sa malo odporučiť pred začatím terapie liekom Protopic alebo počas prerušenia terapie v období asi 14 dní po poslednej aplikácii masti. V prípade očkovania živou atenuovanou vakcínou, by sa mal interval predĺžiť na
28 dní, alebo by sa malo uvažovať o použití alternatívnej vakcíny.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Používanie takrolimu vo forme masti sa u gravidných žien neštudovalo. V štúdiách na zvieratách sa po systémovej aplikácii zistila reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).
Protopic masť by sa počas gravidity nemala používať.
U ľudí sa dokázalo, že po systémovej aplikácii takrolimu sa takrolimus vylučuje do materského mlieka. Napriek tomu, že z klinických skúseností vyplynulo, že po lokálnej aplikácii takrolimu fromou masti je systémová expozícia nízka, Protopic masť sa neodporúča aplikovať dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje
Štúdie na sledovanie vplyvu takrolimu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje sa nerobili. Protopic masť sa aplikuje lokálne, preto je nepravdepodobné ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Podráždenie kože na mieste aplikácie sa vyskytlo približne u 50 % pacientov. Pocit pálenia, pruritus a erytém boli veľmi časté, zvyčajne však mierne a do týždňa od začiatku aplikácie mali
tendenciu vymiznúť. Zvýšená citlivosť kože a pocit napätia boli bežnými nežiaducimi účinkami iritujúcimi kožu. Bežná bola aj intolerancia alkoholu (začervenanie tváre alebo podráždenie kože
po požití alkoholických nápojov).
U pacientov je možné zvýšené riziko folikulitídy, akné a herpes simplex.
Nežiaduce účinky, ktoré by mohli súvisieť s liečbou sú uvedené v tabuľke nižšie podľa orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (> 1 /10), časté (>
1/100, < 1 /10).
Koža a okolie
veľmi časté: pálenie, pruritus, kožné erytémy
časté: pocit napätia, folikulitída, akné, herpes simplex (herpes, chladový opar, herpetický ekzém [Kaposiho variceliformné erupcie])
Nervový systém
časté: hyperestézia (zvýšená citlivosť kože, hlavne na teplo a chlad)
Telo ako celok:
časté: intolerancia alkoholu (sčervenanie tváre alebo kožné iritácie po požití alkoholických nápojov)
4.9 Predávkovanie
Predávkovanie po lokálnej aplikácii je nepravdepodobné.
Pokiaľ by došlo k prehltnutiu, vhodné je použiť bežné podporné postupy. Tieto môžu zahŕňať monitorovanie vitálnych funkcií a pozorovanie klinického stavu. Vzhľadom na povahu masťového základu sa neodporúča indukovať vracanie a výplach žalúdka.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresívum, takrolimus
ATC kód: D11 AX14
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky.
Mechanizmus účinku takrolimu u atopických dermatitíd nie je celkom objasnený. Klinická významnosť poznaného mechanizmu u atopických dermatitíd nie je známa.
Väzbou na špecifický cytoplazmatický imunofilín (FKBP12) takrolimus inhibuje signál transdukčnej metabolickej dráhy T buniek závislý od vápnika. Bráni sa tým transkripcii a syntéze
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a iných cytokínov ako je GM-CSF, TNF-α a INF-γ.
V Langerhansových bunkách izolovaných z normálnej ľudskej kože takrolimus redukoval stimulačnú aktivitu T buniek in vitro. Dokázalo sa tiež, že takrolimus inhibuje uvoľňovanie
zápalových mediátorov z kožných žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov.
Masť s obsahom takrolimu potláča u zvierat zápalovú reakciu experimentálnych aj spontánnych modelov dermatitíd, ktoré sú podobné atopickej dermatitíde u ľudí. U zvierat masť obsahujúca takrolimus neredukovala hrúbku kože ani nespôsobovala jej atrofiu.
U pacientov s atopickou dermatitídou sa zlepšenie kožných lézií počas terapie masťou obsahujúcou takrolimus vysvetľuje redukciou expresie Fc receptorov na Langerhansových bunkách a znížením ich hyperstimulačnej aktivity voči T bunkám. Masť s obsahom takrolimu u ľudí neovplyvňuje syntézu kolagénu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Klinické skúsenosti ukázali, že koncentrácia takrolimu v systémovej cirkulácii po lokálnej aplikácii masti s obsahom takrolimu je nízka a pokiaľ je merateľná, je prechodná.
Absorpcia
Výsledky štúdií na zdravých dobrovoľníkoch indikujú, že po jednej, rovnako aj po opakovaných dávkach masti s obsahom takrolimu dochádza k minimálnej, prípadne aj žiadnej systémovej expozícii takrolimu.'
Väčšina pacientov s atopickou dermatitídou (dospelí aj deti) liečených jednou alebo opakovanými
dávkami masti s obsahom takrolimu (0,03 % - 0,3%) mala koncentráciu takrolimu v krvi < 1,0 ng
/ml. Pokiaľ táto hodnota stúpla nad 1 ng /ml, bolo to len prechodne. Systémová expozícia sa zvyšovala s veľkosťou liečenej plochy. Rýchlosť aj rozsah absorpcie po lokálnom podaní takrolimu sa s postupujúcim hojením znižovala. U dospelých rovnako ako u detí, ktorým sa masť
aplikovala v priemere na 50 % povrchu tela, bola systémová expozícia (napr. AUC) takrolimu
z Protopic-u približne 30 násobne nižšia v porovnaní s perorálnou aplikáciou u pacientov
s transplantovanými obličkami alebo pečeňou. Nie je známa najnižšia koncentrácia takrolimu v krvi, pri ktorej ešte možno pozorovať systémový efekt.
Systémová akumulácia takrolimu sa u pacientov (dospelí a deti) nedokázala ani počas dlhodobej aplikácie (až do jedného roka) masti s obsahom takrolimu.
Distribúcia
Vzhľadom na to, že systémová expozícia takrolimu po lokálnej aplikácii masti je nízka, vysoká
väzba takrolimu na proteíny v plazme (>98,8 %) nemá klinický význam.
Metabolizmus
Metabolizmus takrolimu v ľudskej koži nie je detegovateľný. Systémovo podaný takrolimus sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni cez CYP3A4.
Vylučovanie
Intravenózne aplikovaný takrolimus má nízky klírens. Priemerný celkový klírens je približne 2,25 l
/h. Hepatálny klírens systémovo podaného takrolimu môže byť nižší u pacientov so závažnými
poškodeniami pečene, alebo u pacientov, ktorí v krátkom čase pred aplikáciou takrolimu boli liečení liekmi, ktoré sú potentnými inhibítormi CYP3A4.
Po opakovanej lokálnej aplikácii masti bol priemerný polčas takrolimu 75 hodín pre dospelých a
65 hodín pre deti.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxicita po opakovanej dávke a lokálna tolerancia
Dôsledkom opakovanej lokálnej aplikácie masti s obsahom takrolimu alebo masťového základu potkanom, králikom a morčatám bol vznik miernych dermálnych zmien ako je erytém, edém a pupence.
Dlhodobá lokálna terapia takrolimom viedla u potkanov k systémovej toxicite vrátane zmien na
obličkách, pankrease, očiach a nervovom systéme. Uvedené zmeny boli dôsledkom vysokej systémovej expozície hlodavcov vyplývajúcej z vysokej transdermálnej absorpcie takrolimu. U samíc morčiat po aplikácii masti s vysokou koncentráciou takrolimu (3 %) boli jedinými
systémovými zmenami len mierne znížené prírastky telesnej hmotnosti. Ukázalo sa, že králiky boli zvlášť citlivé na intravenóznu aplikáciu takrolimu, zistili sa reverzibilné kardiotoxické účinky.
Mutagenita
Žiadne in vitro ani in vivo testy nepotvrdil mutagénny potenciál takrolimu.
Kancerogenita
V štúdiách na sledovanie systémovej kancerogenity u myší (18 mesiacov) a potkanov (24
mesiacov) sa nedokázal kancerogénny potenciál takrolimu.
V štúdiách dermálnej kancerogenicity u myší, ktorým sa masť s obsahom takrolimu (0,1 %) aplikovala 24 mesiacov, sa nevyskytol ani jeden kožný tumor. V tej istej štúdii sa detegovala zvýšená incidencia lymfómov ako dôsledok vysokej systémovej expozície.
V štúdiách fotokancerogenity sa albinickým myšiam bez srsti dlhodobo aplikovala masť
s takrolimom a boli exponované aj UV radiácii. U zvierat, ktorým sa aplikoval takrolimus v masti bol štatisticky významne skrátený čas vzniku kožných nádorov (skvamocelulárny karcinóm) a zvýšený počet nádorov. Nie je jasné, či tento efekt takrolimu vznikol ako dôsledok systémovej
imunosupresie alebo lokálneho pôsobenia. Významnosť výsledkov pre ľudí nie je známa.
Reprodukčná toxicita
Embryofetálna toxicita sa zistila u potkanov a králikov, ale iba v dávkach, ktoré boli signifikantne toxické pre matku. Dospelé potkany mali po perorálnych dávkach zníženú funkciu spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
biely vazelín, tekutý parafín, propylénkarbonát, biely vosk, tuhý parafín
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Neuchovávať pri teplote vyššej ako 25 °C.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Laminátová tuba vo vnútri potiahnutá polyetylénom s nízkou hustotou, biely polypropylénový uzáver so závitom.
Veľkosť balenia: 10 g, 30 g a 60 g. Všetky veľkosti balenia nemusia byť dostupné.
6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie sú zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
FUJISAWA GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 Mníchov, SRN
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
46 /0142 /03-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE
27 .4. 2003
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
január 2004