4.3 Kontraindikácie

– Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.
– Parkinsonova choroba, príznaky parkinsonizmu, tremor, syndróm nepokojných nôh a iné pohybové ochorenia,
– Závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Trimetazidín môže spôsobiť alebo zhoršiť príznaky parkinsonizmu (tremor, akinéza, hypertónia), ktoré majú byť pravidelne vyšetrené, najmä u starších pacientov. V sporných prípadoch má byť pacient odkázaný na neurológa kvôli príslušným vyšetreniam.

Výskyt pohybových ochorení, ako sú príznaky parkinsonizmu, syndróm nepokojných nôh, tremor, nestabilná chôdza, má viesť k definitívnemu vysadeniu trimetazidínu.

Tieto prípady majú nízky výskyt a sú zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Väčšina pacientov sa zotaví počas 4 mesiacov po vysadení trimetazidínu. Ak príznaky parkinsonizmu pretrvávajú viac ako 4 mesiace po ukončení liečby, má sa vyžiadať stanovisko neurológa.

Môžu sa vyskytnúť pády, vzhľadom na nestabilnú chôdzu alebo hypotenziu, najmä u pacientov užívajúcich antihypertenznú liečbu (pozri časť 4.8).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní trimetazidínu pacientom, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:
– stredne závažné poškodenie funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 5.2),
– pacienti starší ako 75 rokov (pozri časť 4.2).

V prípade závažného poškodenia pečene sa z dôvodu nedostatku klinických skúseností podávanie lieku neodporúča.

Protevasc nie je indikovaný na liečbu záchvatov angíny pektoris, ani ako iniciálna liečba nestabilnej angíny pektoris alebo infarktu myokardu. Liek sa nemá používať v predhospitalizačnej fáze alebo počas prvých dní hospitalizácie.
V prípade záchvatu angíny pektoris má byť znovu posúdená koronaropatia a liečba má byť upravená (farmakoterapia a v prípade potreby revaskularizácia).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických štúdiách s trimetazidínom sa nevyskytli žiadne interakcie s inými liekmi, dokonca ani u starších pacientov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Hoci pokusy na zvieratách neposkytli žiadne správy o teratogenite, pre nedostatok klinických dôkazov – keďže možnosť vzniku vrodených chýb nemožno vylúčiť s absolútnou istotou - je najlepšie vyhnúť sa počas gravidity podávaniu trimetazidínu.

Laktácia

Nie je známe, či sa trimetazidín vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa podávaniu Protevascu počas laktácie treba vyhnúť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Trimetazidín v klinických štúdiách nemá hemodynamické účinky, avšak v post-marketingovej praxi boli pozorované prípady závratov a ospalosti (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Niekedy nastanú zriedkavé príznaky gastrointestinálnych porúch (nevoľnosť, vracanie).
Bol hlásený reverzibilný parkinsonizmus (frekvencia neznáma). Trimetazidín je tiež schopný zhoršovať stav pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou alebo demenciou s Lewyho telieskami.

Možné vedľajšie účinky trimetazidínu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke, zoradené podľa orgánových systémov a frekvencie, nezahŕňajúc sporadické prípady. Frekvencia je stanovená nasledovne: Veľmi časté (≥ 1 / 10), Časté (≥ 1 / 100 až < 1 / 10), Menej časté (≥ 1 / 1 000 až < 1 / 100), Zriedkavé (≥ 1 / 10 000 až < 1 / 1 000), Veľmi zriedkavé (< 1 / 10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Preferovaný termín
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat, bolesť hlavy
	Neznáme	Príznaky parkinsonizmu (tremor, akinéza, hypertónia), nestabilná chôdza, syndróm nepokojných nôh, iné pohybové ochorenia, zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby
	Neznáme	Poruchy spánku (nespavosť, ospalosť)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Palpitácie, extrasystoly, tachykardia
Poruchy ciev	Zriedkavé	Arteriálna hypotezia, ortostatická hypotenzia, ktorá môže byť spojená najmä s malátnosťou, závratom alebo pádom, najmä u pacientov užívajúcich antihypertenznú liečbu, návaly horúčavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea a vracanie
	Neznáme	Zápcha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka, pruritus, urtikária
	Neznáme	Akútna generalizovaná exantematická pustulóza (AGEP), angioedém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Asténia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Neznáme	Agranulocytóza Trombocytopénia Trombocytopenická purpura
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme	Hepatitída

4.9 Predávkovanie

Nezaznamenali sa žiadne prípady predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapia, iné kardiaká, ATC kód: C01EB15

Mechanizmus účinku

Trimetazidín inhibuje β-oxidáciu mastných kyselín blokáciou dlhého reťazca 3-ketoacyl-CoA-tiolázy, ktorý zvyšuje glukózovú oxidáciu. Ischemická bunka, v ktorej je energia získaná glukózovou oxidáciou, vyžaduje menšiu spotrebu kyslíka ako v β-oxidačnom procese. Potenciácia glukózovej oxidácie optimalizuje bunkové energetické procesy, a tak udržiava vlastný energetický metabolizmus počas ischémie.

Farmakodynamické účinky
U pacientov s ischemickou chorobou srdca účinkuje trimetazidín ako metabolický činiteľ, zachováva myokardiálne intracelulárne hladiny vysoko-energetických fosfátov. Antiischemické účinky sú dosiahnuté bez sprievodných hemodynamických účinkov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť trimetazidínu v liečbe pacientov s chronickou angínou pektoris, buď samostatne alebo keď bol prínos iných antianginóznych liekov nedostatočný.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii so 426 pacientmi (TRIMPOL II), trimetazidín (60 mg/deň) pridávaný počas 12 týždňov k metoprololu 100 mg denne (50 mg dvakrát denne) štatisticky významne zlepšil parametre záťažových testov a klinické príznaky v porovnaní s placebom: celkové trvanie záťaže +20,1 s, p = 0,023, celková záťaž +0,54 METs, p = 0,001, čas depresie ST-segmentu o 1 mm +33,4 s, p = 0,003, čas do nástupu angíny pektoris +33,9 s, p < 0,001, záchvaty angíny/týždeň -0,73, p = 0,014 a spotreba krátkodobo pôsobiacich nitrátov/týždeň -0,63, p = 0,032, bez hemodynamických zmien.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (Sellier) s 223 pacientmi jedna 35 mg tableta trimetazidínu s postupným uvoľňovaním (dvakrát denne) pridaná k 50 mg atenololu (raz denne) počas 8 týždňov spôsobila výrazné predĺženie (+34,4 s, p = 0,03) času depresie ST-segmentu o 1 mm v záťažových testoch, v podskupine pacientov (n = 173), v porovnaní s placebom 12 hodín po užití lieku. Významný rozdiel bol taktiež zaznamenaný v čase do nástupu angíny pektoris (p = 0,049). Žiaden výrazný rozdiel medzi skupinami nebol v sekundárnych cieľových parametroch (celkové trvanie záťaže, celková záťaž a klinické cieľové parametre).

V 3-mesačnej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (Vasco štúdia) s 1 962 pacientmi navyše k atenololu 50 mg/d boli testované dve dávky trimetazidínu (70 mg/d a 140 mg/d) oproti placebu. V celkovej populácii, vrátane oboch symptomatických aj asymptomatických pacientov, sa nepodarilo preukázať prínos trimetazidínu u oboch ergometrických (celkové trvanie záťaže, čas do nástupu 1 mm ST a čas do nástupu angíny pektoris) a klinických koncových bodov. Avšak v podskupine symptomatických pacientov (n = 1 574) definovaných post-hoc analýzou, trimetazidín (140 mg) výrazne zlepšil celkové trvanie záťaže (+23,8 s oproti +13,1 s pre placebo; p = 0,001) a čas do nástupu angíny pektoris (+46,3 s oproti +32,5 s pre placebo; p = 0,005).'

Pokusy na zvieratách
Trimetazidín:
- pomáha zachovávať metabolizmus srdca a neurosenzorického tkaniva počas hypoxie a ischémie,
- znižuje intracelulárnu acidózu a zmeny v transporte iónov, ku ktorým dochádza počas ischémie,
- znižuje migráciu a infiltráciu neutrofilov v ischemickom a re-perfúznom tkanive myokardu; tiež znižuje rozsah experimentálneho infarktu,
- tento účinok sa dosiahne bez akéhokoľvek priameho hemodynamického účinku.

Pokusy u človeka
Kontrolované štúdie u pacientov s angínou pektoris preukázali, že trimetazidín:
- odďaľuje nástup angíny pektoris vyvolanej záťažou od 15. dňa liečby,
- významne znižuje výskyt anginóznych záchvatov,
- vedie k významnému poklesu spotreby nitrátov,
- zlepšuje dysfunkciu ľavej komory počas ischémie,
- tento účinok sa dosiahne bez akéhokoľvek priameho hemodynamického účinku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne priemerne 5 hodín po užití tablety. Po 24 hodinách ostáva plazmatická koncentrácia rovnaká alebo vyššia ako 75 % maximálnej plazmatickej koncentrácie po 11 hodinách.

Rovnovážny stav sa dosiahne najdlhšie po 60 hodinách. Farmakokinetické parametre Protevascu nie sú ovplyvnené požitím potravy.

Distribučný objem je 4,8 l/kg (čo predstavuje dobrú distribúciu do tkanív), väzba trimetazidínu na proteíny krvnej plazmy je nízka: in vitro stanovená hodnota je 16 %. Trimetazidín je najviac vylučovaný močom, najmä v nezmenenej forme.

Priemerný eliminačný polčas Protevascu je 7 hodín u mladých zdravých dobrovoľníkov a 12 hodín u jedincov starších ako 65 rokov.
Celkový klírens je výsledkom prevažujúceho renálneho klírensu, ktorý priamo koreluje s klírensom kreatinínu, a v menšej miere hepatálneho klírensu, ktorý sa znižuje s vekom.

V špecifických klinických štúdiách sa u starších pacientov podávali dve tablety denne v dvoch rôznych časoch dňa. Farmakokinetická analýza populácie preukázala, že zvýšené plazmatické koncentrácie neviedli v porovnaní s placebom k zvýšenému počtu vedľajších účinkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vysoká dávka trimetazidínu podávaná psom (intravenózne 16-násobok a perorálne 60-násobok terapeutickej dávky) vyvolala klinické príznaky vazodilatácie, ktorá sa prejavuje ako edém, erytém, podráždenie podnebia a celková vyčerpanosť zvierat.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
- Mikrokryštalická celulóza (typ 102)
- Predželatinizovaný škrob (čiastočne predželatinizovaný kukuričný škrob)
- Hypromelóza
- Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
- Magnéziumstearát

Obal tablety:
- Poly(vinyl alkohol)
- Mastenec
- Oxid titaničitý (E171)
- Makrogol 3350
- Lecitín (sójový)
- Červený oxid železitý (E172)
- Žltý oxid železitý (E172)
- Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosť balenia: 30, 60, 120 a 180 filmom obalených tabliet v Al/PVC blistroch a skladacej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
H-1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

41/0438/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26.7.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012