PROGRAF 1 MG cps dur 90(1x1 mg) (blis.PVC/PVDC/Al-perf.)

pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia obličiek
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.
Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať sa intravenózne v dávke 0,05 – 0,10 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,075 – 0,100 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky Prografu sa v období po transplantácii znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na duálnu liečbu, ktorej základom je Prograf. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitých skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia srdca
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Prograf sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oneskorený začiatok liečby Prografom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez indukcie protilátkou.
Po indukcii protilátkou sa má perorálna terapia Prografom začať podaním dávky 0,075 mg/kg/deň rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke 0,01 – 0,02 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Bol publikovaný alternatívny postup, kde bol perorálny takrolimus podaný do 12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V spomínanom prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo sirolimom a kortikosteroidmi.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
V pediatrickej transplantácii srdca sa Prograf používa buď s indukciou protilátkou alebo bez nej.
Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba Prografom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v plnej krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti majú prejsť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín od ukončenia intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba Prografom začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/deň sa podáva rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a deti
Dávky Prografu sa zvyčajne v období po transplantácii znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu, doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-/polyklonálnych protilátok.
U dospelých pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).
U pediatrických pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – liečba rejekcie, iné aloštepy
Odporúčané dávkovanie pre transplantáciu pľúc, pankreasu a čreva je založené na obmedzených údajoch klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa Prograf použil v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čriev v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Stanovenie dávky u osobitných skupín pacientov
Pacienti s poruchou pečene
U pacientov so závažnou poruchou pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa hladiny liečiva v krvi na konci dávkového intervalu udržali v odporúčanom cieľovom rozpätí.
Pacienti s poruchou obličiek
Renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu preto sa nevyžaduje úprava dávky. Vzhľadom na to, že takrolimus má nefrotoxický potenciál, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva vytvoreného moču).
Pediatrickí pacienti
Pediatrickí pacienti zvyčajne vyžadujú dávky 1½ - 2 násobne vyššie ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.
Starší pacienti
Doteraz nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka u starších pacientov upraviť.
Prechod z cyklosporínu
Opatrnosť je potrebná u pacientov prechádzajúcich z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na Prografe (pozri časť 4.4 a 4.5). Liečba Prografom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Podanie sa má odložiť pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi. Liečba Prografom sa obvykle začína 12 - 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.

Odporúčania na dosiahnutie cielenej koncentrácie v krvi
Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancii u každého jednotlivého pacienta.
Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi je dostupných niekoľko imunotestov ako prostriedkov na optimalizáciu dávkovania, vrátane poloautomatického mikročasticového enzýmového imunostanovenia (MEIA). Porovnanie koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa musí zhodnotiť dôkladne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú použitím imunometód.
Hladina takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa má sledovať počas celého posttransplantačného obdobia. Ak sa takrolimus podáva perorálne, jeho hladina sa má stanoviť približne po 12 hodinách, tesne pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Prograf je liekom s nízkym klírensom, po úprave dávkovacieho režimu môže trvať aj niekoľko dní, kým sa prejavia zmeny v hladinách v krvi. Hladiny liečiva na konci dávkového intervalu sa v skorom posttransplantačnom období majú sledovať približne 2 razy za týždeň, neskôr pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť 4.5).
Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa hladina takrolimu v krvi udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii jeho hladín v plnej krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.
V klinickej praxi sa obvykle vo včasnom posttransplantačnom období hladiny takrolimu v krvi pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa musia rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), testy na hodnotenie funkcií pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, plazmatické proteíny. Pokiaľ by sa zistili klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním. To viedlo k závažným nežiaducim účinkom, vrátane rejekcie štepu, alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli byť dôsledkom nedostačujúcej alebo nadmernej expozície takrolimu.  Pacienti majú pokračovať v užívaní jednej formy takrolimu s príslušným denným dávkovacím režimom; zmeny v liekovej forme alebo v režime sa majú robiť len pod dohľadom špecialistu v oblasti transplantológie (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pri užívaní Prografu sa má vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo iných rastlinných prípravkov pre riziko interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“).
Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod hnačky.

Má sa vyhnúť súbežnému podaniu cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.5).

Veľmi zriedkavo sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, hodnotené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli reverzibilné, vyskytli sa hlavne u detí, pri podstatne vyššej hladine takrolimu v krvi ako sú odporučené maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo zvýšenie rizika týchto klinických stavov, patria existujúce ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti liečení silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky alebo pomocou EKG, a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku každé tri mesiace, neskôr v 9 – 12 mesačných intervaloch). Pokiaľ by sa vyvinuli abnormality, musí sa uvažovať o znížení dávky Prografu alebo zmene liečby iným imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, ale v súčasnosti chýbajú preukázateľné dôkazy o zapríčinení torsades de pointes.
U pacientov s diagnózou vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu alebo s podozrením na túto diagnózu sa má postupovať opatrne.

U pacientov liečených Prografom sa zaznamenal vznik lymfoproliferatívnych porúch spojených s EBV. Pacienti, ktorí prechádzajú na liečbu Prografom nemôžu dostávať súbežne aj antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (< 2 roky) EBV–VCA-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. U tejto skupiny pacientov sa preto ešte pred začiatkom liečby Prografom musí zistiť sérologia EBV - VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo je nie samo o sebe indikáciou lymfoproliferatívnej poruchy alebo lymfómu.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako je bolesť hlavy, zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Prograf, je zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne). Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo neurologickými symptómami.

Rovnako ako u iných imunosupresív, z dôvodov potenciálneho rizika malígnych kožných zmien, sa má obmedzovať vystavovanie kože slnečnému a UV žiareniu nosením ochranného odevu a používaním krémov s vysokým ochranným faktorom.
Riziko sekundárneho karcinómu je nezistené rovnako ako u iných silných imunosupresívnych zlúčenín (pozri časť 4.8).

Keďže kapsuly Prograf obsahujú laktózu, osobitá pozornosť sa má venovať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, ktoré inhibujú alebo indukujú CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu
U nasledujúcich látok bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávky takrolimu u takmer všetkých pacientov.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
In vitro sa ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu ukazujú nasledujúce látky: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, chinidín, tamoxifen, troleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi a preto sa jej treba vyhnúť.
Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovaný metabolizmus takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýšia hladiny takrolimu v plnej krvi.

Induktory metabolizmu
U nasledovných látok bolo klinicky dokázané, že znižujú hladinu takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimutakrolimu skoro u všetkých pacientov. Tiež boli pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Ukázalo sa, že udržiavacie dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctom CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu, a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus znižuje klírens kontraceptív na báze steroidov, dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa musí venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
Sú k dispozícii len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika statínov sa pri súbežnom podaní s takrolimom väčšinou nemení.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zosilniť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné antireumatiká, ganciklovir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa eliminovať použitie živých atenuovaných vakcín.

Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká, perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus môže prechádzať cez placentu. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Ak zohľadníme potrebu liečby, takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade vystavenia nenarodeného jedinca (in utero) pôsobeniu liečiva sa odporúča monitoring novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov, hoci táto sa uvedie do normálu spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Škodlivý vplyv na novorodenca sa nemôže vylúčiť, ženy nemajú užívať Prograf počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť zosilnený, ak sa Prograf používa v spojení s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému používaniu viacnásobnej medikácie.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené ďalej sú reverzibilné a/alebo odpovedajú na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím. Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí výskytu: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischémia koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, zlyhanie srdca, kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálny nález pri vyšetrení srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky testov červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna neuropatia, závraty, poruchy písania, poruchy nervového systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna eflúzia, faringitída, kašeľ, kongescia nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy

Gastrointestinálne poruchy
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice, gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie gastroezofagálneho reflexu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: subileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality moču, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolyticko-uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, retencia tekutín, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriacylglycerolémia a iné abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia

Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych zlúčenín, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované ako aj lokálne infekcie.
Prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom, boli hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Prograf.

Úrazy, otravy a komplikácie
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Vyskytli sa prípady chybnej medikácie, vrátane náhodnej, neúmyselnej alebo nekontrolovanej zámeny liekovej formy takrolimu s okamžitým uvoľňovaním za liekovú formou takrolimu s predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené viaceré prípady rejekcie súvisiace so touto zámenou (z dostupných údajov nie je možné stanoviť frekvenciu).

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Pacienti, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, sú vystavení zvýšenému riziku, že sa u nich rozvinú malígne novotvary. Vo vzťahu k liečbe takrolimom bola hlásená benígna ako aj malígna neoplazma, vrátane EBV-pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, hlboká venózna trombóza končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nevoľnosť, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére, a zvýšené hladiny aminotransferázy.
Špecifické antidotum proti Prografu nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, vykonávajú sa všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na základe molekulovej hmotnosti, ťažkej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny erytrocytov a plazmy sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. V jednotlivých prípadoch s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. Pri perorálnej intoxikácii môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti'

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu,, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Predpokladá sa, že na molekulovej úrovni účinok takrolimu sprostredkuje väzba na cytozólový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii signálu od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek., čím sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre lymfokíny.
Takrolimus je vysoko účinné imunosupresívum, jeho aktivita sa dokázala in vitro a in vivo experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú od T-pomocných buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptora pre interleukín-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárnych orgánových transplantácií
Prograf sa začína akceptovať aj ako primárne imunosupresívum po transplantácii pankreasu, pľúc a po črevných transplantáciách. V prospektívnych publikovaných štúdiách sa takrolimus skúmal ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobný tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú zhrnuté ďalej.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza novej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus, alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala formou intravenóznej infúzie v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolitis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečeným cyklosporínom. Takrolimus sa začínal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, po dvoch rokoch 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínoom (p = 0,025). Signifikantne väčší počet pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadoval prechod na takrolimus v porovnaní s počtom pacientov liečených takrolimom, ktorí prešli na na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii bolo v dvoch centrách randomizovaných 26 pacientov do skupiny s takrolimom voči 24 pacientom v skupine s cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1 % pacientov v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. V skupine s takrolimom bolo bez akútnej rejekcie po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %) viacej pacientov (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali v súvislosti s takrolimom signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov, so simultánnou transplantáciou pankreasu a obličky, ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až 10 ng/ml po šiestom mesiaci. Prežívanie pankreasu bolo signifikantne vyššie u takroliu: 91,3 % verzus 74,5 % u cyklosporínu (p < 0,0005), kým prežívanie obličkového štepu bolo v obidvoch skupinách podobné. Celkom bola u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 pacientov užívajúcich takrolimus vyžadovalo alternatívnu liečbu (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa používania takrolimu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí boli liečení takrolimom a prednizónom, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali so zvyšujúcimi sa skúsenosťami počas 11 rokov. Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu (antagonista interleukinu-2), nižšie počiatočné dávky takrolimu s hladinami liečiva na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 15 ng/ml a najnovšie aj ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní lieku Prograf kapsuly sa dosiahne maximálna koncentrácia (C_max) v krvi približne za 1 – 3 hodiny. U niektorých pacientov sa vyskytla kontinuálna absorpcia počas predĺženého obdobia vytvárajúca relatívne plochý absorpčný profil. Priemer biologickej dostupnosti takrolimu podaného perorálne je v rozsahu 20 % - 25 %.
Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia Prografu do 3 dní.
U zdravých jedincov Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé kapsuly boli bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentných dávkach.
Rýchlosť a miera absorpcieabsorpcie takrolimu je najväčšia nalačno. Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, účinok je najvýraznejší po požití jedla s vysokým obsahom tukov. Účinok jedla s vysokým obsahom uhľohydrátov je menej efektívny.
U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola biologická dostupnosť Prografu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tuku (34 % kalórii). Zníženie AUC (27 %) a C_max (50 %) a zvýšenie t_max (173 %) v plnej krvi bolo evidentné.
Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene, ktorým bol podaný Prograf okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a C_max (15 až 38 %) a zvýšenie t_max (38 % až 80 %) v plnej krvi.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu Prografu.
Medzi AUC a hladinami v plnej krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentráciapribližne 20:1. V plazme sa takrolimus značne (> 98,8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný telesný klírens (TBC) odhadnutý z koncentrácií v plnej krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia. Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Nízky hematokrit a nízka hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu sa považujú za faktory, zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v plnej krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodinami u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšená rýchlosť klírensu prispieva ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu. Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia
Po intravenóznom a perorálnom podaní ¹⁴C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli hlavne postihnuté v štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči.
Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat.
U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.
Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly:
Hydroxypropylmetylcelulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát

Plášť kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E 171),

Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon, hydroxypropylcelulóza, červený oxid železitý (E 172).


Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Obsah kapsuly:
Hydroxypropylmetylcelulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát,

Plášť kapsuly:
Želatína
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Čistená voda, biely atrament.

Potlač na plášti kapsuly: šelak, lecitín (sójový), simetikon, oxid titaničitý (E 171).


6.2 Inkompatibility

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave alebo podávaní suspenzie s obsahom kapsuly Prograf, nemajú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Tvrdé kapsuly majú byť užité ihneď po vybratí z blistra.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC / PVD / hliníkové blistre alebo PVC / PVD / hliníkové bistre s perforáciou, umožňujúce oddelenie jednotlivej dávky. 10 kapsúl v blistri. Dva, tri, päť, šesť, deväť alebo desať blistrov s hliníkovým vreckom obsahujúcim vysušovadlo.

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Balenie obsahuje 20, 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.
Balenie obsahuje 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 alebo 100 x 1 tvrdú kapsulu v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Balenie obsahuje 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl v blistroch.
Balenie obsahuje 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 alebo 100 x 1 tvrdú kapsulu v blistri s perforáciou, umožňujúcom oddelenie jednotlivej dávky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma s.r.o.
Sokolovská 100/94
186 00 Praha 8
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
59 /0117 /00-S

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
59 /0018 /00-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Prograf 1 mg tvrdé kapsuly
Dátum registrácie: 22.5.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.7. 2006

Prograf 5 mg tvrdé kapsuly
Dátum registrácie: 22.5.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.7. 2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010