PROCYSBI 25 MG TVRDÉ GASTROREZISTENTNÉ KAPSULY cps end 60x25 mg (fľ.HDPE)

Nebolo preukázané, že perorálne podávaný cysteamín zabraňuje ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Ak sa preto očný roztok cysteamínu používa na tento účel, v jeho používaní sa má pokračovať.

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možnom teratogénnom riziku cysteamínu (pozri časť 4.6).

Intaktné kapsuly lieku PROCYSBI sa nemajú podávať deťom mladším ako približne 6 rokov
vzhľadom na riziko vdýchnutia (pozri časť 4.2).

Dermatologické účinky

U pacientov liečených vysokými dávkami cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním alebo inými
cysteamínovými soľami boli hlásené závažné kožné lézie, ktoré reagovali na zníženie dávky cysteamínu. Lekári musia pravidelne sledovať kožu a kosti pacientov užívajúcich cysteamín.

Ak sa objavia abnormality kože alebo kostí, dávka cysteamínu sa má znížiť alebo liečba sa má zastaviť. Liečba sa môže začať znova nižšou dávkou pod prísnym dohľadom, a potom sa dávka pomaly titruje na príslušnú terapeutickú dávku (pozri časť 4.2). Ak sa vytvorí závažná kožná vyrážka,
napríklad multiformný bulózny erytém alebo toxická epidermálna nekrolýza, cysteamín sa nemá začať
znova podávať (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne účinky

U pacientov užívajúcich cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním boli hlásené gastrointestinálne
vredy a krvácanie. Lekári musia naďalej pozorne sledovať príznaky vredov a krvácania a musia
informovať pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch a symptómoch závažnej gastrointestinálnej toxicity, a tiež o opatreniach, ktoré treba urobiť v prípade výskytu takýchto
príznakov.

S cysteamínom sú spojené symptómy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey, vracania, anorexie a abdominálnej bolesti.

U pacientov s cystickou fibrózou, ktorí boli liečení vysokými dávkami pankreatických enzýmov vo forme tabliet s gastrorezistentným filmom z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), jednej z pomocných látok lieku PROCYSBI, bolo prvýkrát opísané ileocekálne zúženie a zúženie hrubého čreva (fibrotizujúca kolonopatia). Preto je potrebné preskúmať nezvyčajné abdominálne symptómy alebo zmeny abdominálnych symptómov, aby sa vylúčila možnosť vzniku fibrotizujúcej kolonopatie.

Účinky nacentrálnynervovýsystém(CNS)

S cysteamínom sú spojené CNS symptómy, ako sú záchvaty, letargia, somnolencia, depresia a
encefalopatia. Ak vzniknú CNS symptómy, pacient musí byť starostlivo vyšetrený a v prípade potreby sa musí upraviť dávka lieku. Pacienti nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým sa u
nich prejavujú účinky cysteamínu na duševnú výkonnosť (pozri časť 4.7).

Leukopénia a abnormálna funkcia pečene

Cysteamín je občas spojený s reverzibilnou leukopéniou a abnormálnou funkciou pečene. Preto je
potrebné sledovať krvný obraz a funkciu pečene.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V súvislosti s liečbou cysteamínbitartarátom boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie
(alebo pseudotumor mozgu (PTC)) a/alebo papiloedému, ktoré sa vytratili po diuretickej liečbe
(skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení lieku na trh). Lekári musia
poučiť pacientov, aby nahlásili akýkoľvek z týchto symptómov: bolesť hlavy, tinitus, závraty, nauzea,

diplopia, neostré videnie, strata zraku, bolesť za okom alebo bolesť pri pohybe očí. Na včasné zistenie tohto stavu je potrebné pravidelné očné vyšetrenie. Ak sa vyskytne niektorý z týchto symptómov, je potrebné poskytnúť včasnú liečbu, aby sa zabránilo strate zraku.

PROCYSBI obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nedá sa vylúčiť, že cysteamín je klinicky významný induktor enzýmov CYP, inhibítor proteínov P-gp a BCRP na črevnej úrovni a inhibítor prenášačov spätného vychytávania v pečeni (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Súbežné podávanie spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi

Cysteamín sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi (okrem hydrogénuhličitanu)
a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, aj s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. Hydrogénuhličitan sa má podať najmenej jednu hodinu pred podaním lieku PROCYSBI alebo jednu hodinu po podaní, čím sa zabráni možnému skoršiemu uvoľneniu cysteamínu.

U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a cysteamín. U pacientov po transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala tiež antirejekčná liečba.

Pri súbežnom podávaní inhibítora protónovej pumpy omeprazolu a lieku PROCYSBI sa in vivo
nepozoroval žiadny účinok na expozíciu cysteamínbitartarátu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o riziku teratogenity a majú byť poučené o používaní
vhodnej metódy antikoncepcie počas liečby. Pred začatím liečby sa má potvrdiť negatívny tehotenský
test.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
u ľudí. Účinok na graviditu u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. Cysteamínbitartarát sa preto nemá používať počas gravidity, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť.

Dojčenie

Vylučovanie cysteamínu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na
zvieratách u laktujúcich samíc a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich PROCYSBI
dojčenie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V prípade pacientov
s cystinózou bola hlásená azoospermia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Cysteamín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Cysteamín môže spôsobovať ospalosť. Pri začatí liečby pacienti nemajú vykonávať potenciálne
nebezpečné činnosti, kým nebudú známe účinky lieku na každú osobu.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostnéhoprofilu

Pri použití cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním je možné očakávať u približne 35 %
pacientov nežiaduce účinky. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Ak sa tieto účinky vyskytnú pri začatí liečby cysteamínom, môže byť vhodné na zlepšenie
znášanlivosti dočasne liečby prerušiť a postupne začať nasadzovanie lieku.
V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, k častým nežiaducim reakciám
zvyčajne patrili veľmi časté gastrointestinálne symptómy (16 %), ktoré sa vyskytovali najmä ako ojedinelé epizódy a boli mierne alebo stredne závažné. Pokiaľ ide o gastrointestinálne poruchy (hnačka a abdominálna bolesť), profil nežiaducich reakcií u zdravých jedincov bol podobný ako profil nežiaducich reakcií u pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducichúčinkov

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti:

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Frekvencia: nežiaduca reakcia Poruchy krvi a lymfatického systému Menej časté : leukopénia Poruchy imunitného systému Menej časté : anafylaktická reakcia Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté : anorexia Psychické poruchy Menej časté : nervozita, halucinácie Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, encefalopatia Menej časté : somnolencia, kŕče Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté : vracanie, nauzea, hnačka Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia, gastroenteritída Menej časté : gastrointestinálne vredy Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: zmena vône kože, vyrážka Menej časté : zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie, fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na lakťoch) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté : hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra, skolióza Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté : nefrotický syndróm Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté : letargia, pyrexia Časté: asténia Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových testov

Tabuľka 2:  Nežiaduce reakcie

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Skúsenosti s l i ekom PRO C YSBI v k l i nických štúdiách
V klinických štúdiách porovnávajúcich PROCYSBI s cysteamínbitartarátom s okamžitým
uvoľňovaním sa v prípade jednej tretiny pacientov prejavili veľmi časté gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť). Pozorovali sa tiež časté poruchy nervového systému (bolesť hlavy, somnolencia a letargia) a časté celkové poruchy (asténia).

Skúsenostiscysteamínbitartarátomsokamžitýmuvoľňovanímpouvedenínatrh
Pri užívaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním bola hlásená benígna intrakraniálna hypertenzia (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) s papiloedémom, kožné lézie, moluskulidné pseudotumory, kožné strie, fragilita kože, hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra a skolióza (pozri časť 4.4).

Boli hlásené dva prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po začatí liečby s rýchlym uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG vyšetrení. Pri poruchách kostí išlo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu. V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu. Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou. U niektorých pacientov došlo po znížení dávky cysteamínu s okamžitým uvoľňovaním k regresii kožných lézií (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť podporovaný najmä dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je
známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, aminokyseliny a deriváty, ATC kód: A16AA04.

Cysteamín je najjednoduchší stabilný aminotiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteínu.
V lyzozómoch sa cysteamín zúčastňuje reakcie vzájomnej premeny medzi thiolom a disulfidom, ktorá mení cystín na cysteín a zmiešaný disulfid cysteín-cysteamín, pričom obe látky môžu opustiť lyzozóm
u pacientov s cystinózou.

Pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov majú normálni jedinci a heterozygoti s cystinózou hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod 1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Jedinci
s cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu v leukocytoch nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu.

U týchto pacientov sa sleduje cystín v leukocytoch na stanovenie primeranej dávky, pričom hladiny sa zmerajú 30 minút po podaní dávky lieku PROCYSBI.

Kľúčová randomizovaná skrížená farmakokinetická a farmakodynamická štúdia fázy 3 (ktorá bola tiež prvou randomizovanou štúdiou skúmajúcou cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním) preukázala, že pacienti užívajúci liek PROCYSBI každých 12 hodín (Q12H) si v rovnovážnom stave udržali porovnateľnú depléciu hladín cystínu v leukocytoch v porovnaní s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním podávaným každých 6 hodín (Q6H). Bolo randomizovaných štyridsaťtri (43) pacientov; dvadsaťsedem (27) detí (vo veku od 6 do 12 rokov), pätnásť (15) v pubertálnom veku (od
12 do 21 rokov) a jeden (1) dospelý s cystinózou a prirodzenou funkciou obličiek na základe
odhadnutej hodnoty rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) (upravenej vzhľadom na telesný povrch)
> 30 ml/minútu/1,73 m2. Z týchto štyridsiatich troch (43) pacientov na konci prvého obdobia skríženia zo štúdie vystúpili dvaja (2) súrodenci pre operáciu, ktorá už bola naplánovaná pre jedného (1) z nich;
protokol dokončilo štyridsaťjeden (41) pacientov. Dvaja (2) pacienti boli vylúčení z analýzy podľa
protokolu, pretože ich hladina cystínu v leukocytoch sa zvýšila nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu počas obdobia liečby cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním. Do konečnej primárnej analýzy účinnosti podľa protokolu bolo zahrnutých tridsaťdeväť (39) pacientov.

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39) Cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním Liek PROCYSBI Hladina cystínu v leukocytoch (priemerná hodnota LS ± SE) v nmol hemicystínu/mg proteínu* 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 Účinok liečby (priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; hodnota p) 0,08 ± 0,03; 0,01 až 0,15; < 0,0001 Populácia všetkých vyhodnotiteľných pacientov (ITT) (N = 41) Cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním Liek PROCYSBI Hladina cystínu v leukocytoch (priemerná hodnota LS ± SE) v nmol hemicystínu/mg proteínu* 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 Účinok liečby (priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; hodnota p) –0,21 ± 0,14; –0,48 až 0,06; < 0,001

Tabuľka 3:  Porovnanie hladín cystínu v leukocytoch po podaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním a lieku PROCYSBI























*Merané pomocou testu zmiešaných leukocytov.

Štyridsať zo štyridsaťjeden (40/41) pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu fázy 3, vstúpilo do prospektívnej štúdie skúmajúcej liek PROCYSBI, ktorá ostala otvorená dovtedy, kým liek PROCYSBI nemohol predpisovať ošetrujúci lekár. V tejto štúdii cystín v leukocytoch meraný pomocou testu zmiešaných leukocytov vždy dosahoval priemer za optimálnej kontroly pri
< 1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Odhadnutá rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) u skúmanej populácie sa v priebehu času nemenila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Relatívna biologická dostupnosť je asi 125 % v porovnaní s cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním.

Príjem jedla znižuje absorpciu lieku PROCYSBI 30 minút pred dávkou (približne 35 % zníženie expozície) a 30 minút po dávke (približne 16 % zníženie expozície pre intaktné kapsuly a 45 % zníženie expozície pre otvorené kapsuly). Príjem jedla dve hodiny po podaní nezmenil absorpciu lieku PROCYSBI.

Distribúcia

Väzba cysteamínu na plazmatické proteíny in vitro, najmä na albumín, je približne 54 % a nezávisí od
plazmatickej koncentrácie lieku v terapeutickom rozsahu.

Biotransformácia

U štyroch pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi
0,3 % a 1,7 % celkovej dennej dávky; väčšina cysteamínu sa vylúči vo forme sulfátu.

Z údajov in vitro vyplýva, že cysteamínbitartarát sa pravdepodobne metabolizuje prostredníctvom viacerých enzýmov CYP vrátane CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP2E1. Enzýmy CYP2A6 a CYP3A4 sa nepodieľali na metabolizme cysteamínbitartarátu
v experimentálnych podmienkach.

Eliminácia

Terminálny polčas cysteamínbitartarátu je približne 4 hodiny.

Cysteamínbitartarát nie je inhibítorom enzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamínbitartarát je substrátom proteínu P-gp a OCT2, ale nie je substrátom pre BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Cysteamínbitartarát neinhibuje OAT1, OAT3 a OCT2.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika cysteamínbitartarátu sa neskúmala v špeciálnych populáciách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V publikovaných štúdiách genotoxicity cysteamínu bola popísaná indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií. Špecifické štúdie s cysteamínom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší. Uskutočnila sa štúdia testovania bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test) skúmajúca cysteamínbitartarát použitý pre liek PROCYSBI a cysteamínbitartarát nepreukázal v tomto teste žiadne mutagénne účinky.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (resorpcia a postimplantačné straty) u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke
50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín
v období organogenézy v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je trochu menej ako odporúčaná klinická
udržiavacia dávka cysteamínu, t. j. 1,3 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke
375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu.

Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity skúmajúce cysteamínbitartarát tvrdé gastrorezistentné kapsuly.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza
kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1)
hypromelóza mastenec trietylcitrát nátriumlaurylsulfát

Obal kapsuly

želatína
oxid titaničitý (E171)
indigokarmín (E132)

Atrament na potlač

šelak
povidón K-17
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Čas použiteľnosti po otvorení: 30 dní.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Po otvorení uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PROCYSBI 25 mg tvrdá gastrorezistentná kapsula

50 ml biela fľaša z HDPE obsahujúca 60 tvrdých gastrorezistentných kapsúl s jedným desikačným
valčekom 2 v 1 a jedným valčekom na absorpciu kyslíka s detským bezpečnostným
polypropylénovým uzáverom.
Každá fľaša obsahuje dva plastové valčeky na ďalšiu ochranu pred vlhkosťou a vzduchom.

Tieto dva valčeky nechajte vo fľaši počas doby jej používania. Valčeky sa môžu po použití
zlikvidovať spolu s fľašou.

PROCYSBI 75 mg tvrdá gastrorezistentná kapsula

400 ml biela fľaša z HDPE obsahujúca 250 tvrdých gastrorezistentných kapsúl s jedným desikačným
valčekom 2 v 1 a dvoma valčekmi na absorpciu kyslíka s detským bezpečnostným polypropylénovým
uzáverom.
Každá fľaša obsahuje tri plastové valčeky na ďalšiu ochranu pred vlhkosťou a vzduchom.
Tieto tri valčeky nechajte vo fľaši počas doby jej používania. Valčeky sa môžu po použití zlikvidovať
spolu s fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom

Zamiešaniedojedla
Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa má posypať približne
100 gramov jablkového pyré alebo ovocného džemu. Obsah kapsúl jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a jedla. Je potrebné skonzumovať celé množstvo zmesi. Potom sa môže vypiť 250 ml prijateľnej kyslastej tekutiny – ovocného džúsu (napr. pomarančový džús alebo akýkoľvek kyslý ovocný džús) alebo vody. Zmes sa musí skonzumovať do
2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Podávanieprostredníctvomvyživovacíchsond
Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa posype približne 100 gramov jablkového pyré alebo ovocného džemu. Obsah kapsuly jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa
vytvorí zmes cysteamínových granúl a mäkkého jedla. Zmes sa má podať cez gastrostomickú,
nasogastrickú alebo gastrostomicko-jejunostomickú sondu použitím striekačky s katétrovou špičkou. Pred podaním lieku PROCYSBI: odopnite gombík hadičky G-tube a pripojte vyživovaciu sondu. Prepláchnite 5 ml vody, aby ste vyčistili gombík. Natiahnite zmes do striekačky. Na použitie
s priamou alebo bolusovou vyživovacou sondou sa odporúča maximálny objem zmesi 60 ml v striekačke s katétrovou špičkou. Umiestnite otvor striekačky obsahujúcej zmes lieku
PROCYSBI/jablkového pyré/ovocného džemu do otvoru vyživovacej sondy a úplne ju naplňte zmesou: jemné tlačenie na striekačku a držanie vyživovacej sondy v horizontálnej polohe počas podávania môže pomôcť zabrániť problémom s upchatím. Na zabránenie upchatia sa tiež odporúča
použitie hustého jedla, ako je jablkové pyré alebo ovocný džem, pri rýchlosti podávania približne
10 ml každých 10 sekúnd, až kým sa striekačka úplne nevyprázdni. Vyššie uvedený krok opakujte až do podania celej zmesi. Po podaní lieku PROCYSBI natiahnite 10 ml ovocného džúsu alebo vody do
inej striekačky a prepláchnite hadičku G-tube, pričom zaistite, aby sa v hadičke G-tube nezachytil
žiadny zvyšok jablkového pyré/ovocného džemu ani granule zmesi.
Zmes sa musí podať do 2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do
podania. Žiadna časť zmesi sa nemá uchovávať na neskôr.

Zmiešaniespomarančovýmdžúsomaleboakýmkoľvekkyslýmovocnýmdžúsomalebovodou
Kapsuly rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa posype 100 až 150 ml kyslého
ovocného džúsu alebo vody. Ďalej sú uvedené možnosti podávania dávok:
• 1. možnosť/injekčná striekačka: Jemne premiešajte 5 minút a potom do dávkovacej striekačky
natiahnite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu alebo vody.
• 2. možnosť/pohár: Jemne premiešajte 5 minút v pohári alebo jemne pretrepávajte 5 minút
v uzavretom pohári (napr. pohár so slamkou). Vypite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu alebo vody.
Zmes sa musí podať (vypiť) do 30 minút po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až
do podania.

L i kvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/861/001
EU/1/13/861/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6.9.2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.07.2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

PROCYSBI 75 mg gastrorezistentný granulát
PROCYSBI 300 mg gastrorezistentný granulát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

PROCYSBI 75 mg gastrorezistentný granulát

Jedno vrecko obsahuje 75 mg cysteamínu (ako merkaptamíniumbitartarát).

PROCYSBI 300 mg gastrorezistentný granulát

Jedno vrecko obsahuje 300 mg cysteamínu (ako merkaptamíniumbitartarát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Gastrorezistentný granulát. Biely až sivobiely granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

PROCYSBI je indikovaný na liečbu preukázanej nefropatickej cystinózy. Cysteamín znižuje akumuláciu cystínu v niektorých bunkách (napr. v leukocytoch, svalových a pečeňových bunkách) u pacientov s nefropatickou cystinózou. Ak sa liečba začne včas, cysteamín oddiali rozvoj zlyhania obličiek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom PROCYSBI sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou cystinózy. Liečba cysteamínom sa musí začať ihneď po potvrdení diagnózy (t. j. zvýšená hladina cystínu
v leukocytoch), aby bol zabezpečený maximálny prínos tejto liečby.

Dávkovanie

Koncentrácie cystínu v leukocytoch sa môže merať niekoľkými rôznymi metódami, ako sú napríklad
špecifické podskupiny leukocytov (napr. granulocytový test) alebo test zmiešaných leukocytov,
pričom každý test má iné cieľové hodnoty. Lekári majú pri rozhodovaní o diagnóze a dávkovaní lieku PROCYSBI u pacientov s cystinózou vychádzať z terapeutických cieľov špecifických pre test poskytnutých jednotlivými testovacími laboratóriami. Napríklad cieľom liečby je udržať hladiny cystínu v leukocytoch pod 1 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov) 30 minút po podaní dávky. V prípade pacientov užívajúcich stabilnú dávku lieku PROCYSBI a pacientov, ktorí nemajú ľahký prístup k zariadeniu, kde si môžu dať zmerať hladinu cystínu v leukocytoch, má byť cieľom liečby udržanie plazmatickej koncentrácie cysteamínu
˃ 0,1 mg/l 30 minút po podaní dávky.
Načasovanie meraní: PROCYSBI sa má podávať každých 12 hodín. Stanovenie cystínu v leukocytoch a/alebo plazmatickej hladiny cysteamínu sa musí uskutočniť 12,5 hodiny po večernej dávke podanej deň predtým, teda 30 minút po podaní nasledujúcej rannej dávky.

P rechod z t vrdých kapsúl s okamžitým uvoľňovaním obsahujúcich cysteamínbitartarát
Pacienti s cystinózou užívajúci cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním môžu prejsť na celkovú dennú dávku lieku PROCYSBI rovnajúcu sa ich predchádzajúcej celkovej dennej dávke cysteamínbitartrátu s okamžitým uvoľňovaním. Celková denná dávka sa má rozdeliť na dve dávky
a podávať každých 12 hodín. Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m2/deň. Používanie
dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacientom prechádzajúcim z liečby cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním na PROCYSBI sa má zmerať hladina cystínu v leukocytoch po 2 týždňoch a potom každé 3 mesiace na posúdenie optimálnej dávky, ako je uvedené v prechádzajúcom texte.

Novodiagnostikovanídospelípacienti
Novodiagnostikovaní dospelí pacienti majú začať s 1/6 až 1/4 cieľovej udržiavacej dávky lieku
PROCYSBI. Cieľová udržiavacia dávka je 1,3 g/m2/deň rozdelená do dvoch dávok, podávaná každých
12 hodín (pozri tabuľku 1 nižšie). Dávka sa má zvýšiť, pokiaľ je primeraná znášanlivosť a hladina cystínu v leukocytoch pretrváva > 1 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov). Maximálna odporúčaná dávka cysteamínu je 1,95 g/m2/deň. Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Cieľové hodnoty uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku sú získané pomocou testu
zmiešaných leukocytov. Treba poznamenať, že terapeutické ciele pri deplécii cystínu sú špecifické pre
daný test a rôzne testy majú špecifické terapeutické ciele. Lekári majú preto vychádzať
z terapeutických cieľov špecifických pre test, ktoré poskytli jednotlivé testovacie laboratóriá.

Novodiagnostikovanápediatrickápopulácia
Cieľová udržiavacia dávka 1,3 g/m2/deň sa môže prispôsobiť podľa nasledujúcej tabuľky zohľadňujúcej telesný povrch a hmotnosť pacienta.

Hmotnosť v kilogramoch Odporúčaná dávka v mg Každých 12 hodín* 0–5 200 5–10 300 11–15 400 16–20 500 21–25 600 26–30 700 31–40 800 41–50 900 > 50 1 000

Tabuľka 1:  Odporúčaná dávka
















*Na dosiahnutie cieľovej koncentrácie cystínu v leukocytoch môže byť potrebná
vyššia dávka.
Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča.

Na dosiahnutie cieľovej udržiavacej dávky sa má zvážiť používanie lieku PROCYSBI 25 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly.

Vynechanédávky
Ak sa vynechá dávka lieku, má sa užiť čo najskôr. Ak to je v období štyroch hodín do ďalšej dávky, zabudnutá dávka sa má vynechať a má sa vrátiť k pravidelnému dávkovaciemu režimu. Nemá sa užívať dvojnásobná dávka.

Špeciálne populácie

Pacienti so zlou znášanlivosťou
Pre pacientov s horšou znášanlivosťou je naďalej významným prínosom, ak hladina cystínu
v leukocytoch je nižšia ako 2 nmol hemicystínu/mg proteínu (pri meraní pomocou testu zmiešaných

leukocytov). Na dosiahnutie tejto hladiny sa dávka cysteamínu môže zvýšiť na maximálne
1,95 g/m2/deň. Dávka cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním 1,95 g/m2/deň bola spojená so zvýšenou mierou vysadenia liečby v dôsledku neznášanlivosti a zvýšeného výskytu nežiaducich udalostí. Ak je cysteamín spočiatku zle znášaný v dôsledku symptómov gastrointestinálneho (GI)
traktu alebo prechodných kožných vyrážok, liečba sa má dočasne zastaviť a potom sa má začať znova nižšou dávkou, ktorá sa má postupne zvyšovať na príslušnú dávku (pozri časť 4.4).

Dialyzovaní pacienti alebo pacienti po transplantácii
Skúsenosti ukazujú, že príležitostne sú niektoré formy cysteamínu u dialyzovaných pacientov menej znášané (t. j. viedli k vyššiemu počtu nežiaducich udalostí). U týchto pacientov sa odporúča starostlivé
monitorovanie hladín cystínu v leukocytoch.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky nie je obvykle nutná, hladiny cystínu v leukocytoch sa však majú monitorovať.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tento liek sa môže podávať otvorením vrecka a posypaním jedla alebo nápoja obsahom vrecka
(enterosolventné obalené guličky) alebo podaním cez žalúdkovú vyživovaciu sondu.
Granulát sa nesmie drviť ani rozhrýzť, pretože to má negatívny vplyv na gastrorezistentný obal.

Podávanieliekuspolusjedlom
Cysteamínbitartarát sa môže podávať s kyslým ovocným džúsom alebo vodou.
Cysteamínbitartarát sa nemá podávať spolu s jedlom ktoré má vysoký obsah tuku alebo proteínov, alebo s mrazenými potravinami, ako je zmrzlina. Pacienti majú dôsledne dbať nato, aby nekonzumovali jedlo vrátane mliečnych výrobkov najmenej 1 hodinu pred podaním dávky lieku PROCYSBI a 1 hodinu po podaní dávky. Ak počas tejto doby nie je možný pôst, je prijateľné
skonzumovať iba malé množstvo (∼ 100 gramov) jedla (najlepšie uhľohydráty) hodinu pred podaním
lieku PROCYSBI a hodinu po podaní. V súvislosti s príjmom potravy je dôležité vždy podávať dávku lieku PROCYSBI takýmto spôsobom (pozri časť 5.2).

Pokyny o lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek formu cysteamínu (merkaptamínu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Precitlivenosť na penicilamín.
• Dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Používanie dávok vyšších ako 1,95 g/m2/deň sa neodporúča (pozri časť 4.2).

Nebolo preukázané, že perorálne podávaný cysteamín zabraňuje ukladaniu kryštálov cystínu v oku. Ak
sa preto očný roztok cysteamínu používa na tento účel, v jeho používaní sa má pokračovať.

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť a pacientka musí byť poučená o možnom teratogénnom riziku cysteamínu (pozri časť 4.6).

D ermatologické účinky

U pacientov liečených vysokými dávkami cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním alebo inými
cysteamínovými soľami boli hlásené závažné kožné lézie, ktoré reagovali na zníženie dávky cysteamínu. Lekári musia pravidelne sledovať kožu a kosti pacientov užívajúcich cysteamín.

Ak sa objavia abnormality kože alebo kostí, dávka cysteamínu sa má znížiť alebo liečba sa má zastaviť. Liečba sa môže začať znova nižšou dávkou pod prísnym dohľadom, a potom sa dávka pomaly titruje na príslušnú terapeutickú dávku (pozri časť 4.2). Ak sa vytvorí závažná kožná vyrážka,
napríklad multiformný bulózny erytém alebo toxická epidermálna nekrolýza, cysteamín sa nemá začať znova podávať (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne účinky

U pacientov užívajúcich cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním boli hlásené gastrointestinálne
vredy a krvácanie. Lekári musia naďalej pozorne sledovať príznaky vredov a krvácania a musia
informovať pacientov a/alebo ich opatrovateľov o príznakoch a symptómoch závažnej gastrointestinálnej toxicity, a tiež o opatreniach, ktoré treba urobiť v prípade výskytu takýchto príznakov.

S cysteamínom sú spojené symptómy gastrointestinálneho traktu vrátane nauzey, vracania, anorexie a abdominálnej bolesti.

U pacientov s cystickou fibrózou, ktorí boli liečení vysokými dávkami pankreatických enzýmov vo forme tabliet s gastrorezistentným filmom z kopolyméru kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1), jednej z pomocných látok lieku PROCYSBI, bolo prvýkrát opísané ileocekálne zúženie a zúženie hrubého čreva (fibrotizujúca kolonopatia). Preto je potrebné preskúmať nezvyčajné abdominálne symptómy alebo zmeny abdominálnych symptómov, aby sa vylúčila možnosť vzniku fibrotizujúcej kolonopatie.

Účinky nacentrálnynervovýsystém(CNS)

S cysteamínom sú spojené CNS symptómy, ako sú záchvaty, letargia, somnolencia, depresia
a encefalopatia. Ak vzniknú CNS symptómy, pacient musí byť starostlivo vyšetrený a v prípade potreby sa musí upraviť dávka lieku. Pacienti nesmú vykonávať potenciálne nebezpečné činnosti, kým sa u nich prejavujú účinky cysteamínu na duševnú výkonnosť (pozri časť 4.7).

Leukopénia a abnormálna funkcia pečene

Cysteamín je občas spojený s reverzibilnou leukopéniou a abnormálnou funkciou pečene. Preto je
potrebné sledovať krvný obraz a funkciu pečene.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V súvislosti s liečbou cysteamínbitartarátom boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie
(alebo pseudotumor mozgu (PTC)) a/alebo papiloedému, ktoré sa vytratili po diuretickej liečbe (skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení lieku na trh). Lekári musia poučiť pacientov, aby nahlásili akýkoľvek z týchto symptómov: bolesť hlavy, tinitus, závraty, nauzea, diplopia, neostré videnie, strata zraku, bolesť za okom alebo bolesť pri pohybe očí. Na včasné zistenie tohto stavu je potrebné pravidelné očné vyšetrenie. Ak sa vyskytne niektorý z týchto symptómov, je potrebné poskytnúť včasnú liečbu, aby sa zabránilo strate zraku.

PROCYSBI obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nedá sa vylúčiť, že cysteamín je klinicky významný induktor enzýmov CYP, inhibítor proteínov P-gp a BCRP na črevnej úrovni a inhibítor prenášačov spätného vychytávania v pečeni (OATP1B1, OATP1B3 a OCT1).

Súbežné podávanie spolu so substitúciou elektrolytmi a minerálmi

Cysteamín sa môže podávať spolu so substitúciou elektrolytmi (okrem hydrogénuhličitanu)
a minerálmi, ktorá je potrebná na liečbu Fanconiho syndrómu, aj s vitamínom D a hormónmi štítnej žľazy. Hydrogénuhličitan sa má podať najmenej jednu hodinu pred podaním lieku PROCYSBI alebo jednu hodinu po podaní, čím sa zabráni možnému skoršiemu uvoľneniu cysteamínu.

U niektorých pacientov bol používaný spoločne indometacín a cysteamín. U pacientov po
transplantácii obličiek sa spolu s cysteamínom používala tiež antirejekčná liečba.

Pri súbežnom podávaní inhibítora protónovej pumpy omeprazolu a lieku PROCYSBI sa in vivo'
nepozoroval žiadny účinok na expozíciu cysteamínbitartarátu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o riziku teratogenity a majú byť poučené o používaní
vhodnej metódy antikoncepcie počas liečby. Pred začatím liečby sa má potvrdiť negatívny tehotenský
test.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cysteamínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane teratogenézy (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Účinok na graviditu u neliečenej cystinózy nie je tiež známy. Cysteamínbitartarát sa preto
nemá používať počas gravidity, najmä v prvom trimestri, ak to nie je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak je zistená alebo plánovaná gravidita, musí sa liečba opäť starostlivo zvážiť.

Dojčenie

Vylučovanie cysteamínu do materského mlieka nie je známe. Vzhľadom na výsledky štúdií na
zvieratách u laktujúcich samíc a novorodencov (pozri časť 5.3) je u žien užívajúcich PROCYSBI
dojčenie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). V prípade pacientov
s cystinózou bola hlásená azoospermia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Cysteamín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Cysteamín môže spôsobovať ospalosť. Pri začatí liečby pacienti nemajú vykonávať potenciálne
nebezpečné činnosti, kým nebudú známe účinky lieku na každú osobu.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostnéhoprofilu

Pri použití cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním je možné očakávať u približne 35 %
pacientov nežiaduce účinky. Tie sa týkajú najmä gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového
systému. Ak sa tieto účinky vyskytnú pri začatí liečby cysteamínom, môže byť vhodné na zlepšenie znášanlivosti dočasne liečby prerušiť a postupne začať nasadzovanie lieku.
V klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnili zdraví dobrovoľníci, k častým nežiaducim reakciám
zvyčajne patrili veľmi časté gastrointestinálne symptómy (16 %), ktoré sa vyskytovali najmä ako ojedinelé epizódy a boli mierne alebo stredne závažné. Pokiaľ ide o gastrointestinálne poruchy (hnačka a abdominálna bolesť), profil nežiaducich reakcií u zdravých jedincov bol podobný ako profil nežiaducich reakcií u pacientov.

Tabuľkový zoznamnežiaducichúčinkov

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti:

Tabuľka 2:  Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia: nežiaduca reakcia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté : leukopénia
Poruchy imunitného systému	Menej časté : anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté : anorexia
Psychické poruchy	Menej časté : nervozita, halucinácie
Poruchy nervového systému	Časté: bolesti hlavy, encefalopatia
	Menej časté : somnolencia, kŕče
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté : vracanie, nauzea, hnačka
	Časté: bolesti brucha, zápach z úst, dyspepsia, gastroenteritída
	Menej časté : gastrointestinálne vredy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté: zmena vône kože, vyrážka
	Menej časté : zmeny sfarbenia vlasov, kožné strie, fragilita kože (moluskulidný pseudotumor na lakťoch)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté : hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra, skolióza
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté : nefrotický syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté : letargia, pyrexia
	Časté: asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté: patologické hodnoty funkčných pečeňových testov

Popisvybranýchnežiaducichúčinkov

SkúsenostisliekomPROCYSBIvklinickýchštúdiách
V klinických štúdiách porovnávajúcich PROCYSBI s cysteamínbitartarátom s okamžitým
uvoľňovaním sa v prípade jednej tretiny pacientov prejavili veľmi časté gastrointestinálne poruchy
(nauzea, vracanie, abdominálna bolesť). Pozorovali sa tiež časté poruchy nervového systému (bolesť
hlavy, somnolencia a letargia) a časté celkové poruchy (asténia).

Skúsenosti s cysteamínbitartarátom s okamžitým uvoľňovaním po uvedení na trh
Pri užívaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním bola hlásená benígna intrakraniálna hypertenzia (alebo pseudotumor mozgu (PTC)) s papiloedémom, kožné lézie, moluskulidné pseudotumory, kožné strie, fragilita kože, hyperextenzia kĺbov, bolesti dolných končatín, genu valgum, osteopénia, kompresívna fraktúra a skolióza (pozri časť 4.4).

Boli hlásené dva prípady nefrotického syndrómu v období do 6 mesiacov po začatí liečby s rýchlym uzdravením po vysadení liečby. Histologické vyšetrenie preukázalo membranóznu glomerulárnu nefritídu obličkového alotransplantátu v jednom prípade a hypersenzitívnu intersticiálnu nefritídu
v druhom prípade.

U detí chronicky liečených vysokými dávkami rozdielnych prípravkov cysteamínu (cysteamínchlórhydrát alebo cystamín alebo cysteamínbitartarát), najmä pri dávkach vyšších ako maximálna dávka 1,95 g/m2/deň, bolo hlásených niekoľko prípadov syndrómu s príznakmi podobnými Ehlers-Danlosovmu syndrómu na lakťoch. V niektorých prípadoch sa tieto kožné lézie vyskytovali spolu s kožnými striami a kostnými léziami, ktoré boli najskôr zistené pri RTG vyšetrení. Pri poruchách kostí išlo o genu valgum, bolesti dolných končatín a hyperextenziu kĺbov, osteopéniu, kompresívne fraktúry a skoliózu. V niekoľkých prípadoch, keď boli vykonané histopatologické vyšetrenia kože, výsledky týchto vyšetrení poukazovali na angioendoteliomatózu. Jeden pacient potom zomrel na akútnu mozgovú ischémiu so zreteľnou vaskulopatiou. U niektorých pacientov došlo po znížení dávky cysteamínu s okamžitým uvoľňovaním k regresii kožných lézií (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie cysteamínom môže spôsobiť progresívnu letargiu.

Ak dôjde k predávkovaniu, musí byť podporovaný najmä dýchací a kardiovaskulárny systém. Nie je
známe žiadne špecifické antidotum. Nie je známe, či sa cysteamín odstráni hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, aminokyseliny a deriváty, ATC kód: A16AA04.

Cysteamín je najjednoduchší stabilný aminotiol a produkt rozkladu aminokyseliny cysteínu.
V lyzozómoch sa cysteamín zúčastňuje reakcie vzájomnej premeny medzi thiolom a disulfidom, ktorá mení cystín na cysteín a zmiešaný disulfid cysteín-cysteamín, pričom obe látky môžu opustiť lyzozóm
u pacientov s cystinózou.

Pri meraní pomocou testu zmiešaných leukocytov majú normálni jedinci a heterozygoti s cystinózou hladiny cystínu v leukocytoch < 0,2 a obvykle pod 1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Jedinci
s cystinózou majú zvýšenú hladinu cystínu v leukocytoch nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu.

U týchto pacientov sa sleduje cystín v leukocytoch na stanovenie primeranej dávky, pričom hladiny sa
zmerajú 30 minút po podaní dávky lieku PROCYSBI.

Kľúčová randomizovaná skrížená farmakokinetická a farmakodynamická štúdia fázy 3 (ktorá bola tiež prvou randomizovanou štúdiou skúmajúcou cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním)

preukázala, že pacienti užívajúci liek PROCYSBI každých 12 hodín (Q12H) si v rovnovážnom stave
udržali porovnateľnú depléciu hladín cystínu v leukocytoch v porovnaní s cysteamínbitartarátom
s okamžitým uvoľňovaním podávaným každých 6 hodín (Q6H). Bolo randomizovaných štyridsaťtri
(43) pacientov; dvadsaťsedem (27) detí (vo veku od 6 do 12 rokov), pätnásť (15) v pubertálnom veku
(od 12 do 21 rokov) a jeden (1) dospelý s cystinózou a prirodzenou funkciou obličiek na základe
odhadnutej hodnoty rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) (upravenej vzhľadom na telesný povrch)
> 30 ml/minútu/1,73 m2. Z týchto štyridsiatich troch (43) pacientov na konci prvého obdobia skríženia zo štúdie vystúpili dvaja (2) súrodenci pre operáciu, ktorá už bola naplánovaná pre jedného (1) z nich; protokol dokončilo štyridsaťjeden (41) pacientov. Dvaja (2) pacienti boli vylúčení z analýzy podľa
protokolu, pretože ich hladina cystínu v leukocytoch sa zvýšila nad 2 nmol hemicystínu/mg proteínu
počas obdobia liečby cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním. Do konečnej primárnej analýzy účinnosti podľa protokolu bolo zahrnutých tridsaťdeväť (39) pacientov.

Populácia podľa protokolu (PP) (N = 39) Cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním Liek PROCYSBI Hladina cystínu v leukocytoch (priemerná hodnota LS ± SE) v nmol hemicystínu/mg proteínu* 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 Účinok liečby (priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; hodnota p) 0,08 ± 0,03; 0,01 až 0,15; < 0,0001 Populácia všetkých vyhodnotiteľných pacientov (ITT) (N = 41) Cysteamínbitartarát s okamžitým uvoľňovaním Liek PROCYSBI Hladina cystínu v leukocytoch (priemerná hodnota LS ± SE) v nmol hemicystínu/mg proteínu* 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 Účinok liečby (priemerná hodnota LS ± SE; 95,8 % IS; hodnota p) –0,21 ± 0,14; –0,48 až 0,06; < 0,001

Tabuľka 3:  Porovnanie hladín cystínu v leukocytoch po podaní cysteamínbitartarátu s okamžitým uvoľňovaním a lieku PROCYSBI























*Merané pomocou testu zmiešaných leukocytov.

Štyridsať zo štyridsaťjeden (40/41) pacientov, ktorí dokončili hlavnú štúdiu fázy 3, vstúpilo do prospektívnej štúdie skúmajúcej liek PROCYSBI, ktorá ostala otvorená dovtedy, kým liek PROCYSBI nemohol predpisovať ošetrujúci lekár. V tejto štúdii cystín v leukocytoch meraný pomocou testu zmiešaných leukocytov vždy dosahoval priemer za optimálnej kontroly pri
< 1 nmol hemicystínu/mg proteínu. Odhadnutá rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) u skúmanej populácie sa v priebehu času nemenila.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Relatívna biologická dostupnosť je asi 125 % v porovnaní s cysteamínom s okamžitým uvoľňovaním.

Príjem jedla znižuje absorpciu lieku PROCYSBI 30 minút pred dávkou (približne 35 % zníženie expozície) a 30 minút po dávke (približne 16 % zníženie expozície pre intaktné kapsuly a 45 % zníženie expozície pre otvorené kapsuly). Príjem jedla dve hodiny po podaní nezmenil absorpciu lieku PROCYSBI.

Distribúcia

Väzba cysteamínu na plazmatické proteíny in vitro, najmä na albumín, je približne 54 % a nezávisí od
plazmatickej koncentrácie lieku v terapeutickom rozsahu.

B i otransformácia

U štyroch pacientov bolo preukázané, že vylučovanie nezmeneného cysteamínu do moču kolíše medzi
0,3 % a 1,7 % celkovej dennej dávky; väčšina cysteamínu sa vylúči vo forme sulfátu.

Z údajov in vitro vyplýva, že cysteamínbitartarát sa pravdepodobne metabolizuje prostredníctvom viacerých enzýmov CYP vrátane CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
a CYP2E1. Enzýmy CYP2A6 a CYP3A4 sa nepodieľali na metabolizme cysteamínbitartarátu
v experimentálnych podmienkach.

Eliminácia

Terminálny polčas cysteamínbitartarátu je približne 4 hodiny.

Cysteamínbitartarát nie je inhibítorom enzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 in vitro.

In vitro: Cysteamínbitartarát je substrátom proteínu P-gp a OCT2, ale nie je substrátom pre BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT1. Cysteamínbitartarát neinhibuje OAT1, OAT3 a OCT2.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika cysteamínbitartarátu sa neskúmala v špeciálnych populáciách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V publikovaných štúdiách genotoxicity cysteamínu bola popísaná indukcia chromozomálnych aberácií v kultúrach eukaryotických bunkových línií. Špecifické štúdie s cysteamínom nepreukázali žiadne mutagénne účinky v Amesovom teste ani klastogénny účinok v mikronukleovom teste u myší. Uskutočnila sa štúdia testovania bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test) skúmajúca cysteamínbitartarát použitý pre liek PROCYSBI a cysteamínbitartarát nepreukázal v tomto teste žiadne mutagénne účinky.

Reprodukčné štúdie preukázali embryofetotoxické účinky (resorpcia a postimplantačné straty)
u potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň a u králikov, ktorým bol podávaný cysteamín v dávke
50 mg/kg/deň. Teratogénne účinky boli popísané u potkanov, ktorým bol podávaný cysteamín v období organogenézy v dávke 100 mg/kg/deň.

Tato dávka je ekvivalentná dávke 0,6 g/m2/deň u potkana, čo je trochu menej ako odporúčaná klinická
udržiavacia dávka cysteamínu, t. j. 1,3 g/m2/deň. Pokles fertility bol pozorovaný u potkanov pri dávke
375 mg/kg/deň, čo je dávka, pri ktorej došlo k spomaleniu prírastku hmotnosti. Pri tejto dávke sa tiež znížil prírastok hmotnosti a prežívanie potomkov v čase laktácie. Vysoké dávky cysteamínu zhoršujú schopnosť laktujúcich matiek kŕmiť svoje mláďatá. Jednorazové dávky lieku inhibujú u zvierat sekréciu prolaktínu.

Podávanie cysteamínu novorodeným potkanom indukovalo katarakty.

Vysoké dávky cysteamínu, či už podávané perorálne alebo parenterálne, vyvolali duodenálne vredy u potkanov a myší, nie však u opíc. Experimentálne podávanie lieku vedie k deplécii somatostatínu u niektorých zvieracích druhov. Dôsledok tohto javu pri klinickom používaní lieku nie je známy.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity skúmajúce cysteamínbitartarát tvrdé gastrorezistentné
kapsuly.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza
kopolymér kyseliny metakrylovej a etylakrylátu (1:1)
hypromelóza mastenec trietylcitrát nátriumlaurylsulfát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Neotvorené vrecká sa môžu uchovávať počas jednorazového obdobia maximálne 4 mesiace pri teplotách pod 25 °C, chránené pred svetlom a vlhkosťou, a po tomto období sa musia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Vrecká uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) počas jednorazového obdobia 4 mesiacov (pozri časť 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Vrecká pozostávajúce z viacvrstvovej fólie: polyetyléntereftalát, hliník a polyetylén s nízkou hustotou
(LDPE).

Veľkosť balenia 120 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom

Každé vrecko je určené len na jednorazové použitie.

Zamiešaniedojedla
Vrecká rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa má posypať približne
100 gramov jablkového pyré alebo ovocného džemu. Obsah vrecka jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa vytvorí zmes cysteamínových granúl a jedla. Je potrebné skonzumovať celé množstvo zmesi. Potom sa môže vypiť 250 ml prijateľnej kyslastej tekutiny – ovocného džúsu (napr. pomarančový džús alebo akýkoľvek kyslý ovocný džús) alebo vody. Zmes sa musí skonzumovať do
2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania.

Podávanieprostredníctvomvyživovacíchsond
Vrecká rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa posype približne 100 gramov jablkového pyré alebo ovocného džemu. Obsah vrecka jemne zamiešajte do mäkkého jedla, čím sa
vytvorí zmes cysteamínových granúl a mäkkého jedla. Zmes sa má podať cez gastrostomickú,
nasogastrickú alebo gastrostomicko-jejunostomickú sondu použitím striekačky s katétrovou špičkou. Pred podaním lieku PROCYSBI: odopnite gombík hadičky G-tube a pripojte vyživovaciu sondu.

Prepláchnite 5 ml vody, aby ste vyčistili gombík. Natiahnite zmes do striekačky. Na použitie s priamou alebo bolusovou vyživovacou sondou sa odporúča maximálny objem zmesi 60 ml. Umiestnite otvor striekačky obsahujúcej zmes lieku PROCYSBI/jablkového pyré/ovocného džemu do otvoru vyživovacej sondy a úplne ju naplňte zmesou: jemné tlačenie na striekačku a držanie vyživovacej sondy v horizontálnej polohe počas podávania môže pomôcť zabrániť problémom
s upchatím. Na zabránenie upchatia sa tiež odporúča použitie hustého jedla, ako je jablkové pyré alebo ovocný džem, pri rýchlosti podávania približne 10 ml každých 10 sekúnd, až kým sa striekačka úplne
nevyprázdni. Vyššie uvedený krok opakujte až do podania celej zmesi. Po podaní lieku PROCYSBI
natiahnite 10 ml ovocného džúsu alebo vody do inej striekačky a prepláchnite hadičku G-tube, pričom
zaistite, aby sa v hadičke G-tube nezachytil žiadny zvyšok jablkového pyré/ovocného džemu ani granule zmesi. Zmes sa musí podať do 2 hodín po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až do podania. Žiadna časť zmesi sa nemá uchovávať na neskôr.

Zmiešaniespomarančovýmdžúsomaleboakýmkoľvekkyslýmovocnýmdžúsomalebovodou
Vrecká rannej alebo večernej dávky sa majú otvoriť a ich obsahom sa posype 100 až 150 ml kyslého
ovocného džúsu alebo vody. Ďalej sú uvedené možnosti podávania dávok:
• 1. možnosť/injekčná striekačka: Jemne premiešajte 5 minút a potom do dávkovacej striekačky
natiahnite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu alebo vody.
• 2. možnosť/pohár: Jemne premiešajte 5 minút v pohári alebo jemne pretrepávajte 5 minút
v uzavretom pohári (napr. pohár so slamkou). Vypite zmes cysteamínových granúl a kyslého ovocného džúsu alebo vody.
Zmes sa musí podať (vypiť) do 30 minút po príprave a môže sa uchovávať v chladničke od prípravy až
do podania.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A
43122 Parma
Taliansko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/861/003
EU/1/13/861/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 6.9.2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26.07.2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.