PREXAN 8 MG TABLETY tbl 90x8 mg (bli.nal)

považovaných za vysokorizikových (pacienti s poruchou funkcie obličiek a náchylní k vzniku porúch elektrolytov, pacienti súbežne liečení diuretikami a/alebo vazodilatanciami) sa má liečba začať pod starostlivým dohľadom (pozri časť 4.4)

Pacienti vystavení vysokému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie, napr. pacienti s depléciou solí s hyponatriémiou alebo bez nej, pacienti s hypovolémiou alebo pacienti, ktorí dostávajú intenzívnu liečbu diuretikami, majú byť korigovaní, ak je to možné, ešte pred začiatkom liečby perindoprilom. Pred začiatkom a počas liečby perindoprilom je potrebné pozorne monitorovať krvný tlak, funkciu obličiek a hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Stabilná ischemická choroba srdca:

Liečba perindoprilom sa má začať dávkou 4 mg jedenkrát denne a má sa zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne po dvoch týždňoch, a to v závislosti od funkcie obličiek a pod podmienkou, že dávka 4 mg je dobre znášaná.

Starší pacienti majú užívať 2 mg jedenkrát denne počas jedného týždňa, potom 4 mg jedenkrát denne počas ďalšieho týždňa pred tým, ako sa dávka zvýši až na 8 mg jedenkrát denne v závislosti od funkcie obličiek (pozri tabuľku 1).Dávka sa má zvýšiť iba vtedy, ak je predchádzajúca nižšia dávka dobre znášaná.

Úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkciou obličiek

 U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávka určiť podľa klírensu kreatinínu, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:

Tabuľka 1: Úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Klírens kreatinínu (ml/min)	Odporúčaná dávka
ClCR ≥ 60	4 mg denne
30 < ClCR < 60	2 mg denne
15 < ClCR < 30	2 mg každý druhý deň
Hemodialyzovaní pacienti*,
ClCR < 15	2 mg v deň dialýzy
* Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. U pacientov na hemodialýze sa má dávka užívať po dialýze.

Úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4 a časť 5.2)

Použitie u detí

Účinnosť a bezpečnosť u detí nebola stanovená. Preto sa použitie u detí neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na perindopril, na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na niektorý iný ACE inhibítor,
- Anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom,
- Dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém,
- Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilná ischemická choroba srdca:
Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne epizóda nestabilnej anginy pectoris (bez ohľadu na to, či je alebo nie je závažná), pred pokračovaním liečby sa má vykonať dôkladné zhodnotenie pomeru medzi rizikom a prínosom.

Hypotenzia
ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou sa symptomatická hypotenzia vyskytuje zriedkavo a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napríklad diuretickou liečbou, diétou s obmedzením soli, dialýzou, hnačkou alebo dávením, alebo u pacientov, ktorí majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časť 4.5 a časť 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním, s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Jej výskyt je najpravdepodobnejší u pacientov so závažnejším srdcovým zlyhaním, ktoré si vyžaduje užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo poruchou funkcie obličiek. U pacientov vystavených zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné dôkladne monitorovať začiatok liečby a úpravu dávky (pozri časť 4.2 a časť 4.8). Podobné preventívne opatrenia sa vzťahujú tiež na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo k cerebrovaskulárnej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a v prípade potreby má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, ak sa krvný tlak zvýšil po zo zvýšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže po podaní perindoprilu dôjsť k ďalšiemu zníženiu systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky perindoprilu alebo jeho vysadenie.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne / hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokového traktu ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má počiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom v závislosti od pacientovej odpovede na liečbu. U takýchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežného lekárskeho postupu (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia, ku ktorej dôjde po začatí liečby ACE inhibítormi, viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. V takejto situácii bolo hlásené akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, ktoré bolo zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálneho poškodenia. U takýchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom, a to s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou dávky. Vzhľadom k tomu, že liečba diuretikami môže byť faktorom zvyšujúcim riziko vyššie uvedených stavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom je potrebné sledovať funkciu obličiek.

U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvyčajne miernemu a prechodnému zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, obzvlášť vtedy, keď sa perindopril podával súbežne s diuretikom. Výskyt tohto je pravdepodobnejší u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo podanie antihypertenzíva inej skupiny.

Transplantácia obličiek
Nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa použitia perindoprilu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličiek.

Precitlivenosť/angioedém
U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tento sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril ihneď vysadiť a má sa začať náležité monitorovanie, v ktorom sa má pokračovať až dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, v ktorých opuch zasiahol tvár a pery, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť smrteľný. V prípadoch, v ktorých je zasiahnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa musí ihneď poskytnúť urgentná liečba. Táto môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má zostať pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a trvalému vymiznutiu príznakov.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy.

Pacienti s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítorom môžu byť vystavení zvýšenému riziku vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítora (pozri časť 4.3).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferéza)
U pacientov liečených ACE inhibítormi počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferézy) so síranom dextránu sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktické reakcie počasdesenzibilizačnej liečby
U pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizačnej liečby (napríklad jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U takýchto pacientov sa týmto reakciám predišlo dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnom opätovnom podaní lieku sa tieto reakcie znova vyskytli.

Zlyhanie pečene
Podávanie ACE inhibítorov sa v zriedkavých prípadoch spájalo so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus zodpovedný za tento syndróm nie je dosiaľ známy. Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítormi rozvinie žltačka alebo nastane výrazné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, musia ukončiť liečbu ACE inhibítorom a zostať pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia
U pacientov liečených ACE inhibítormi bola hlásená neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov liečených imunosupresívami, u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, obzvlášť v prítomnosti už existujúcej poruchy funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých málo prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu leukocytov a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie.

Rasa
ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy.

Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril môže byť menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkym renínom v hypertenznej populácii čiernej pleti.

Kašeľ
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je typicky neproduktívny, perzistentný a vymizne po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia
U pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, alebo počas anestézie látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, môže perindopril blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak dôjde k hypotenzii a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére. Pacienti vystavení zvýšenému riziku vzniku hyperkaliémie sú pacienti s renálnou insuficienciou, pacienti s neliečeným diabetes mellitus alebo pacienti súbežne používajúci diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík; alebo pacienti užívajúci iné liečivá spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka v sére.

Diabetickí pacienti
U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Lítium
Kombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík
Kombinácia perindoprilu a diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita a laktácia
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Ak je pokračovanie liečby ACE inhibítormi nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zameniť za alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má pevne stanovený bezpečnostný profil k užívaniu počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má ihneď zastaviť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
(Pozri časť 4.3 a časť 4.6).

Laktóza
Prexan obsahuje tiež laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká
U pacientov, ktorí užívajú diuretiká a obzvlášť u pacientov, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí môže po začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu krvného tlaku. Možnosť vzniku hypotenzných účinkov môže byť znížená vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmom solí pred začiatkom liečby a potom začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík
Aj keď hladiny draslíka v sére zvyčajne zostávajú v referenčnom rozpätí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Používanie diuretík šetriacich draslík (napr. spironolaktónu, triamterénu alebo amiloridu), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín draslíka v sére. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať perindopril v kombinácii s vyššie uvedenými liečivami (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie indikované kvôli preukázanej hypokaliémii, majú sa používať opatrne a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.

Lítium
Počas súbežného podávania lítia s ACE inhibítormi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie koncentrácií lítia v sére a jeho toxicita. Súbežné použitie tiazidových diuretík môže zvýšiť riziko toxicity lítia a ešte viac zvýšiť už zvýšené riziko toxicity lítia spôsobené ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nevyhnutná, hladiny lítia v sére sa majú dôkladne monitorovať. (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), vrátane kyseliny acetylsalicylovej ≥ 3 g/deň
Podávanie nesteroidného protizápalového liečiva môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Okrem toho majú NSAID a ACE inhibítory aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, hlavne u pacientov s oslabenou funkciou obličiek ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti.

Antihypertenzíva a vazodilatanciá
Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu. Súbežné použitie s glyceroltrinitrátom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie poukázali na to, že súbežné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínov, perorálnych hypoglykemík) môže spôsobiť zvýšenie hypoglykemizujúceho účinku s rizikom vzniku hypoglykémie. Výskyt tohto účinku sa zdal byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty
Perindopril sa môže používať súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (keď sa používa ako trombolytikum), trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

Alkohol zosilňuje hypotenzný účinok ACE inhibítorov.
Antacidá znižujú biologickú dostupnosť perindoprilu.

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká
Súbežné používanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatikomimetiká
Sympatikomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE inhibítorov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Používanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy s ohľadom na riziko teratogenity nasledujúce po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli smerodajné; napriek tomu malý vzostup rizika nemožno vylúčiť. Ak nie je pokračovanie v terapii ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, u pacientiek plánujúcich graviditu sa má liečba zameniť za alternatívnu antihypertenznú liečbu , ktorá má pevne stanovený profil bezpečnosti pre užívanie počas gravidity. Pokiaľ sa gravidita potvrdí, liečba ACE inhibítormi sa má ihneď zastaviť a má sa zahájiť alternatívna liečba.
Je známe, že dlhodobé vystavenie plodu inhibítorom ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva u ľudí fetotoxicitu (zníženú funkciu obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri aj časť 5.3).
Ak došlo k expozícii perindoprilom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú dôkladne sledovať na hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).
 

Laktácia
Nie je známe, či sa perindopril vylučuje do ľudského materského mlieka. Z tohto dôvodu sa perindopril neodporúča používať u dojčiacich žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidla a obsluhe strojov sa má zobrať do úvahy možnosť ojedinelého výskytu závratu alebo malátnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas liečby perindoprilom a sú zoradené podľa nasledujúcich kategórií frekvencie:

Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Môže dôjsť k zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v plazme, ako aj hyperkaliémii, ktoré sú reverzibilné po ukončení liečby, a to hlavne u pacientov s renálnou insuficienciou, ťažkým srdcovým zlyhaním a renovaskulárnou hypertenziou. Zriedkavo bolo hlásené zvýšenie hladín pečeňových enzýmov a hladín bilirubínu v sére.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti:
Časté: hypotenzia a účinky súvisiace s hypotenziou.
Veľmi zriedkavé: arytmia, angina pectoris, infarkt myokardu a mozgovocievna príhoda, ktoré sú u vysokorizikových pacientov pravdepodobne sekundárnym dôsledkom výraznej hypotenzie (pozri časť 4.4).

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Veľmi zriedkavo boli hlásené znížené hladiny hemoglobínu a hematokritu, trombocytopénia, leukopénia/neutropénia a prípady agranulocytózy alebo pancytopénie. U pacientov s vrodeným deficitom G‑6PDH boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hemolytickej anémie (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, vertigo, parestézia
Veľmi zriedkavé: zmätenosť

Ochorenia oka:
Časté: poruchy videnia

Ochorenia ucha a labyrintu:
Časté: tinitus

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: kašeľ, dyspnoe
Menej časté: bronchospazmus
Veľmi zriedkavé: eozinofilná pneumónia, rinitída

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: nauzea, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia, hnačka, zápcha'
Menej časté: suchosť v ústach
Veľmi zriedkavé: pankreatitída

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: renálna insuficiencia
Veľmi zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: vyrážka, pruritus
Menej časté: angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4)
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté: svalové kŕče

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Časté: asténia
Menej časté: potenie

Ochorenie pečene a žlčových ciest:
Veľmi zriedkavé: hepatitída cytolytická alebo cholestatická (pozri časť 4.4)

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov:
Menej časté: impotencia.

Psychiatrické poruchy a ochorenia:
Menej časté: poruchy nálady alebo spánku

Klinické štúdie
Počas obdobia náhodne pridelenej liečby v štúdii EUROPA boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce účinky. Nízky počet pacientov mal závažné nežiaduce účinky: u 16 (0,3%) z 6122 pacientov liečených perindoprilom a u 12 (0,2%) z 6107 pacientov liečených placebom. U pacientov liečených perindoprilom bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhle zastavenie srdca u 1 pacienta. Kvôli kašľu, hypotenzii alebo inej neznášanlivosti bolo predčasne vyradených viac pacientov liečených perindoprilom ako pacientov liečených placebom, 6,0% (n=366) oproti 2,1% (n=129).

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú obmedzené údaje o predávkovaní u ľudí. Príznaky súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu zahŕňať hypotenziu, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventiláciu, tachykardiu, palpitácie, bradykardiu, závrat, úzkosť a kašeľ.

Odporúčaná liečba predávkovania pozostáva z podania intravenóznej infúzie fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacient má byť uložený do protišokovej polohy. Môže sa zvážiť aj liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov, ak sú k dispozícii. Perindopril je možné odstrániť zo systémového obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba je indikovaná pri bradykardii nereagujúcej na liečbu. Je potrebné nepretržité monitorovanie životných funkcií, koncentrácií elektrolytov a kreatinínu v sére.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory
ATC kód: C09AA04

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (enzým konvertujúci angiotenzín, ACE). Konvertujúci enzým, alebo kináza, je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčne pôsobiaci angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozklad vazodilatančne pôsobiaceho bradykinínu na neúčinný heptapeptid.

Inhibícia ACE vedie k zníženiu hladiny angiotenzínu II v plazme, čo má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženie sekrécie aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE má za následok aj zvýšenie aktivity cirkulujúceho a lokálneho systému kalikreín‑kinín (a tým zároveň aktiváciu prostaglandínového systému).
Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie krvného tlaku a je čiastočne zodpovedný za niektoré z ich vedľajších účinkov (napr. kašeľ).

Perindopril účinkuje prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ďalšie metabolity nevykazujú in vitro žiadnu inhibíciu ACE aktivity.

Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: ľahkej, stredne ťažkej, ťažkej; pozorované je zníženie systolického a diastolického krvného tlaku v ľahu aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu krvného tlaku. V dôsledku toho sa zvýši periférny prietok krvi, a to bez účinku na srdcový rytmus.

Prietok krvi obličkami sa spravidla zvyšuje, pričom rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) je zvyčajne nezmenená.

Antihypertenzný účinok je maximálny po 4 až 6 hodinách po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti zodpovedá približne 87-100% účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu krvného tlaku dochádza rýchlo. U pacientov odpovedajúcich na liečbu sa normalizácia krvného tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli preukázané vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer media/lumen malých artérií.

Súbežná liečba tiazidovými diuretikami vedie k synergii aditívneho typu. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu taktiež znižuje riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikom.

Srdcové zlyhanie
Perindopril znižuje prácu srdca znížením preloadu a afterloadu.

Štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním preukázali:
- zníženie plniaceho tlaku ľavej a pravej komory,
- zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,
- zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu.

V porovnávacích štúdiách nebolo podanie prvej dávky 2 mg perindoprilu pacientom s ľahkým až stredne ťažkým srdcovým zlyhaním spojené so žiadnym významným znížením krvného tlaku v porovnaní s placebom.

Pacienti so stabilnou ischemickou chorobou srdca
Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia v dĺžke trvania 4 roky.
Bolo randomizovaných dvanásťtisícdvestoosemnásť (12 218) pacientov starších ako 18 rokov na liečbu perindoprilom 8 mg (n = 6 110) alebo placebom (n = 6 108).
Populácia pacientov zaradených do štúdie mala dokázanú ischemickú chorobu srdca bez výskytu klinických príznakov srdcového zlyhania.
Viac ako 90 % pacientov malo v minulosti infarkt myokardu a/alebo podstúpilo revaskularizáciu.
Väčšina pacientov užívala liek zo štúdie naviac k štandardnej terapii vrátane antiagregancií, hypolipidemík a betablokátorov.
Hlavným kritériom účinnosti bol kombinovaný cieľ zahŕňajúci kardiovaskulárnu mortalitu, nefatálny infarkt myokardu a/alebo zástavu srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba perindoprilom v dávke 8 mg jedenkrát denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu v primárnom cieli o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientov s anamnézou infarktu myokardu a/alebo revaskularizácie sa pozorovalo absolútne zníženie o 2,2 %, čo zodpovedá RRR o 22,4 % (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárnom cieli v porovnaní s placebom.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti
 
Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Biologická dostupnosť je 65 až 70%.

Približne 20% celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na perindoprilát, aktívny metabolit. Okrem aktívneho perindoprilátu má perindopril päť ďalších metabolitov, ktoré sú inaktívne. Plazmatický polčas perindoprilu je1 hodina. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj biologickú dostupnosť, má sa perindopril podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Distribučný objem nenaviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na enzým konvertujúci angiotenzín je menej ako 30%), ale je závislá od koncentrácie.

Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na enzým konvertujúci angiotenzín vedie k „efektívnemu“ eliminačnému polčasu 25 hodín, čo má za následok dosiahnutie rovnovážneho stavu v priebehu 4 dní.

Po opakovanom podávaní nebola pozorovaná kumulácia perindoprilu.

Vylučovanie perindoprilu je znížené u starších pacientov a taktiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním. Pri renálnej insuficiencii sa dávka upravuje podľa stupňa poruchy obličiek (klírens kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

U pacientov s cirhózou je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené a preto nie je potrebná úprava dávky (pozri aj časť 4.2 a časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) boli cieľovým orgánom toxicity obličky, u ktorých došlo k reverzibilnému poškodeniu.

V štúdiách in vitro alebo in vivo nebola pozorovaná mutagenita.

Štúdie reprodukčnej toxicity (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nepreukázali žiadne znaky embryotoxicity alebo teratogenity. Bolo však dokázané, že inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako skupina, majú u hlodavcov a králikov nežiaduci účinok na neskorý vývoj plodu, následkom ktorého je úmrtie plodu a vrodené chyby: boli pozorované renálne lézie a zvýšená perinatálna a postnatálna mortalita.
 

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prexan 4 mg tableta:
Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Magnéziumstearát (E470b)
Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC blister
Priehľadný PVC/Al blister

Studená forma blistru
Nepriehľadná studená forma /Al blister

Veľkosť balenia: 14, 30, 60, 90 tabliet
Klinické balenie: 500 tabliet

 Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Ranbaxy (UK) Limited, Londýn, Spojené kráľovstvo Veľkej Británie a Severného Írska


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0156/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11/2008